Терапия
0

Фосфорорганика: почему много – не всегда полезно

by editorМарт 28, 2016

Вот и пришёл черёд поговорить о нервно-паралитических веществах. С самого начала хочется заметить, что в них парадоксально всё – начиная от истории создания, заканчивая механизмом действия. Да и выражение «нервно-паралитические» не совсем правильно передаёт клиническую картину отравления ФОВ (фосфорорганическими отравляющими веществами) – я понимаю, если бы такой термин был бы применён к тому же тубокурарину или иному веществу, напрямую блокирующему механизм нервно-мышечной передачи. А что мы видим в реальности? Бьющийся в судорогах организм, чьи мышцы перенапряжены и трясутся с невообразимой амплитудой, который в попытках сделать вдох брызжет слюной как бешеный пёс. Сердце еле бьётся – наблюдается сильнейшая брадикардия, при этом другие системы работают на опасном пределе своих возможностей. Картина отравления – фееричнейшая! Самое смешное во всём этом, что ни одно из ФОВ по факту не обладает прямым токсическим действием на клетку, в отличие от иприта, цианидов. Но обо всём по порядку, дорогие мои любители военной токсикологии.

Что мы вспоминаем при упоминании ФОВ как таковых? Зарин, зоман, табун, VX, искушённые могут назвать ещё и VR, циклозарин и GV. На самом деле список токсичной фосфорорганики куда больше, причём если вы бегло пробежитесь по нему, то удивитесь – большая часть веществ была синтезирована лишь для того, чтобы оценить токсичность по сравнению с «эталонными», хорошо изученными ФОВ. Лишь иногда встречается приписка, что вещество рассматривалось как перспективный агент.

Механизмы

Думаю, стоит начать рассказ о механизмах действия ФОВ с информации о структуре и функциях АХЭ (ацетилхолинэстеразы).
Что происходит с нейромедиаторами после их выброса в межсинаптическое пространство и прикрепления к рецептору? Они утилизируются. В случае, например, дофамина или серотонина этим ферментом-мусорщиком, снижающим концентрацию сигнального вещества в межсинаптическом пространстве, является моноаминоксидаза. В случае ацетилхолина – ацетилхолинэстераза. Данный фермент расщепляет ацетилхолин до холина и уксусной кислоты.
Происходит это примерно так:

Схема работы АХЭ

Схема работы АХЭ

У АХЭ в активном центре имеются 3 «рабочих» аминокислоты – глутаминовая кислота, гистидин и серин. Вместе они формируют каталитическую систему, «соединённую» водородными связями. При присоединении ацетилхолина его ацетатный остаток соединяется с гидроксильной группой серина, разрывая связь этой аминокислоты с имидазоловым фрагментом гистидина и формируя неустойчивую систему. Одновременно холиновый фрагмент ацетилхолина вступает в реакцию с глутаминовой кислотой. В результате получается следующее: сначала отщепляется холиновый фрагмент, оставляя АХЭ в промежуточном состоянии с ацетатным фрагментом, связанным с серином. Затем ацетатный фрагмент также отщепляется в виде свободной уксусной кислоты.

Как можно заметить, у активного центра присутствуют 2 биохимических «кармана» — гистидин с глутаминовой кислотой и серин. А теперь перейдём к самому интересному – вы заметили эту беспардонно реакционноспособную гидроксильную группу у серина? Она прямо так и просит присоединить к ней что-нибудь интересное! Что, впрочем, мы скоро и сделаем.

«Зарин – надёжно, мощно, с гарантией заблокирует вашу АХЭ»

«Зарин – надёжно, мощно, с гарантией заблокирует вашу АХЭ»

Как пример ингибитора АХЭ (иАХЭ) мы возьмём зарин, его структурная формула представлена выше. Он связывается с тем же сайтом связывания, что и ацетилхолин, однако роль гистидина в его связывании минимальна. Присоединяясь к АХЭ он дезактивирует фермент путём блокирования гидроксильной группы серина остатком фосфорной кислоты, в результате дальнейшее присоединение и расщепление ацетилхолина становится невозможным. В качестве вольной аналогии можно привести регуляцию активности белков с помощью их фосфорилирования, которое, правда, протекает в естественных условиях.

Схема присоединения зарина к ОН-группе серина. Не показан HF, выделяющийся в качестве т.н. отходящей группы, и чья роль в общей токсичности ФОВ не выявлена

Схема присоединения зарина к ОН-группе серина. Не показан HF, выделяющийся в качестве т.н. отходящей группы, и чья роль в общей токсичности ФОВ не выявлена

Стоит заметить также факт того, что первое время связь непрочная, и нормальная структура активного центра АХЭ может быть восстановлена реакцией с антидотами – реактиваторами АХЭ.

Сам процесс «старения» фермента – это дезалкилирование остатка фосфорной кислоты. Связь недезалкилированного остатка гораздо слабее, чем у простого остатка фосфорной кислоты. Если дезалкилирование произошло, то фермент является «постаревшим» и его повторный запуск путём восстановления активного центра невозможен

Сам процесс «старения» фермента – это дезалкилирование остатка фосфорной кислоты. Связь недезалкилированного остатка гораздо слабее, чем у простого остатка фосфорной кислоты. Если дезалкилирование произошло, то фермент является «постаревшим» и его повторный запуск путём восстановления активного центра невозможен

Также стоит рассмотреть механизм действия реактиваторов АХЭ. Данные вещества являются единственным истинным противоядием против ФОВ. В отличие от холинолитиков, они восстанавливают нормальное функционирование организма не путём блокирования действия эндогенного ацетилхолина, а прямым устранением «помехи» в виде фосфорилированного серина в активном центре АХЭ.

 Пралидоксим. Самый распространённый, модельный, реактиватор АХЭ

Пралидоксим. Самый распространённый, модельный, реактиватор АХЭ

Механизм действия пралидоксима довольно прост – он напрямую связывается с остатком фосфорной кислоты на серине. Связь с атома кислорода серина с фосфором рвётся, вместо неё фосфор связывается с кислородом в пралидоксиме, формируя нетоксичное соединение.

Механизм действия пралидоксима довольно прост – он напрямую связывается с остатком фосфорной кислоты на серине. Связь с атома кислорода серина с фосфором рвётся, вместо неё фосфор связывается с кислородом в пралидоксиме, формируя нетоксичное соединение.

Отравление

И что же весёлого нам всё это даёт? Что же мы увидим на масштабах, сопоставимыми с целым организмом? А увидим мы достаточно интересные вещи, выраженные в гиперактивации холинорецепторов эндогенным, т.е. своим собственным, ацетилхолином, который будет в зашкаливающих концентрациях накапливаться в межсинаптическом пространстве.

Общая картина отравления ФОВ примерно такова. Сначала вы чувствуете небольшой прилив сил, который сменяется головной болью, учащающимися подёргиваниями мышц, потением. Затем ваш зрачок сужается – наступает миоз. Изо рта начинает течь слюна, хочется блевать. Вам станет трудно дышать, причём не только из-за нарушения работы мышц диафрагмы, но также из-за обильной секреции в бронхах и их сужения. Также поначалу вы ощутите боль в висках от повышения давления, которое потом упадёт по мере развития интоксикации. Сердце замедлит свой темп, но судороги лишь усилятся. Бонусом вы можете устроить непроизвольную дефекацию и мочеиспускание. Не очень хороший способ закончить свою жизнь солдату, который мечтал героически умереть на поле брани от пули врага, а умер в судорогах, вдохнув лишь немножечко летучего соединения, немного пахнущего персиками?

Допустим, солдат всё-таки нашёл в себе силы уйти из зоны распыления ФОВ, то что он первым делом сделает? Конечно же достанет тюбик с афином (смесь неназываемого холинолитика с, внимание, амфетамином), вколет и пойдёт бодрым шагом в направлении полевого госпиталя, чтобы уже там получить этиотропную терапию реактиваторами АХЭ, которые следует вводить несколько раз, в зависимости от состояния пациента и тяжести отравления.

Ещё одна интересность заключается в том, что ФОВ в чистом виде применять никто не собирается – зачастую военные рецептуры предполагают их использование в смеси с веществами, увеличивающими стойкость на местности и проницаемость через защитное обмундирование; например, к таким веществам относится ДМСО (диметилсульфоксид).

Также стоит добавить, что тот же VX никогда не применяется в зарядах в чистом виде – ради безопасности солдат атакующей стороны и во избежание типичных последствий армейского квадратно-гнездового мышления умные люди придумали бинарные заряды. В них находится не сам VX, а его предшественники – О-этилфосфонит и диизопропиламиноэтилхлорид, которые в присутствии серы превращаются в действующее вещество только во время применения.

В случае, если VX не понадобился, его можно утилизировать реакцией с гидроксидом натрия, в данном случае имеется 2 варианта развития реакции, дающих нетоксичные соединения:

VX-solvolysis-P-S-2D-skeletal
VX-solvolysis-P-O-2D-skeletal

Средства доставки

Для доставки ФОВ к месту распыления в США были разработаны установки М91, предназначенные для стрельбы снарядами модели М55, способными нести отравляющие вещества. Батарея таких установок способна выпустить столько снарядов за один залп, сколько необходимо для распыления отравляющих веществ на площади до 50 гектар. Также возможна доставка авиапочтой – существовали проекты бомб для F-105 и B-52. В СССР, благодаря довольно большой унификации, установка БЧ с химической начинкой была возможна на целый ряд пусковых комплексов – Эльбрус, Луна-М, Темп-С. Касательно Темпа-С – изначально данный комплекс разрабатывался для доставки “ядерных грибов” на дальность до 900 км; а теперь представьте, что если такую дубину снарядить химическим оружием? Удивились, восхитились?

А вот в таком эргономичном форм-факторе ФОВ могут быть использованы. На фото – снаряд М55 предназначенный для доставки отравляющих веществ.

А вот в таком эргономичном форм-факторе ФОВ могут быть использованы. На фото – снаряд М55 предназначенный для доставки отравляющих веществ.

На фото – установка М91, предназначенная для стрельбы снарядами, способными нести химическое оружие.

На фото – установка М91, предназначенная для стрельбы снарядами, способными нести химическое оружие.

Как оно вообще так вышло?

Вообще вышло случайно, прямо таки классическая случайность – Шрадер, о котором уже упоминалось в предыдущей статье, забыл закрыть ёмкость с табуном. Буквально капельки, причём не до конца испарившейся, хватило, чтобы вывести из строя всех находящихся в лаборатории. Сам же Шрадер, пролежав в госпитале месяц, отправил эту ёмкость в минобороны Рейха. Потом за ним приехали серьёзные люди, которые увезли его в Вуппертале, где ему было приказано продолжать работу – “аффтар жги исчо”! По результатам его работ командование приняло решение о массовом производстве табуна для нужд армии. Естественно, ни о какой ТБ в годы войны и речи быть не могло, что привело к массе несчастных случаев, одним из самых примечательных являлся прорыв трубопровода со сжиженным (!) табуном. Удивительно, но тогда погибло меньше десятка человек.

Уже после войны выяснилось, что Германия в те годы уже обладала средствами доставки такой радости путём артиллерии. К счастью, немцы оказались без ментальных тестикул, и ни разу не применили ФОВ в боевых условиях.

Вообще, тестикул для применения ФОВ в реальной ситуации у людей хватило только в двух случаях. Первый – бомбардировка города Халабаджа в Ираке, во время ирано-иракской войны. Эта атака также является и своеобразным рекордом из тех, что установили ФОВ за время своего существования – погибло 15 тысяч человек. Иприт лишь снисходительно смеётся, глядя на цифры погибших. Второй – японская секта «Аум синрикё» устроила теракт в токийском метро. Тут прекрасно всё – японцы смогли наладить подпольное производство зарина в такой тесной стране как Япония, но не смогли придумать средства для его распыления. В итоге – былинный провал: лишь 15 погибших и 6 тысяч перенёсших отравление разной тяжести.

К счастью, стараниями стран-членов ОЗХО запасы химического оружия постоянно сокращаются. А зря! Потому что новые открытия в области фармакологии ингибиторов АХЭ явно принесут нам ещё много-много радости. Возможно, даже в удобном бинарном форм-факторе.

Автор: Anonimch

Редакция: Михаил Гусев, Deepest Depths

Источники

Б. Сондерс «Химия и токсикология органических соединений фосфора и фтора»

С. А. Куценко «Военная токсикология, радиобиология и медицинская защита»

Р. Х. Райс, Л. Ф. Гуляева «Биологические эффекты токсических соединений»

http://tmedweb.tulane.edu/pharmwiki/doku.php/pralidoxime_2-pam

http://www.uic.edu/classes/phar/phar402/Nicotinic%20Agents%20and%20Anticholinesterases3.htm

 

About The Author
editor