Терапия
0

Холинолитики: падение в небо

by editorОктябрь 19, 2015

О сколько нам открытий чудных готовят двери восприятия! По иронии судьбы, физиология человека такова, что один из самых простых и изученных путей входа в изменённое состояние сознания, в котором наш мозг перестаёт себя сдерживать и даёт волю нашему внутреннему зверю, лежит через подавление работы одной из важнейших сигнальных систем организма, а именно – холинэргической передачи. Представьте себе мечущегося в панике человека, чьё сердце выбивает отборный брейкбит, у которого во рту влажность как в Сахаре, а в голове – своя собственная, личная и ничем не сдерживаемая, новая реальность, данная в новых ощущениях. Представили? Вот и отлично, примерно так выглядит человек с заблокированными холинорецепторами.

Теперь немного отвлечёмся от лирики и прочего прегебалина и перейдём к сути. Как известно, люди долгое время тщетно пытались достучаться до небес, используя все доступные им средства. Одним из таких средств стала Atropa belladonna, она же красавка. Невзрачное паслёновое растение, которое красавкой-то можно назвать лишь при наличии огромной доли иронии. Она упоминается в различных медицинских трактатах уже две тысячи лет. Первым её фармакологический свойства описал Диоскорид в своей книге «De Materia Medica». Он заметил, что она облегчает дыхание, расширяет зрачок и ускоряет сердце. Однако, признаки отравления красавкой были описаны гораздо позже – первые описания бэд-трипов встречаются лишь со времён средневековья.

Планеты насыщают белладонну ядовитыми свойствами, а человек, съевший её, страдает от безумия». Гравюра М. Хаффнера по рисунку Х. Райдела из книги Иоганна Маттеуса Фабера Strychnomania explicans strychni manici antiquorum, vel solani furiosi recentiorum, historiae monumentum, indolis nocumentum, antidoti documentum …, 1677 - «Первое задокументированное описание бэдтрипа – как вы можете видеть, автор не скупится на красочное описание свойств красавки, представляя её как бы порождением потусторонних сил

Планеты насыщают белладонну ядовитыми свойствами, а человек, съевший её, страдает от безумия». Гравюра М. Хаффнера по рисунку Х. Райдела из книги Иоганна Маттеуса Фабера Strychnomania explicans strychni manici antiquorum, vel solani furiosi recentiorum, historiae monumentum, indolis nocumentum, antidoti documentum …, 1677 — «Первое задокументированное описание бэдтрипа – как вы можете видеть, автор не скупится на красочное описание свойств красавки, представляя её как бы порождением потусторонних сил

Лишь в новое время немецкий химик Рунге составил наиболее полный (по тем временам) список токсических свойств атропина, а в 1831г Генрих Мейн смог выделить атропин в чистом виде.

Атропин

Атропин. С него начнётся великий путь человечества внутрь себя, в глубины своих скотских фантазий.

Примерно в это же время учёные идентифицируют никотин, а чуть позже (в 1869) и мускарин[1]. Постепенно, на протяжении ещё сотни лет будет складываться холиновый паззл, который выведет человечество из холинолитических сумерек атропина к развилке в два разных ада – ад холинолитиков, с всесильным BZ, восседающем на потустороннем троне в одеждах сотканных из страха и первобытной агрессии, и в ад ингибиторов ацетилхолинэстеразы, где правит бал зарин, превращая всех своих гостей, подобно медузе Горгоне, в окоченевшие статуи.

Согласно современным данным у человека присутствуют 2 типа холинорецепторов. Конечно же, оба типа рецепторов взаимодействуют с холином, но исторически за ними закрепились названия мускаринового и никотинового – в честь веществ, введение которых избирательно активировало определённый класс холинорецепторов, однако между ними имеются и иные существенные различия[2]:

 

Мускариновый рецептор Никотиновый рецептор
Средство передачи сигнала в клетку Рецептор сопряжён с G-белком Рецептор сопряжён с ионным каналом
Избирательный агонист Мускарин Никотин
Избирательный антагонист Атропин Тубокурарин
Локализация Железы: слёзные, слюнные, желудочные

Гладкие мышцы: бронхи, ЖКТ, мочевой пузырь, кровеносные сосуды

Сердце: синоатриальный и атриовентрикулярный узлы

Вегетативные, симпатические и парасимпатические ганглии. Скелетная мускулатура.

Стоит остановиться на никотиновом холинорецепторе. По своему строению он является трансмембранный рецептором, 5 субъединиц которого формируют ионный канал, чем-то похожий на таковой у ГАМК-А рецептора. У данного белка наблюдается удивительная вариабельность – существует несколько вариантов «сборки», с различными «заместителями» в качестве субъединиц. Например, рецептор состава (α3)2(β4)3 (следует читать как – два альфа-3 субъединицы и три бета-4 субъединицы) располагается в вегетативных ганглиях, а рецептор состава (α1)2β1δε – в мускулатуре. Естественно, их чувствительность и список высокоспецифичных блокаторов/агонистов различаются. Такой уровень вариабельности открывает широкие возможности для гибкой регуляции данного подкласса холинорецепторов – начиная от ковровой бомбардировки никотином, заканчивая высокоизбирательной активацией отдельных вариантов «сборки» такими вещами, как например DMPP[3], активирующий лишь ганглионарный вариант никотинового холинорецептора (нАхР).

мАхР

Теперь поговорим о мускариновых холинорецепторах (мАхР). Они являются метаботропными, т.е. осуществляют свою функцию путём запуска цепи вторичных внутриклеточных мессенджеров, в отличие от ионотропных нАхР, напрямую меняющих клеточный потенциал путём изменения концентрации ионов внутри клетки. Мускариновый рецепторы также иногда называются «медленными» за счёт очевидной разницы в скорости наступления физиологического ответа в сравнении с никотиновыми. У них, как и у никотиновых, так же имеется несколько подклассов[4]:

  • М1 – слюнные железы, ЖКТ, ЦНС
  • М2 – сердце, ЦНС, обонятельный эпителий
  • М3 – гладкая мускулатура, бронхи, слюнные железы, ЖКТ, реснитчатая мышца, ЦНС
  • М4 – ЦНС
  • М5 – ЦНС

Среди всех мускариновых рецепторов, которые как известно являются метаботропными, также присутствует разделение по типу вторичных мессенджеров:

М1, М3, М5 относятся т.н. Gq-рецепторам – они вызывают активацию фосфолипазы С, которая превращает фосфатидилинозитол бисфосфат (PIP2) в диацилглицерол (DAG) и инозитолтрифосфат (IP3).  DAG в свою очередь активирует протеинкиназу С, которая запускает дальнейший внутриклеточный каскад ответных реакций.

М2 и М4 относятся к Gi/G0-рецепторам, которые осуществляют передачу сигнала через аденилатциклазный путь.

Эффекты при активации мускариновых холинорецепторов

Нерв Орган Эффект
Глазодвигательный

нерв

Глаз — сфинктер зрачка Сокращение, сужение зрачка, падение внутриглазного давления.
Глаз — ресничная мышца Спазм аккомодации
Ветви лицевого нерва Слезные железы Секреция слез
Слюнные железы Секреция жидкой слюны
Симпатические волокна, иннервирующие потовые железы Потовые железы Потоотделение
Легочные ветви блуждающего нерва Бронхи — мышечная оболочка Спазм бронхов
Бронхиальные железы Секреция слизи
Сердечные волокна блуждающего нерва Синусно-предсердный узел Замедление ритма
Предсердно-желудочковый пучок Замедление проводимости
Мышца сердца Уменьшение силы сокращения
Брюшные ветви блуждающего нерва Желудок Усиление моторики и секреции
Кишечник Усиление сокращений и спазм
Желчные протоки Усиление сокращений и спазм
Поджелудочная железа Усиление внешней и внутренней секреции
Тазовые внутренностные нервы Прямая кишка Усиление моторики
Мочевой пузырь Усиление тонуса
Матка Усиление сокращений

 

Неудивительно, что вещества, влияющие на такую многофункциональную сигнальную систему нашли своё применение в медицине. Конечно же, исторически первым стал использоваться атропин – его применяли для лечения болезней желудка, холецистита, астмы. Он также использовался в офтальмологии для вызова мидиаза – расширения зрачка, для осмотра глазного дна. Уже позднее, с развитием остальных отраслей фармакологии, его стали применять при отравлении ФОВ (зарин, зоман, табун и др.). Причём в самом начале применения атропина в военной медицине считалось, что он лишь облегчает дыхание при поражении отравляющими веществами, а не оказывает прямого антидотного действия. Хотя само использование атропина как антидота от ФОВ оправдано лишь при первой помощи в зоне поражения. Просто ситуация такова, что при его применении организм входит в довольно интересное положение – ФОВ заблокировал активный центр ацетилхолинэстеразы, а атропин – холинорецептор. В результате получается уникальное физиологическое состояние – выключены два основных пути нервно-мышечной передачи, а организм жив! Даже может дойти до аптечки чтоб взять прямой антидот – реактиватор ацетилхолинэстеразы.

Дозы атропина[5]:

Дозы Эффекты
0,5 мг Сухость кожи, незначительная сухость во рту и снижение частоты сердечных сокращений
1 мг Сухость во рту, жажда, тахикардия, умеренное расширение зрачков
2 мг Сильная сухость во рту, тахикардия, максимальное расширение зрачков, паралич аккомодации
5 мг Выражены вышеперечисленные нарушения, затруднение речи и глотания, беспокойство, расстройство мочеиспускания, угнетение перистальтики желудка и кишечника
10мг и больше Выражены вышеперечисленные нарушения, пульс частый и слабый, кожа сухая, покрыта сыпью; бред, галлюцинации, делирий; кома

 

Кстати, атропин также применялся (до 1970х годов) в психиатрии, для т.н. «атропинокоматозной терапии».  Она практиковалась в двух формах – собственно атропинокоматозная терапия (АКТ) и атропиноделириозная терапия (АДТ). На заре развития научной психиатрии, т.е. психиатрии которая опиралась не на абстрактные «внутренние переживания больного и архитектуру душевных расстройств», а на, пусть и разрозненные и неполные, но научные данные о функционировании мозга, данный метод имел определённую популярность. Согласно научных представлениям того времени длительная блокада холинорецепторов вызывала что-то наподобие «ребута» ЦНС. Хоть этот метод был одним из первых методов психотерапии, которая опиралась на физиологию, он изобиловал недостатками – требовалась длительная подготовка и глубокое обследование больного, присутствие анестезиолога и целой группы медсестёр, и в качестве вишенки на торте – список абсолютных противопоказаний включал в себя около 20 позиций, причём хотя бы одна позиция из этого списка есть у 90% читателей.

Естественно, со временем были синтезированы и иные холинолитики. Причём не всегда их применение ограничивалось клиникой – в медицинской литературе зафиксировано и описано множество случаев преднамеренной передозировки холинолитиков с целью их рекреационного использования.

Психическая атака

Однако, у холинолитиков также существует врождённая способность открывать двери в ад, которая и была художественно изображена на гравюре в начале статьи.

В 1951 году, в прекрасной стране альпийских лугов и шоколада, Швейцарии, на свет появился хинуклидилбензилат[6]. Честные швейцарцы честно искали средство чтоб облегчить симптомы болезни Паркинсона. Однако, по причинам, которые будут описаны ниже, хинуклидилбензилат им не подошёл. Зато новорождённым заинтересовались в центре разработки химического оружия США – Эджвудском арсенале. Не долго думая, американские военные химики решили протестировать новое соединение на людях. Результаты оказались восхитительными – красочный и глубокий холинолитический делирий с полным отключением от реальности! Да ещё и на срок до 3-4 суток! Как гласит легенда, многие подопытные жаловались на гул (buzz англ.) в ушах, соответственно соединение ЕА-2277 официально получило наименование BZ.  По сути BZ, наряду с ЛСД, являлся самым гуманным химическим оружием – разница между дозой, выводящей солдата из строя, и токсичной дозой различалась в более чем 40 раз! Дозы начинались от 1,5 до 9 мкг/кг, а летальные дозировки от 250 мкг/кг. Военные ухватились за BZ как за спасительную соломинку, позволившую бы прекратить любое кровопролитие – ну за исключением случайной стрельбы по боевым товарищам, которые в новой прекрасной холинолитической реальности обратились бы в какодемонов или лангольеров. В итоге зелёные человечки сначала наработали запасы вещества, примерно достаточные для того, что бы вызвать психоз у всего человечества. 7 раз.

BZ

BZ

Также военные экспериментировали со средствами доставки счастья – помимо способов получения аэрозоля BZ с размером частиц около 1мкм, в процессе принятия его на вооружение были разработаны самые гуманные кассетные боеприпасы – M43-BZ и М44. Данные боеприпасы способны были распылить до 17 килограмм BZ на гектар площади! К сожалению, разработка была свёрнута в 1989 году.

У BZ также существовало несколько аналогов, того же класса – эфиры гликолевой кислоты.

Одним из самых сильных являлся ЕА-3167, который имел схожие дозировки, однако гораздо большую продолжительность действия – он уносил добровольцев в страну розовых пони на срок до 10 дней[7]. У военных химиков кстати иногда проглядывает общечеловеческий гуманизм, иначе чем можно объяснить создание вещества JB-336[8], которое оказывает меньше побочных(!) периферических эффектов и чьё действие сконцентрировано лишь на эффектах связанных с ЦНС.

JB-336

JB-336

EA 3167

EA 3167

К сожалению, в связи с тем, что психохимическое оружие также попало под конвенцию о запрещении химоружия, больше никогда никого не получится загнать железной рукою в холинолитический делирий, внутрь себя, в небо.

Кассетный боеприпас М43, который был специально спроектирован для самого гуманного и странного отравляющего вещества

Кассетный боеприпас М43, который был специально спроектирован для самого гуманного и странного отравляющего вещества

Автор: Anonimch

Источники:

  1. https://books.google.ru/books?id=_FZVYpYGrUkC&pg=PP3&hl=ru#v=onepage&q&f=false Schmiedeberg, O.; Koppe, R. (1869). Das Muscarin, das giftige Alkaloid des Fliegenpilzes (Agaricus muscarius L.), seine Darstellung, chemischen Eigenschaften, physiologischen Wirkungen, toxicologische Bedeutung und sein Verhältniss zur Pilzvergiftung im allgemeinen. Leipzig: Verlag von F.C.W. Vogel.
  2. Rang, H. P. (2003). Pharmacology (5th ed.). Edinburgh: Churchill Livingstone. ISBN0-443-07145-4.
  3. http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0006899304008923 Antinociceptive effects of bethanechol or dimethylphenylpiperazinium in models of phasic or incisional pain in rats Wiliam A. Prado
  4. Ishii M, Kurachi Y (2006). «Muscarinic acetylcholine receptors». Pharm. Des. 12 (28): 3573–81. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17073660
  5. Венгеровский А.И.. Лекции по фармакологии 2007г
  6. Kirby, Reid. «Paradise Lost: The Psycho Agents», The CBW Conventions Bulletin, May 2006, Issue no. 71, pp. 2-3, accessed December 11, 2008.
  7. Ketchum JS (2006). Chemical Warfare Secrets Almost Forgotton. A Personal Story of Medical Testing of Army Volunteers with Incapacitating Chemical Agents During the Cold War. ChemBooks.
  8. Commission on Life Sciences (1982). Possible Long-Term Health Effects of Short-Term Exposure to Chemical Agents 1. The National Academies Press
About The Author
editor