Терапия
0

Укусы змей

by editorМарт 8, 2016

David A Warrell

Укус змеи — достаточно распространенное и зачастую тяжелое поражение организма человека, связанное с факторами окружающей среды и профессиональной деятельности, особенно в сельских местностях развивающихся стран. Его социальное значение было сильно недооценено медицинской наукой. Змеиные яды богаты белковыми и пептидными токсинами, специфичными для широкого ряда тканевых рецепторов, что делает их опасными веществами с клинической точки зрения и завораживающими по своей сути — с научной, особенно если говорить о производстве лекарственных средств. Несмотря на то, что полная количественная картина пострадавших от змеиных укусов людей доподлинно неизвестна, сотни тысяч людей подвергаются воздействию змеиного яда, десятки тысяч бывают изувечены или убиты змеями ежегодно. Превентивные меры должны быть направлены на доведение до населения информации о необходимости ношения правильной обуви и особенностях поведения змей для снижения рисков контактирования с ними. Для лечения отравлений змеиными ядами необходимо увеличить производство и применение в клинической практике противоядий. Усиление сотрудничества между клиническими специалистами, эпидемиологами и токсикологами должно улучшить понимание природы отравлений и их лечение.

Введение
At tibi, Laeve miser, fixus praecordia pressit
Niliaca serpente cruor, nulloque dolore Testatus
morsus subita caligine mortem Accipis et socias
somno descendis ad umbras.

Ты же, несчастный Лев — твое сердце кровь

задушила, оледенев от нильской змеи и не почувствовав

боли, был ты внезапно сражен и окутан сумраком, к

теням соратников вдруг спустился в глубокой

дремоте.

Lucanus MA. Bellum civile (civil war). Book IX. http://www. thelatinlibrary.com/lucan/lucan9.shtml (accessed Nov 23, 2009).
Боязнь змей — это мощная, древняя и, возможно, врожденная человеческая эмоция, которая завораживала психологов[2] и эволюционистов[3]. Однако до сих пор змеи не были всерьез восприняты как фактор заболеваемости[4], и научные наработки, полученные посредством изучения общих особенностей отравлений человека, длительное время игнорировались. Более чем столетние исследования показали, что змеиные яды являются богатыми источниками фармакологически активных пептидов и жиров (см. таблицу). Следовательно, каждого отравленного змеиным ядом пациента можно рассматривать как непростую терапевтическую задачу с одной стороны, и как естественное лабораторное поле, способное предоставить данные о патофизиологической активности токсинов змеиного яда – с другой. Эти данные, впрочем, будут не совсем корректны с биологической точки зрения, поскольку эволюционно сложившийся набор компонентов змеиного яда предназначен для подавления гораздо меньшей по габаритам добычи, нежели человек. Наука о змеиных укусах является частью клинической токсикологии, связанной с (ее) разделами о воздействии природных токсинов и токсинов микробного, растительного и животного происхождения на людей, а также частично с предотвращением таких воздействий, их диагностикой, лечением, эпидемиологией и патофизиологией. В течение длительного времени специалисты не имели необходимой базы наблюдений и свидетельств, с недостаточной критикой относились к результатам, едва ли заслуживающим рассмотрения в качестве достоверных данных, были жестко привязаны к устаревшим взглядам и практически не взаимодействовали с работниками научных лабораторий. Некоторые особенности змеиных укусов, представляющие научный интерес и важные для улучшения понимания этой недооцененной области медицины, обсуждены здесь.

Эволюция змей, их классификация и поведение

Правильное изучение предмета токсикологии змеиных укусов требует понимания зоологии змей. Ядовитые змеи широко распространены практически в каждом государстве, расположенном между 50° С.Ш. И 50° Ю.Ш. в западном полушарии и 65° С.Ш. (Скандинавские страны) и 50° Ю.Ш. в восточном полушарии. На материках ядовитые змеи обитают на высотах до 4000 метров над уровнем моря в американских горных массивах5 и Гималаях[6], морские же змеи способны погружаться до 100 метров в глубину[7].

Ископаемые останки змей с ядовитыми клыками относятся к раннему миоцену[8]. Большая часть из приблизительно 2650 основных видов змей (Caenophidia), относящихся к семействам Viperidae (гадюки, гремучие змеи, щитомордники), Elapidae (кобры, мамбы, крайты, коралловые змеи, австралоазиатские ядовитые змеи и морские змеи), Atractaspididae (земляные гадюки) и Colubridae sensu lato (ужеобразные), способны впрыскивать секретированный ротовыми железами яд через видоизмененные зубы (клыки). (рис. 1)

Стратегия поиска и критерии отбора

Был выполнен поиск в Cochrane Library, сервисах Google и PubMed по ключевым словам: «укус змеи», «интоксикация», «отравление», «змеиный яд», «токсины змеиного яда», «противоядие», «антидот», а также по латинским наименованиям змей без языковых ограничений. Отдавалось предпочтение материалам за последние 5 лет, более ранние часто цитируемые и уважаемые публикации также принимались во внимание. Обзоры и главы из книг процитированы для формирования у читателя более детального представления о предмете данной работы, ссылки на них также даны. Список литературы улучшен в соответствии с замечаниями рецензентов. Остальные источники включают в себя принадлежащий автору личный архив книг и газет, статьи, полученные автором до знакомства с PubMed или не представленные в нем, статьи на других европейских и тайском языках, а также обсуждения и личная переписка автора за последние 40 лет.

Некоторые токсины яда являются секретом измененных ротовых желез, тогда как большая их часть секретируется в других органах через последовательность генетических дублирований и отборов[9,10]. Отобранные токсины сохраняют биоактивность наследственных белков в некоторых их изоформах. Цистеин-связанные корневые белки, по-видимому, расширяются до новых, фундаментально разнообразных мультигенов.

Таксономические и эволюционные группы многих видов змей сформированы во многом благодаря основанной на исследовании их ДНК модели развития[11,12]. Особое значение для врачей и производителей противоядий имело уточнение номенклатуры и идентификация отдельных видов змей, наиболее важных с медицинской точки зрения, таких как африканские плюющиеся кобры[13], африкано-азиатские эфы[14], азиатские кобры[15], цепочные гадюки (Daboia Russelli и D Siamensis)[16] и древесные ямкоголовые змеи[17]. Большая часть медицински важной ядовитой герпетофауны в достаточной мере изучена[18], ареал обитания особо значимых видов достоверно установлен[19-22]. Впрочем, многие представляющие научный и клинический интерес виды продолжают изучаться. Информации о поведении змей, их циклах суточной и сезонной активности (данные, определяющие вероятность контакта человека со змеей) практически во всех случаях недостаточно, применительно к большинству змей, за исключением некоторых видов гремучников и других ямкоголовых змей Нового Света[5,23]. Эти данные жизненно необходимы для создания схемы информирования населения с целью снижения риска случайных столкновений с опасными змеями.

Таблица: Некоторые группы белков и пептидов змеиного яда, имеющие научную и клиническую значимость. Источник: журнал Lancet

Таблица: Некоторые группы белков и пептидов змеиного яда, имеющие научную и клиническую значимость.
Источник: журнал Lancet

Биохимия и фармакология яда
Рисунок 1: ядовитый аппарат гадюки Расселла (Daboia siamensis) (А) Отпрепарированный образец. (B) схема-аннотация препарированного образца. Автор изображения David A Warrell специально для журнала The Lancet

Рисунок 1: ядовитый аппарат гадюки Расселла (Daboia siamensis)
(А) Отпрепарированный образец. (B) схема-аннотация препарированного образца. Автор изображения David A Warrell специально для журнала The Lancet

Змеиные яды являются наиболее химически сложными из всех природных ядов[24,25]. Яд любой змеи может содержать более сотни различных токсичных и нетоксичных белков и пептидов, а также небелковых токсинов, углеводов, жиров, аминов и других органических соединений. Ядовитые животные и состав их ядов эволюционировали, чтобы полноценно прижиться в большей части экологических ниш и дать возможность охотиться на широкий ряд животных (а кроме этого, пожирать их яйца) — кольчатых червей, моллюсков, бархатных червей, членистоногих, земноводных, рептилий, птиц, рыб и млекопитающих[26,27]. Эволюционная борьба подобрала токсины, специфичные для многих мишеней в тканях животных (таблица)9,10. Наиболее важными с точки зрения отравлений человека являются те из них, что воздействуют на нервную, сердечно-сосудистую системы и систему гемостаза, а также вызывают некроз тканей.

Нейротоксины змеиного яда угнетают или возбуждают нервно-мышечные синапсы в зависимости от места их воздействия (рис. 2). Считается, что нейротоксины змеиного яда практически не воздействуют на ЦНС[29] — например, две низкомолекулярные фосфолидазы А2 из яда цепочной гадюки не оказывали токсического воздействия при внутривенном введении грызунам, но оказали седативный эффект или явились причиной гибели животных при введении интравентрикулярном[30]. Тем не менее, общим симптомом змеиного укуса является сонливость, что позволяет предположить и генерализованное седативное воздействие, как в случае с маломолекулярным небелковым токсином яда королевской кобры[31].

Большинство нейротоксинов яда связываются с конкретными рецепторами с высокой степенью сродства, что затрудняет лечение паралича применением противоядия. Установлено усиление нейротоксичности в случаях содержания в яде постсинаптических токсинов, как при укусах азиатских кобр и австралийских смертельных змей[32]. Связывание токсина α, трехпетлевого полипептида из яда черношеей плюющейся кобры с ацетилхолиновыми рецепторами было обратимо in vitro и в организме грызунов[33,34] применением противоядия, однако этот яд не является нейротоксичным для человека35. При пролонгировании эффекта ацетилхолина ацетилхолинэстераза в некоторых случаях обращает постсинаптическую нейротоксичность у отравленных пациентов36,37. Паралич у пострадавших начинается с птоза, внешней офтальмоплегии и мидриаза, а после воздействия яда на иннервируемую другими черепными и спинномозговыми нервами мускулатуру вызывает бульбарный паралич и паралич дыхательной мускулатуры, после чего, при условии обеспечения искусственного поддержания дыхательной функции, развивается тотальный вялый паралич. Начало патологического процесса с мышцы, поднимающей верхнее веко, как при ботулизме, миастении и базедовой болезни, может быть связано с ее малыми размерами, необычным строением и физиологией, а также низким т.н. фактором безопасности нейромышечной связи. Эти особенности являются общими для всех глазодвигательных мышц[38-40]. Дальнейший характер развития парализации сложен для объяснения с нейрофизиологической точки зрения. Гипотония после укуса змеи объясняется различными видами воздействия змеиного яда, включая факторы, провоцирующие снижение ОЦК посредством плазмопотери (рис. 4), и токсины, оказывающие прямое или непрямое воздействие на сердечную мышцу, гладкую мускулатуру и другие ткани. Олигопептид из яда бразильской жарарки активирует брадикинин[41] и посредством брадикинин-потенцирующего пептида пролонгирует гипотензивное действие брадикинина, инактивируя пептидилдипептидазу, которая разрушает брадикинин и преобразует ангиотензин I в ангиотензин II. Это открытие способствовало разработке каптоприла и ангиотензин-преобразующих ферментов. Брадикинин-потенцирующие и АПФ-ингибирующие пептиды обнаружены в ядах некоторых других ямкоголовых и гадюковых. Яд израильской роющей аспидовой гадюки содержит сарафотоксины, на 60% гомологичные к эндогенным эндотелинам. Сарафотоксины и эндотелины — это состоящие из 21 аминокислоты полипептиды, обладающие сильным вазоконстрикторным и снижающим атриовентрикулярную проводимость[42] действием на коронарные и прочие артерии. Натрийуретические пептиды млекопитающих и многих змеиных ядов снижают АД посредством нескольких механизмов. Натрийуретический пептид типа B из яда зеленой мамбы обладает терапевтическим потенциалом[43].

Некоторые яды змей содержат сериновые протеазы, металлопротеиды, лектины типа C, дезинтегрины и фосфолипазы, нарушающие гемостаз путем активации или подавления факторов свертываемости крови или тромбоцитов и разрушения сосудистого эндотелия[44]. Яды гадюковых австралоазиатских аспидовых змей содержат ферментные факторы свертываемости, например, тромбин-подобные фибриногеназы и активаторы протромбина, факторы свертываемости V, X и XII, а также эндогенный плазминоген. Токсины связываются с рядом гликопротеинов тромбоцитных мембран, индуцируя или ингибируя их агрегацию. Антикоагулянтные фосфолипазы А2 змеиного яда гидролизируются или связываются с прокоагулянтными фосфолипидами и ингибируют комплексы протромбиназы. Внезапные системные кровотечения вызываются геморрагинами (металлопротеиназами, некоторые с дезинтегрин-подобными и прочими группами), повреждающими сосудистый эндотелий. Сочетание ДВС-синдрома, антикоагуляционных явлений, ухудшения функциональности и снижения количества тромбоцитов, а также повреждение сосудистых стенок может привести к массивному кровотечению, что является общей причиной смерти после укусов гадюковых, австралоазиатских аспидовых и некоторых ужеобразных змей.

Ряд миотоксических и цитолитических факторов змеиного яда может вызывать локальный некроз тканей в месте укуса. Изучение вызванного укусами американских коралловых змей некроза выявило участие в патологическом процессе цинк-зависимых металлопротеиназ и миотоксичеких фосфолипаз А2[45]. Прочие пищеварительные гидролазы, гиалуронидазы, полипептидные цитотоксины (у аспидовых) и, возможно, вторичные медиаторы воспаления могут влиять на течение патологического процесса при укусах различных змей в зависимости от их видовой принадлежности. В некоторых случаях ишемия, возникающая в результате тромбоза, синдрома межфасциального пространства или применения кровоостанавливающего жгута ведет к потере тканей. Миотоксические фосфолидазы А2, содержащиеся в ядах некоторых гадюковых змей, вызывают генерализованный рабдомиолиз, зачастую осложненный острой почечной недостаточностью (рис. 7).

Рисунок 2: Нервно-мышечное соединение, показывающее ионные каналы и места действия предсинаптических и постсинаптических нейротоксинов яда змеи, а так же трех нейротоксинов, специфичных для яда мамбы (Dendroaspis) — т.е., дендротоксин, фасцикулин, и кальцисептин Связывание кротамина с потенциалзависимым натриевым каналом является предварительным. Адаптированный с разрешения Oxford University Press. Источник изображения: журнал Lancet

Рисунок 2: Нервно-мышечное соединение, показывающее ионные каналы и места действия предсинаптических и постсинаптических нейротоксинов яда змеи, а так же трех нейротоксинов, специфичных для яда мамбы (Dendroaspis) — т.е., дендротоксин, фасцикулин, и кальцисептин
Связывание кротамина с потенциалзависимым натриевым каналом является предварительным. Адаптированный с разрешения Oxford University Press. Источник изображения: журнал Lancet

Эпидемиология — бремя человеческих страданий

В 2009 году змеиный укус был впервые признан ВОЗ как ранее недооцененная тропическая болезнь[46]. В тропических странах это в значительной степени профессиональное заболевание работников аграрного сектора, в конечном итоге влияющее на производство сельскохозяйственной продукции. Зачастую змеиные укусы приводят к летальному исходу или инвалидизации — как физической, так и психической — но признание их важной международной проблемой было заторможено недостаточностью эпидемиологических данных. Южная и Юго-Восточная Азия признаны регионами с наиболее высоким числом случаев укусов змей и связанной с ними смертностью[47-49]. Надежных статистических данных недостаточно, поскольку змеиные укусы чаще всего происходят в сельской местности развивающихся стран, что заставляет нас считать предоставляемые данные о случаях укусов недостоверными. Swaroop и Crabb[47] признали, что их данные о 30000 — 40000 смертей от змеиных укусов в год не отражают полной картины смертности, поскольку в их выборке не учитывались данные об обращениях за медицинской помощью из лечебных учреждений Центральной Европы и Северной Азии. Chippaux[48] экстраполировал локальные данные части стран и предположительно установил число инцидентов: до 5400000 укусов, более 2500000 отравлений и около 125000 летальных исходов. Kasturirathe и его коллеги[49] не учитывали значительную неоднородность заболеваемости внутри государств и между ними, обобщили случаи укусов на сопредельных территориях, что в некоторых случаях привело к неожиданным результатам (например, в странах Карибского бассейна и западных Тихоокеанских островов). Установленные ими ежегодные показатели значительно колеблются — 431000 — 1841000 отравлений и 20000-91100 смертей по всему миру[49]. Эти обзоры[47-49] являлись неполными или ошибочными, не сообщалась методика сбора данных или же неоправданно применялся метод экстраполяции результатов. Тем не менее, результаты корректно организованных исследований в Бангладеш (6000 смертей ежегодно[50]) и Индии[51] начинают показывать истинные масштабы проблемы.

В 1924 г. зарегистрировано 19867 летальных исходов укуса змей в тогда еще Британской Индии (включая современные Пакистан, Бангладеш и Мьянму[52]). С того времени Индия превосходит остальные государства по показателям смертности от укусов змей при учете колебаний показателей смертности от 13311 (подтвержденных) случаев в 2007 г. и 13641 (по предварительным данным) случаев в 2008 г. (данные правительства Индии) до приблизительно 5000053 случаев. Так называемое «Исследование Миллиона Смертей», проводимое в Индии с 2001 по 2005 г. основывалось на представительных рекуррентных стандартизированных бытовых опросах о случаях смерти с оценкой полученных данных с медицинской точки зрения[51]. Его результаты наконец-то смогли развеять сомнения в значимости проблемы укусов змей в этой густонаселенной стране.

Единственный надежный способ оценить истинные показатели заболеваемости и смертности от змеиных укусов в конкретной локации — это корректно организованные социал-базисные эпидемиологические исследования, не зависимые от нюансов больничной отчетности. В западноафриканской саванне на 100000 единиц населения насчитывалось от 500 укусов змей и от 4 до 40 смертей[54-56]. В Malumfashi, Нигерия, у 19% выживших после укуса отмечались стойкие нарушения трудоспособности[55]. В Kilifi, Кения, ежегодно на 100000 населения насчитывались 151 укус змеи и 7 смертей (11% от общей по городу смертности), у 36% выживших отмечались стойкие нарушения трудоспособности[57]. В Burdwan, Западная Бенгалия, на 100000 населения в год насчитывалось 160 укусов и 16 смертей[58], а в восточном Terai , Непал, на 100000 населения ежегодно насчитывались 162 смерти[59]. Для увеличения точности этих исследований клиническим специалистам и патологоанатомам следует кодировать случаи контакта со змеей по МКБ с кодом Т63.0 (токсический эффект, обусловленный воздействием змеиного яда) в заключении о смерти[60]. Окончательная диагностика укусов змей может быть упрощена применением методов иммунодиагностики[61,62].

Обозначение змеиных укусов как самостоятельных заболеваний могли бы значительно улучшить их шансы на включение в статистическую выборку.
Основной причиной стойких нарушений трудоспособности у лиц, перенесших укусы змей, является локальный некроз тканей[45]. Большие участки некроза кожи требуют хирургической обработки и пересадки кожи, а поражение глубже расположенных тканей может потребовать ампутации. Артродез, хронические изъязвления, остеомиелит и малигнизация являются долгосрочными последствиями укусов. Церебральная гипоксия, вызванная параличом дыхательной мускулатуры и несвоевременным осуществлением реанимационных мероприятий приводит к стойким неврологическим патологиям. Хроническая диализ-зависимая почечная недостаточность является грозным осложнением, особенно в некоторых развивающихся странах, таких как Шри-Ланка. Острые геморрагические инфаркты гипофиза и надпочечников приводят к развитию пангипопитуитаризма у пострадавших от укуса цепочной гадюки в Бирме и Южной Индии[63].

 Рисунок 3: Нисходящий паралич мышц, иннервированных черепно-мозговыми и спинномозговыми нервами у мальчика, укушенного малайским крайтом (Bungarus candidus) в восточном Тайланде. Автор изображения David A Warrell специально для журнала The Lancet


Рисунок 3: Нисходящий паралич мышц, иннервированных черепно-мозговыми и спинномозговыми нервами у мальчика, укушенного малайским крайтом (Bungarus candidus) в восточном Тайланде. Автор изображения David A Warrell специально для журнала The Lancet

Профилактика укусов змей

В США[5], Индии и Пакистане[54,64],а также в Бирме[65] принимаются меры по снижению численности ядовитых змей путем выплаты материальных вознаграждений за их уничтожение, что поначалу привело к определенным успехам. Однако, такие меры неразумны с экологической точки зрения, поскольку регулирование змеями численности грызунов достаточно важно для агропромышленного комплекса и здоровья населения. В Tharrawaddy, Бирма, Chainat, Тайланд и Kerala, Индия, уменьшение популяции ядовитых змей считается основной причиной уничтожения крысами сельскохозяйственных культур и увеличения показателя заболеваемости лептоспирозами. Гораздо более разумным решением проблемы является информирование населения. Оно должно основываться на знаниях об обстоятельствах нападения змей, предпочтительных мест обитания опасных видов и периодах их пиковой активности. Например, крайты Южной Азии чаще всего кусают людей ночью, когда они спят на земле в своих домах[59,66]. Этот отличительный фактор заболеваемости уже сам собой предполагает конкретные меры профилактики. В восточном Terai, Непал, как в зоне высокого риска укуса, применение москитных сеток дома на время сна даст необходимую защиту[67].

Рисунок 4: Обширная припухлость укушенной конечности с повреждением мышцы, выпирающей из раны после фасциотомии голени Мальчик Waorani, укушенный кайсакой (Bothrops atrox) в восточном Эквадоре. Родители пациента дали устное разрешение на публикацию фотографий. Автор изображения David A Warrell специально для журнала The Lancet

Рисунок 4: Обширная припухлость укушенной конечности с повреждением мышцы, выпирающей из раны после фасциотомии голени
Мальчик Waorani, укушенный кайсакой (Bothrops atrox) в восточном Эквадоре.
Родители пациента дали устное разрешение на публикацию фотографий. Автор изображения David A Warrell специально для журнала The Lancet

В тропических странах наиболее частым местом локализации змеиных укусов являются стопа и голень, однако отношение местного населения к ношению защитной обуви весьма амбивалентно. В Бирме, цепочные гадюки настолько часто встречаются в рисовых полях, что некоторые фермеры для защиты носят обувь, сделанную из кожи, плетеных пальмовых листьев или травяной ткани, в то время как другие фермеры избегают даже этих разумных мер, так как слишком боятся столкнуться со змеей[65]. Разработанные в Бирме легкие ботинки, непроницаемые для змеиных укусов, оказалась приемлемыми[68] и вполне доступными для населения.

Первая помощь

Приоритетом в оказании помощи пострадавшим от змеиных укусов является их скорейшая транспортировка в ЛПУ и предупреждение угрожающих жизни состояний (шок, паралич дыхательной мускулатуры) до получения квалифицированной медицинской помощи. В большинстве развивающихся стран народные целители оказывают первую помощь посредством местного или перорального применения трав, иссечения места укуса или прикладывания к нему т.н. «змеиных камней», лигатур, а также прочих опасных методик[69-71]. Методы народной медицины задерживают оказание квалифицированной медицинской помощи, искажают клиническую картину, могут провоцировать кровотечения, септические поражения, гангрену и другие осложнения. Необходимо внедрять современные методики лечения среди подвергающегося риску населения. Следует поощрять тактику быстрой транспортировки в ЛПУ и порицать неэффективные и вредные народные методики. До тех пор, пока достоверно не исключена возможность укуса нейротоксичными видами аспидовых, пораженную конечность необходимо перебинтовать с давлением в 50-70 мм.рт.ст. и иммобилизовать бандажом[72]; как вариант, можно применять давящую повязку[73-74]. Ухудшение лимфатической и венозной циркуляции позволяет задержать системное всасывание крупномолекулярных нейротоксинов без наложения кровоостанавливающего жгута — метода, являющегося достаточно опасным. Впрочем, клиническая эффективность этих мер не изучена в достаточной мере[74]. Оба вышеприведенных метода требуют наличия определенного медицинского оборудования (что затрудняет их применение в развивающихся странах), а технике их правильного и эффективного выполнения достаточно сложно обучить[75].

Рисунок 5: Самопроизвольное кровотечение из десневых борозд мальчика, укушенного папуасским тайпаном (Oxyuranus scutellatus canni) рядом с Порт-Морсби, Папуа - Новая Гвинея. Родители пациента дали устное разрешение на публикацию фотографий. Автор изображения David A Warrell специально для журнала The Lancet

Рисунок 5: Самопроизвольное кровотечение из десневых борозд мальчика, укушенного папуасским тайпаном (Oxyuranus scutellatus canni) рядом с Порт-Морсби, Папуа — Новая Гвинея.
Родители пациента дали устное разрешение на публикацию фотографий. Автор изображения David A Warrell специально для журнала The Lancet

Изучение эффективности других методик — например, раннего применения противоядия, скорейшей транспортировки пострадавших из сельской местности в ЛПУ добровольцами, подготовки парамедиков и бригад скорой помощи для выполнения реанимационных мероприятий во время транспортировки пострадавших — до конца не завершено.

Установление вида укусившей змеи

Огромное межвидовое разнообразие действия змеиных ядов игнорируется в отчетах об укусах неопознанных видов змей. Такие описания столь же бесполезны, как недиагностированные случаи лихорадки. Попытки поймать или убить атаковавшую змею опасны для человека и вредны с экологической точки зрения — такие действия не должны поощряться. При этом, даже при возможности изучить укусившую змею, ее видовая принадлежность может быть установлена ошибочно, что ведет к неправильной тактике лечения[76]. Даже профессиональные герпетологи зачастую совершают фатальные ошибки при определении вида змеи[77]. Определение вида на основе опроса пострадавшего или его сопровождающих зачастую ненадежно. Эффективным является сравнительный анализ места укуса и клинической картины с ранее документированными случаями укусов[53,76]. В случаях, когда вид змеи не может быть установлен при помощи осмотра ее специалистом, косвенное подтверждение предположения может дать метод иммунодиагностики — обнаружением антигенов токсина в крови или тканевых жидкостях пострадавшего.

Рисунок 6: Обширный некроз кожи у девочки спустя 3 недели, после укуса большой коричневой плюющейся кобры (Naja ashei) около Килифи в прибрежной Кении. Родители пациента дали устное разрешение на публикацию фотографий. Автор изображения David A Warrell специально для журнала The Lancet

Рисунок 6: Обширный некроз кожи у девочки спустя 3 недели, после укуса большой коричневой плюющейся кобры (Naja ashei)
около Килифи в прибрежной Кении.
Родители пациента дали устное разрешение на публикацию фотографий. Автор изображения David A Warrell специально для журнала The Lancet

Иммунодиагностика змеиных укусов прошла путь развития от простой преципитации[61], иммунодиффузии и рекуперативного иммуноэлектрофореза[78] до высокочувствительной РИА[79], ИФА (ныне коммерчески доступны в Австралии)[80,81] и двухцентровой ИФА[82]. МРНК из ядовитой железы был обнаружен в хранимых образцах с помощью ОТ-ПЦР[83]. Повторный анализ содержания антигенов в крови пациентов полезен как метод оценки степени интоксикации, фармакокинетики яда, эффективности лечения и наличия повторной интоксикации[81,84,85]. Ограничением для использования методов иммунодиагностики являются видовые различия антигенов змеиного яда в их иммуногенности. Маломолекулярные соединения с низкой иммуногенностью — такие, как олигопептиды — могут не быть обнаружены методами иммунодиагностики или нейтрализованы антидотами. Отсутствие распознанных в крови антигенов яда зачастую воспринимается как отсутствие токсинов вообще, что ведет к выбору неправильной тактики лечения[81],[86-88].

Лечение

Единственным специфическим антидотом к токсинам змеиных ядов является гипериммунный глобулин животных, иммунизированных соответствующим ядом[18].
Метод применения сывороточного противоядия, предложенный в 1895 г. Albert Calmette, был быстро принят на вооружение без проведения необходимых клинических испытаний[89]. Более века спустя иммуноглобулиновые противоядия признаны важнейшими в терапии змеиных укусов препаратами, однако необходима переоценка этого метода. Необходимо признание ограничений при лечении противоядиями. При наличии у пациента дыхательной, сосудистой и почечной недостаточности, срочное проведение реанимационных мероприятий столь же необходимо, сколько и введение противоядия.

Восстановление свертываемости крови

Снижение свертываемости крови, обычно являющееся следствием возникшего ДВС-синдрома, вызванного прокоагулянтами яда (реже — антикоагулянтами), является частым следствием укуса многих видов гадюковых, австралоазиатских аспидовых и некоторых ужовых змей. Несвертываемость крови легко подтверждается т. н. 20-минутным тестом на свертываемость[90], а также лабораторно — концентрацией фибриногена в плазме на уровне ниже 0∙5 г/мл[91].

Испытания противоядий на добровольцах большей частью органов здравоохранения считаются неэтичными, но результаты наблюдений и рандомизированных контролируемых исследований предоставили убедительные доказательства того, что эти препараты могут корректировать вызванные ядом нарушения свертываемости. Например, у 43 не имевших возможности применения противоядия пациентов с патологией свертывания, вызванной укусом малайзийских ямкоголовых змей, продолжительность коагулопатии составляла 2-26 дней92. При этом, у 7 пациентов, получавших внутривенно малые дозы противоядия в течение 9-64 часов после укуса, нормализация свертываемости была достигнута в течение 2-28 часов93. У одного из пациентов, укушенных гладким щитомордником, наблюдались местные и легочные кровотечения, коагулопатия и наличие в крови антигенов яда в течение 88 ч. после укуса94. При этом, через 6 ч. после введения специфического противоядия, свертываемость крови была восстановлена, антигены яда в крови не обнаружены. Эти результаты подтверждены рандомизированным контролируемым исследованием, по результатам которого коагулопатия была ликвидирована в течение 6 ч. после введения первых доз трех различных противоядий у 40 из 46 пациентов, укушенных за 2-72 часа до врачебного вмешательства[95].

Рисунок 7: Нейротоксичность (двусторонний птоз и паралич лицевого нерва), миоглобинурия, следующая из обобщенного острого некроза скелетных мышц и острой почечной недостаточности у девочки, укушенной гадюкой Рассела (Daboia russelii) под Анурадхапурой, Шри-Ланка. Родители пациента дали устное разрешение на публикацию фотографий. Автор изображения David A Warrell специально для журнала The Lancet

Рисунок 7: Нейротоксичность (двусторонний птоз и паралич лицевого нерва), миоглобинурия, следующая из обобщенного острого некроза скелетных мышц и острой почечной недостаточности у девочки, укушенной гадюкой Рассела (Daboia russelii) под Анурадхапурой, Шри-Ланка.
Родители пациента дали устное разрешение на публикацию фотографий. Автор изображения David A Warrell специально для журнала The Lancet

У пациентов с диагностированной коагулопатией, возникшей вследствие развития у них ДВС-синдрома в различных промежутках времени от момента укуса, среднее время восстановления свертываемости крови после применения в несколько раз превышающей нормальную дозы противоядия составило 6 или менее часов в случаях укуса нигерийской эфой (Echis ocellatus)[90],[96-98], цепочной гадюкой (D siamensis)[99], гладким щитомордником (C rhodostoma)[95,100], белогубой куфией (Cryptelytrops albolabris) и зеленой ямкоголовой змеей (macrops)101, обыкновенной жараркой (B jararaca)102, техасской гремучей змеей (B. atrox)[103] и мокасиновой мексиканской змеей (B. bilineatus)[104]. По прошествии этого времени антигены яда в крови обнаружены не были. Эти результаты говорят о том, что после нейтрализации антигемостатических токсинов адекватной дозой противоядия печень может восстановить концентрацию в крови факторов свертывания до приемлемого уровня в среднем за 6 часов, как и было впервые указано в отчете Rosenfeld и его коллег105 об укусе жарарки. В подтверждение этого, в Бирме 18 пациентов с коагулопатией после укуса цепочной гадюкой получали в 2∙5 раз превышающую стандартную дозу противоядия. У семерых из них, анализы крови которых выполнялись ежечасно, свертываемость восстанавливалась за 3-6 часов. Кровь оставшихся 11 обладала достаточной свертываемостью уже по результатам первого анализа, проведенного через 6 часов после вмешательства99. Таким образом, 20-минутный тест на свертываемость крови должен повторяться через 6 часов после введения каждой дозы противоядия как показатель нейтрализации антигемостатических токсинов, а также как основа для принятия решения о целесообразности введения пациенту очередной дозы противоядия и гарантия того, что пациент более не подвержен риску возникновения у него массивного/летального кровотечения дольше, чем это необходимо после назначения первой дозы противоядия.

Однако, результаты этих двух исследований противоречат выводам об эффективности противоядий, сделанным Commonwealth Serum Laboratories в отношении развившегося после укуса австралийской змеей ДВС-синдрома[86,87]. Данные по коагуляции крови, наличии в ней антигенов яда и концентрации факторов свертываемости, полученные от пациентов, укушенных тайпаном в Папуа-Новая Гвинея[86,106], а также наличие антигенов яда и количество факторов свертываемости в образцах крови пациентов, укушенных различными видами змей в Австралии[87], были систематизированы с последующим составлением математической модели. Авторы пришли к выводу о неэффективности противоядий по отношению к ликвидации транзиторной коагулопатии, а также поставили под сомнение эффективность противоядий в целом. Их выводы не сходятся с данными о клиническом применении противоядий и коагуляторной функции крови пациентов, а некоторые из их предположений о механизме развития коагулопатий остаются под вопросом[107].

Рисунок 8: Повторяющаяся коагулопатия и, вызванная ядом, антигенемия у пациента отравленнного малайской гремучей змеей (Calloselasma rhodostoma), для которой необходимы три дозы антидота, дабы восстановить коагулируемость крови. Источник: журнал The Lancet

Рисунок 8: Повторяющаяся коагулопатия и, вызванная ядом, антигенемия у пациента отравленнного малайской гремучей змеей (Calloselasma rhodostoma), для которой необходимы три дозы антидота, дабы восстановить коагулируемость крови. Источник: журнал The Lancet

Повторяющееся отравление

Клинические и лабораторные свидетельства о повторяющихся отравлениях после первичного применения противоядий впервые описаны у пациентов, укушенных малайзийскими ямкоголовыми змеями и получавших стандартные А (ABL)2 противоядия[95,100]. Это явление стало повсеместно отмечаться при укусах и других видов змей после внедрения в практику недавно созданных противоядий — EchiTab (Micropharm, Лондон, Великобритания) от яда нигерийской эфы[108], Polongatab (Micropharm) от яда Шри-Ланкийской гадюки Расселла (D russelii)[109], и CroFab (BTG, Лондон, Великобритания) от яда североамериканских гремучих змей[110]. Возможными механизмами возникновения повторяющихся отравлений являются продолжение всасывания яда из депо в месте укуса после распада или связывания с ядом противоядия (рис. 8)[100] и перераспределение яда из внесосудистых во внутрисосудистые пространства после диссоциации соединений яд-противоядие[111]. Поскольку повторяющееся отравление может вызывать летальные геморрагические осложнения, пациент должен продолжать получать противоядие[108,112].

Безопасность противоядий

Противоядия, особенно при внутривенном введении, нередко вызывают аллергические реакции — от зуда и крапивницы до потенциально смертельной анафилаксии. Пирогенные реакции могут свидетельствовать о загрязнении эндотоксина на производстве. Поздние реакции по типу сывороточной болезни, связанные с повреждениями иммунокомплексов, также могут привести к тревожным симптомам. Неверная оценка соотношения риска развития осложнений и ожидаемой пользы для пациента может привести к неоправданному применению противоядия у пациентов с отсутствующей или легкой интоксикацией, а также у тех из них, чьи интоксикационные явления не могут быть устранены применением доступных в конкретной ситуации противоядий76 по причине их неэффективности по отношению к конкретному яду. Наоборот, даже в случаях тяжелой интоксикации в применении противоядий может быть отказано в случаях, когда предполагаемый лечебный эффект противоядия менее существенен, чем риск развития нежелательных реакций на его введение. В зависимости от дозы, пути и скорости введения, а также качества самого противоядия, риск возникновения ранних нежелательных реакций колеблется от 3% до более 80%, однако лишь 5-10% из них составляют тяжелые осложнения, такие как бронхоспазм, ангионевротический отек или гипотензия[102,113,114]. Большинство нежелательных реакций поддаются контролю внутримышечным введением эпинефрина, при условии их своевременного обнаружения[115]. Достоверные сведения о возникающих фатальных нежелательных реакциях неизвестны по причине возможной их путаницы с собственно последствиями интоксикации, особенно, если угрожающие жизни симптомы пациента остаются незамеченными[69]. Проверка безопасности противоядия и изучение оптимальных дозировок на здоровых добровольцах является неэтичной, так как велик риск возникновения опасных нежелательных реакций и сенсибилизации здорового добровольца к животным белкам, из которых состоят противоядия18. Попытки повысить безопасность противоядий посредством пепсинового переваривания цельных IgG для получения фрагментов F(abL)2 без комплементарного связывания Fc-рецепторов или длительное переваривание папаином для производства Fab, неспособного к структурообразованию, по-видимому, прошли полный круг внедрения в производство цельных IgG-противоядий, полученных с применением каприловой кислоты116. С увеличением производства аутоиммунных иммуноглобулинов человека необходимо акцентировать внимание на устранение агрегации, активирующей комплемент[18].

Прогнозирование реакций на противоядие

Широко распространенное, но ошибочное заблуждение, усугубленное сбивающим с толку применением терминов «аллергические реакции» или «реакции гиперчувствительности немедленного типа»115, состоит в том, что большинство нежелательных реакций на противоядия вызываются IgE-опосредованной гиперчувствительностью типа I к белкам лошадей или овец. По этой причине производители противоядий рекомендуют проводить аллергологические тесты перед их применением. Скарификационные тесты117, способные определить лишь антиген-специфичные к противоядию IgE, помимо наличия существенных вопросов по собственно технике их выполнения, являются неинформативными и, следовательно, нецелесообразными с клинической точки зрения. Помимо этого, они требуют значительных временных затрат и могут вызвать сенсибилизацию[113,118].

Профилактика нежелательных реакций на противоядия

Все попытки предотвратить возникновение нежелательных реакций, включавшие в себя премедикацию эпинефрином, блокаторами H1 и H2-гистаминовых рецепторов и кортикостероидами, а также снижение скорости введения и концентрации при внутривенном введении противоядия, показали свою неэффективность во время проведения организованных клинических испытаний. Применение эпинефрина, наиболее многообещающего в нашем случае препарата, довольно рискованно в случае с пожилыми пациентами с существующими у них сосудистыми патологиями[114]. В связи с отсутствием проверенных и эффективных методов профилактики нежелательных реакций на противоядия, в первые 2 часа после их введения пациент должен находиться под наблюдением, а при проявлении у него начальных признаков анафилаксии должен немедленно применяться эпинефрин.

Проблемы производства противоядий

Усовершенствование излечения змеиных укусов требует решения многих экономических, логистических, маркетинговых вопросов, проблем с распространением и хранением противоядий, связанных с производством и снабжением ими, а также контроля за обучением медицинского персонала для достижения максимальной эффективности[119] применения противоядий и других методов лечения. Производство безопасных, эффективных и доступных противоядий является приоритетным направлением работы ВОЗ[18]. Основной сложностью применения противоядий, известной еще с начала XX века, является их абсолютная специфичность. Таким образом, для производства противоядий следует использовать только определенные яды, а это значит, что рынок сбыта конкретного противоядия ограничивается местом его производства — в большинстве случаев, это бедные и развивающиеся страны. Попытки обойти это ограничение путем поиска универсальных антигенов или иммуногенов до сих пор были безуспешны. Разработка противоядия для применения в конкретном регионе включает в себя принятие решения о моно- или полиспецифичном охвате и подбор ядов только являющихся наиболее опасными в конкретной части света видов змей.

Чаще всего противоядия производятся в организме лошадей, однако овцы, собаки, кролики, верблюды[120] и куры[121] также подходят для производства. В зависимости от способа очистки (традиционное переваривание пепсином или папаином, или экстракция с применением каприловой кислоты) производятся либо цельные IgG, либо F (abL)2, либо фрагменты Fab. Размер и другие свойства этих белков определяют, насколько хорошо фармакокинетические и фармакодинамические показатели противоядия соотнесутся с аналогичными свойствами змеиных ядов. Приготовление лиофилизированного противоядия — это дорогостоящая и сложная процедура, но она необходима в случае уязвимости холодной цепи18,122.

Выводы

Укусы змей являются недооцененными травмами, поражающим наиболее бедных сельских жителей развивающихся тропических стран. Это необычайно сложная проблема медицины, после длительного периода пренебрежения медицинской наукой заслуживающая дальнейшего изучения.

Благодарности

Мне помогла мудрость и дружба с большим числом коллег в Великобритании и во многих развивающихся тропических странах, в которых мне было позволено курировать и изучать пациентов с укусами змей.

Выражаю благодарность, в частности, Mary Warrell, David Theakston, and John Harris (Великобритания), Tun Pe (Бирма), Ariaranee Ariaratnam (Шри-Ланка), Abul Faiz (Бангладеш), João-Luiz Cardoso (Бразилия) и, наконец, Alistair Reid (Великобритания), Ron Hutton (Великобритания), и Sornchai Looareesuwan (Тайланд) за их помощь и наставления. Я благодарю David Hilton-Jonesза разрешение изменить и использовать рисунок 2; и Peter Glare за частичный перевод с латыни произведения Bellum civile на английский язык.

Оригинал статьи

Перевод статьи на русский язык: Олег Щербаков

Изображения и таблицы: Антон Осипенко, Даня Ряскина

Подписи к изображениям: Николай Лисицкий

Редакция: Диана Мавлютова, Deepest Depths, Юля Белова, Василий Айтишкин.

  1. Lucanus, MA. Bellum civile (civil war). Book IX.http://www.thelatinlibrary.com/lucan/lucan9.shtml. ((accessed Nov 23, 2009).)
  2. Öhman, A. Has evolution primed humans to “beware the beast”?. Proc Natl Acad Sci USA. 2007;104: 16396–16397
  3. Isbell, LA. Snakes as agents of evolutionary change in primate brains. J Hum Evol. 2006; 51: 1–35
  4. Williams, D, Gutiérrez, JM, Harrison, R et al. The Global Snake Bite Initiative: an antidote for snake bite. Lancet. 2010; 375: 89–91
  5. Klauber, LM. in: Rattlesnakes. Their habits, life histories, and influence on mankind. University of California Press, Berkeley; 1972: 2e
  6. Sclater, WL. List of snakes in the Indian Museum. Trustees of the Indian Museum, Calcutta; 1891
  7. Heatwole, H. in: Sea snakes. Krieger, Malabar; 1999: 2e
  8. Kuch, U, Müller, J, Mödden, C, and Mebs, D. Snake fangs from the Lower Miocene of Germany: evolutionary stability of perfect weapons. Naturwissenschaften. 2006; 93: 84–87
  9. Fry, BG. From genome to “venome”: molecular origin and evolution of the snake venom proteome inferred from phylogenetic analysis of toxin sequences and related body proteins. Genome Res.2005; 15: 403–420
  10. Fry, BG, Vidal, N, van der Weerd, L, Kochva, E, and Renjifo, C. Evolution and diversification of the Toxicofera reptile venom system. J Proteomics. 2009; 72: 127–136
  11. Vidal, N and Hedges, SB. Higher-level relationships of caenophidian snakes inferred from four nuclear and mitochondrial genes. C R Biol. 2002; 325: 987–995
  12. Wüster, W, Peppin, L, Pook, CE, and Walker, DE. A nesting of vipers: phylogeny and historical biogeography of the Viperidae (Squamata: Serpentes). Mol Phylogenet Evol. 2008; 49: 445–459
  13. Wüster, W, Crookes, S, Ineich, I et al. The phylogeny of cobras inferred from mitochondrial DNA sequences: evolution of venom spitting and the phylogeography of the African spitting cobras (Serpentes: Elapidae: Naja nigricollis complex). Mol Phylogenet Evol. 2007; 45: 437–453
  14. Pook, CE, Joger, U, Stümpel, N, and Wüster, W. When continents collide: Phylogeny, historical biogeography and systematics of the medically important viper genus Echis (Squamata: Serpentes:Viperidae). Mol Phylogenet Evol. 2009;

    (published online Aug 8.)

  15. Wüster, W and Thorpe, RS. Population affinities of the Asiatic cobra (Naja naja) species complex in south-east Asia: reliability and random resampling. Biol J Linn Soc Lond. 1989; 36: 391–409
  16. Wüster, W, Otsuka, S, Malhotra, A, and Thorpe, RS. Population systematics of Russell’s viper: a multivariate study. Biolog J Linnean Soc. 1992; 47: 97–113
  17. Malhotra, A and Thorpe, RS. A phylogeny of four mitochondrial gene regions suggests a revised taxonomy for Asian pitvipers (Trimeresurus and Ovophis). Mol Phylogenet Evol. 2004; 32: 83–100
  18. WHO. Guidelines for the Production, Control and Regulation of Snake Antivenom Immunoglobulins. World Health Organization, Geneva; 2010
  19. Warrell, DA, Hudson, BJ, Lalloo, DG et al. The emerging syndrome of envenoming by the New Guinea small-eyed snake Micropechis ikaheka. Q J Med. 1996; 89: 523–530
  20. Wüster, W, Warrell, DA, Cox, MJ, Jintakune, P, and Nabhitabhata, J. Redescription of Naja siamensis, Laurenti, 1768 (Serpentes: Elapidae), a widely overlooked spitting cobra from Southeast Asia: geographic variation, medical importance and designation of a neotype. J Zool London. 1997;243: 771–788
  21. Joseph, JK, Simpson, ID, Menon, NC et al. First authenticated cases of life-threatening envenoming by the hump-nosed pit viper (Hypnale hypnale) in India. Trans R Soc Trop Med Hyg.2007; 101: 85–90
  22. Warrell, DA. Proatheris superciliaris: the deadly venom of a rare and elusive snake revealed.Toxicon. 2008; 52: 833–835
  23. Campbell, JA and Brodie, ED. Biology of the pitvipers. Selva, Tyler; 1992
  24. Harvey, AL. Snake toxins. Pergamon, New York; 1991
  25. Ménez, A. The subtle beast. Snakes, from myth to medicine. Taylor and Francis, London; 2003
  26. Daltry, JC, Wüster, W, and Thorpe, RS. Diet and snake venom evolution. Nature. 1996; 379: 537–540
  27. Barlow, A, Pook, CE, Harrison, RA, and Wüster, W. Coevolution of diet and prey-specific venom activity supports the role of selection in snake venom evolution. Proc Biol Sci. 2009; 276: 2443–2449
  28. Hilton-Jones D, Palace J. Disorders of the neuromuscular junction. In: Warrell DA, Cox TM, Firth JD, eds. Oxford textbook of medicine, 5th edn. Oxford: Oxford University Press (in press).
  29. Gubensek, F, Ritonja, A, Cotic, V et al. Distribution of vipera ammodytes toxic phospholipase A in the cat and its ability to cross the blood–brain barrier. Toxicon. 1982; 20: 191–194
  30. Bevan, P and Hiestand, P. Beta-RTX. A receptor-active protein from Russell’s viper (Vipera russelli russelli) venom. J Biol Chem. 1983; 258: 5319–5326
  31. Saha, A, Gomes, A, Chakravarty, AK et al. CNS and anticonvulsant activity of a non-protein toxin (KC-MMTx) isolated from king cobra (Ophiophagus hannah) venom. Toxicon. 2006; 47: 296–303
  32. Campbell, CH. The death adder (Acanthophis antarcticus): the effect of the bite and its treatment.Med J Aust. 1966; 2: 922–925
  33. Ménez, A, Boulain, JC, Bouet, F et al. On the molecular mechanisms of neutralization of a cobra neurotoxin by specific antibodies. J Physiol (Paris). 1984; 79: 196–206
  34. Gatineau, E, Lee, CY, Fromageot, P, and Ménez, A. Reversal of snake neurotoxin binding to mammalian acetylcholine receptor by specific antiserum. Eur J Biochem. 1988; 171: 535–539
  35. Warrell, DA, Greenwood, BM, Davidson, NM et al. Necrosis, haemorrhage and complement depletion following bites by the spitting cobra (Naja nigricollis). Q J Med. 1976; 45: 1–22
  36. Watt, G, Theakston, RD, Hayes, CG et al. Positive response to edrophonium in patients with neurotoxic envenoming by cobras (Naja naja philippinensis). A placebo-controlled study. N Engl J Med. 1986; 315: 1444–1448
  37. Warrell, DA, Looareesuwan, S, White, NJ et al. Severe neurotoxic envenoming by the Malayan krait Bungarus candidus (Linnaeus): response to antivenom and anticholinesterase. BMJ (Clin Res Ed). 1983; 286: 678–680
  38. Kaminski, HJ, Maas, E, Spiegel, P, and Ruff, RL. Why are eye muscles frequently involved in myasthenia gravis?. Neurology. 1990; 40: 1663–1669
  39. Ruff, RL. More than meets the eye: extraocular muscle is very distinct from extremity skeletal muscle. Muscle Nerve. 2002; 25: 311–313
  40. Hughes, BW, Kusner, LL, and Kaminski, HJ. Molecular architecture of the neuromuscular junction. Muscle Nerve. 2006; 33: 445–461
  41. Rocha e Silva, M, Beraldo, WT, and Rosenfeld, G. Bradykinin, a hypotensive and smooth muscle stimulating factor released from plasma globulin by snake venoms and by trypsin. Am J Physiol.1949; 156: 261–273
  42. Ducancel, F. Endothelin-like peptides. Cell Mol Life Sci. 2005; 62: 2828–2839
  43. Lisy, O, Huntley, BK, McCormick, DJ, Kurlansky, PA, and Burnett, JC Jr. Design, synthesis, and actions of a novel chimeric natriuretic peptide: CD-NP. J Am Coll Cardiol. 2008; 52: 60–68
  44. Lu, Q, Clemetson, JM, and Clemetson, KJ. Snake venoms and hemostasis. J Thromb Haemost.2005; 3: 1791–1799
  45. Gutiérrez, JM, Rucavado, A, Chaves, F, Díaz, C, and Escalante, T. Experimental pathology of local tissue damage induced by Bothrops asper snake venom. Toxicon. 2009; 54: 958–975
  46. WHO. Snakebite. http://www.who.int/neglected_diseases/diseases/snakebites/en/index.html. ((accessed Nov 23, 2009).)
  47. Swaroop, S and Grab, B. Snakebite mortality in the world. Bull World Health Organ. 1954; 10: 35–76
  48. Chippaux, JP. Snake-bites: appraisal of the global situation. Bull World Health Organ. 1998; 76:515–524
  49. Kasturiratne, A, Wickremasinghe, AR, de Silva, N et al. The global burden of snakebite: a literature analysis and modelling based on regional estimates of envenoming and deaths. PLoS Med.2008; 5: e218
  50. bdnews24. Govt to train locals as survey reveals 6,000 snakebite deaths a year.http://www.bdnews24.com/details.php?id=139775&cid=2. ((accessed Nov 23, 2009).)
  51. Jha, P, Gajalakshmi, V, Gupta, PC…, and RGI-CGHR Prospective Study Collaborators. Prospective study of one million deaths in India: rationale, design, and validation results. PLoS Med. 2006; 3: e18
  52. Anon. Indian sanitary report. BMJ. 1927; : 538–539
  53. Warrell, DA. WHO/SEARO Guidelines for the clinical management of snake bites in the Southeast Asian region. SE J Trop Med Publ Hlth. 1999; 30: 1–85http://www.searo.who.int/en/Section10/Section17/Section53/Section1024.htm. ((accessed Nov 23, 2009).)
  54. Warrell, DA and Arnett, C. The importance of bites by the saw-scaled or carpet viper (Echis carinatus): epidemiological studies in Nigeria and a review of the world literature. Acta Trop. 1976;33: 307–341
  55. Pugh, RN, Theakston, RD, and Reid, HA. Malumfashi Endemic Diseases Research Project, XIII. Epidemiology of human encounters with the spitting cobra, Naja nigricollis, in the Malumfashi area of northern Nigeria. Ann Trop Med Parasitol. 1980; 74: 523–530
  56. Trape, JF, Pison, G, Guyavarch, E, and Mane, Y. High mortality from snakebite in south-eastern Senegal. Trans R Soc Trop Med Hyg. 2001; 95: 420–423
  57. Snow, RW, Bronzan, R, Roques, T et al. The prevalence and morbidity of snake bite and treatment-seeking behaviour among a rural Kenyan population. Ann Trop Med Parasitol. 1994; 88:665–671
  58. Hati, AK, Mandal, M, De, MK et al. Epidemiology of snake bite in the district of Burdwan, West Bengal. J Indian Med Assoc. 1992; 90: 145–147
  59. Sharma, SK, Chappuis, F, Jha, N, Bovier, PA, Loutan, L, and Koirala, S. Impact of snake bites and determinants of fatal outcomes in southeastern Nepal. Am J Trop Med Hyg. 2004; 71: 234–238
  60. WHO. International statistical classification of diseases and related health problems 10th revision version for 2007. http://apps.who.int/classifications/apps/icd/icd10online/. ((accessed Nov 23, 2009).)
  61. Muelling, RJ, Samson, RF, and Beven, T. The precipitin test in elucidating the cause of death. Am J Clin Pathol. 1957; 28: 489–494
  62. Brunda, G and Sashidhar, RB. Epidemiological profile of snake-bite cases from Andhra Pradesh using immunoanalytical approach. Indian J Med Res. 2007; 125: 661–668
  63. Tun-Pe, Phillips, RE, Warrell, DA et al. Acute and chronic pituitary failure resembling Sheehan’s syndrome following bites by Russell’s viper in Burma. Lancet. 1987; 2: 763–767
  64. Fayrer, J. Destruction of life in India by poisonous snakes. Nature. 1882; 27: 205–208
  65. Grantham, SG, McDowell, RG, and Swithinbank, BW. Tharrawaddy district. Burma Gazetteer (Rangoon). 1959;
  66. Ariaratnam, CA, Sheriff, MH, Theakston, RD, and Warrell, DA. Distinctive epidemiologic and clinical features of common krait (Bungarus caeruleus) bites in Sri Lanka. Am J Trop Med Hyg. 2008;79: 458–462
  67. Chappuis, F, Sharma, SK, Jha, N, Loutan, L, and Bovier, PA. Protection against snake bites by sleeping under a bed net in southeastern Nepal. Am J Trop Med Hyg. 2007; 77: 197–199
  68. Tun-Pe, Aye-Aye-Myint, Khin-Aye-Kyu, and Maung-Maung-Toe. in: Acceptability study of protective boots among farmers of Taungdwingyi township. Management of snakebite and research. World Health Organization, New Delhi; 2002: 7–11
  69. Phillips, RE, Theakston, RD, Warrell, DA et al. Paralysis, rhabdomyolysis and haemolysis caused by bites of Russell’s viper (Vipera russelli pulchella) in Sri Lanka: failure of Indian (Haffkine) antivenom. Q J Med. 1988; 68: 691–715
  70. Warrell, DA. Clinical toxicology of snakebite in Africa and the Middle East/Arabian Peninsula. in: J Meier, J White (Eds.) Handbook of clinical toxicology of animal venoms and poisons. CRC Press,Boca Raton; 1995: 433–492
  71. Warrell, DA. Epidemiology, clinical features and management of snake bites in Central and South America. in: J Campbell, WW Lama (Eds.) Venomous reptiles of the western hemisphere. Cornell University Press, Ithaca; 2004: 709–761
  72. Warrell, DA. Australian toxinology in a global context. Toxicon. 2006; 48: 718–725
  73. Anker, RL, Straffon, WG, Loiselle, DS, and Anker, KM. Retarding the uptake of “mock venom” in humans: comparison of three first-aid treatments. Med J Aust. 1982; 1: 212–214
  74. Tun-Pe, Aye-Aye-Myint, Khin-Ei-Han et al. Local compression pads as a first-aid measure for victims of bites by Russell’s viper (Daboia russelii siamensis) in Myanmar. Trans R Soc Trop Med Hyg.1995; 89: 293–295
  75. Canale, E, Isbister, GK, and Currie, BJ. Investigating pressure bandaging for snakebite in a simulated setting: bandage type, training and the effect of transport. Emerg Med Australas. 2009; 21:184–190
  76. Ariaratnam, CA, Sheriff, MHR, Arambepola, C, Theakston, RDG, and Warrell, DA. Syndromic approach to treatment of snake bite in Sri Lanka based on results of a prospective national hospital-based survey of patients envenomed by identified snakes. Am J Trop Med Hyg. 2009; 81: 725–731
  77. Moffet, MW. Outside.online. Bit.http://outside.away.com/outside/adventure/200204/200204_bit_1.adp. ((accessed Nov 23, 2009).)
  78. Greenwood, BM, Warrell, DA, Davidson, NM et al. Immunodiagnosis of snake bite. BMJ. 1974; 4:743–745
  79. Coulter, AR, Sutherland, SK, and Broad, AJ. Assay of snake venoms in tissue fluids. J Immunol Methods. 1974; 4: 297–300
  80. Theakston, RDG, Lloyd-Jones, MJ, and Reid, HA. Micro-ELISA for detecting and assaying snake venom and venom-antibody. Lancet. 1977; 310: 639–641
  81. O’Leary, MA, Isbister, GK, Schneider, JJ, Brown, SG, and Currie, BJ. Enzyme immunoassays in brown snake (Pseudonaja spp) envenoming: detecting venom, antivenom and venom-antivenom complexes. Toxicon. 2006; 48: 4–11
  82. Van Dong, L, Quyen le, K, Eng, KH, and Gopalakrishnakone, P. Immunogenicity of venoms from four common snakes in the South of Vietnam and development of ELISA kit for venom detection. J Immunol Methods. 2003; 282: 13–31
  83. Chen, T, Bjourson, AJ, Orr, DF et al. Unmasking venom gland transcriptomes in reptile venoms.Anal Biochem. 2002; 311: 152–156
  84. Ho, M, Warrell, MJ, Warrell, DA et al. A critical reappraisal of the use of enzyme-linked immunosorbent assays in the study of snake bite. Toxicon. 1986; 24: 211–221
  85. Audebert, F, Sorkine, M, Robbe-Vincent, A, and Bon, C. Viper bites in France: clinical and biological evaluation; kinetics of envenomations. Hum Exp Toxicol. 1994; 13: 683–688
  86. Tanos, PP, Isbister, GK, Lalloo, DG, Kirkpatrick, CM, and Duffull, SB. A model for venom-induced consumptive coagulopathy in snake bite. Toxicon. 2008; 52: 769–780
  87. Isbister, GK, Duffull, SB, Brown, SG, and ASP Investigators. Failure of antivenom to improve recovery in Australian snakebite coagulopathy. Q J Med. 2009; 102: 563–568
  88. Isbister, GK, Halkidis, L, O’Leary, MA et al. Human anti-snake venom IgG antibodies in a previously bitten snake-handler, but no protection against local envenoming. Toxicon. 2009;

    (published online Aug 5.)

  89. Bon, C. Serum therapy was discovered 100 years ago. in: C Bon, M Goyffon (Eds.) Envenomings and their Treatments. Fondation Marcel Mérieux, Lyon; 1996: 3–9
  90. Warrell, DA, Davidson, NM, Omerod, LD et al. Bites by the saw-scaled or carpet viper (Echis carinatus): trial of two specific antivenoms. BMJ. 1974; 4: 437–440
  91. Sano-Martins, IS, Fan, HW, Castro, SC et al. Reliability of the simple 20 minute whole blood clotting test (WBCT20) as an indicator of low plasma fibrinogen concentration in patients envenomed by Bothrops snakes. Toxicon. 1994; 32: 1045–1050
  92. Reid, HA, Thean, PC, Chan, KE, and Baharom, AR. Clinical effects of bites by Malayan viper (Ancistrodon rhodostoma). Lancet. 1963; 281: 617–621
  93. Reid, HA, Chan, KE, and Thean, PC. Prolonged coagulation defect (defibrination syndrome) in Malayan viper bite. Lancet. 1963; 281: 621–626
  94. Brown, AE and Brown, L. Blood venom antigen levels after Malayan pit viper bite. Trans R Soc Trop Med Hyg. 1987; 81: 548
  95. Warrell, DA, Looareesuwan, S, Theakston, RD et al. Randomized comparative trial of three monospecific antivenoms for bites by the Malayan pit viper (Calloselasma rhodostoma) in southern Thailand: clinical and laboratory correlations. Am J Trop Med Hyg. 1986; 35: 1235–1247
  96. Warrell, DA, Davidson, NMcD, Greenwood, BM, Ormerod, LD, Pope, HM, Watkins, BJ, and Prentice, CR. Poisoning by bites of the saw-scaled or carpet viper (Echis carinatus) in Nigeria. Q J Med. 1977; 46: 33–62
  97. Abubakar SB, Abubakar IS, Nasidi A, et al. Randomized double blind comparative trial of two new antivenoms for the treatment of patients envenomed by the saw-scaled or carpet viper (Echis ocellatus) in northern Nigeria. Global Issues in Clinical Toxinology 2008 Conference; University of Melbourne, Australia; Nov 23–28, 2008.
  98. Abubakar, SB, Abubakar, IS, Habib, AG et al. Pre-clinical and preliminary dose-finding and safety studies to identify candidate antivenoms for treatment of envenoming by saw-scaled or carpet vipers (Echis ocellatus) in northern Nigeria. Toxicon. 2009;

    (published online Oct 27.)

  99. Myint-Lwin, Warrell, DA, Phillips, RE et al. Bites by Russell’s viper (Vipera russelli siamensis) in Burma: haemostatic, vascular, and renal disturbances and response to treatment. Lancet. 1985; 326:1259–1264
  100. Ho, M, Warrell, DA, Looareesuwan, S et al. Clinical significance of venom antigen levels in patients envenomed by the Malayan pit viper (Calloselasma rhodostoma). Am J Trop Med Hyg. 1986;35: 579–587
  101. Hutton, RA, Looareesuwan, S, Ho, M et al. Arboreal green pit vipers (genus Trimeresurus) of South-East Asia: bites by T albolabris and T macrops in Thailand and a review of the literature. Trans R Soc Trop Med Hyg. 1990; 84: 866–874
  102. Cardoso, JL, Fan, HW, Franca, FO et al. Randomized comparative trial of three antivenoms in the treatment of envenoming by lance-headed vipers (Bothrops jararaca) in São Paulo, Brazil. Q J Med. 1993; 86: 315–325
  103. Pardal, PP, Souza, SM, Monteiro, MR et al. Clinical trial of two antivenoms for the treatment of Bothrops and Lachesis bites in the north eastern Amazon region of Brazil. Trans R Soc Trop Med Hyg.2004; 98: 28–42
  104. Smalligan, R, Cole, J, Brito, N et al. Crotaline snake bite in the Ecuadorian Amazon: randomised double blind comparative trial of three South American polyspecific antivenoms. BMJ. 2004; 329:1129
  105. Rosenfeld, G, Kelen, EMA, and Nahas, L. Regeneration of fibrinogen after defibrination by Bothropic venom in man and in dogs. Relationships with clotting and bleeding time. Colet Trab Inst Butantan. 1958–9; 7: 36–44
  106. Lalloo, DG, Trevett, AJ, Owens, D et al. Coagulopathy following bites by the Papuan taipan (Oxyuranus scutellatus canni). Blood Coagul Fibrinolysis. 1995; 6: 65–72
  107. Bos, MHA, Boltz, M, St Pierre, L et al. Response to “Clinical relevance of brown snake (Pseudonaja spp) factor V escaping hemostatic regulation”. Blood. 2009; 114: 2563–2564
  108. Meyer, WP, Habib, AG, Onayade, AA et al. First clinical experiences with a new ovine Fab Echis ocellatus snake bite antivenom in Nigeria: randomized comparative trial with Institute Pasteur Serum (Ipser) Africa antivenom. Am J Trop Med Hyg. 1997; 56: 291–300
  109. Ariaratnam, CA, Meyer, WP, Perera, G et al. A new monospecific ovine Fab fragment antivenom for treatment of envenoming by the Sri Lankan Russell’s viper (Daboia russelii russelii): a preliminary dose-finding and pharmacokinetic study. Am J Trop Med Hyg. 1999; 61: 259–265
  110. Boyer, LV, Seifert, SA, Clark, RF et al. Recurrent and persistent coagulopathy following pit viper envenomation. Arch Intern Med. 1999; 159: 706–710
  111. Rivière, G, Choumet, V, Audebert, F et al. Effect of antivenom on venom pharmacokinetics in experimentally envenomed rabbits: toward an optimization of antivenom therapy. J Pharmacol Exp Ther. 1997; 281: 1–8
  112. Kitchens, C and Eskin, T. Fatality in a case of envenomation by Crotalus adamanteus initially successfully treated with polyvalent ovine antivenom followed by recurrence of defibrinogenation syndrome. J Med Toxicol. 2008; 4: 180–183
  113. Malasit, P, Warrell, DA, Chanthavanich, P et al. Prediction, prevention, and mechanism of early (anaphylactic) antivenom reactions in victims of snake bites. BMJ (Clin Res Ed). 1986; 292: 17–20
  114. Caron, EJ, Manock, SR, Maudlin, J et al. Apparent marked reduction in early antivenom reactions compared to historical controls: was it prophylaxis or method of administration?. Toxicon.2009; 54: 779–783
  115. Isbister, GK, Brown, SG, MacDonald, E et al. Current use of Australian snake antivenoms and frequency of immediate-type hypersensitivity reactions and anaphylaxis. Med J Aust. 2008; 188: 473–476
  116. Rojas, G, Jiménez, JM, and Gutiérrez, JM. Caprylic acid fractionation of hyperimmune horse plasma: description of a simple procedure for antivenom production. Toxicon. 1994; 32: 351–363
  117. Klaewsongkram, J. A role of snake antivenom skin test from the allergist’s point of view. Acta Trop. 2009; 109: 84–85
  118. Cupo, P, Azevedo-Marques, MM, de Menezes, JB, and Hering, SE. Immediate hypersensitivity reactions after intravenous use of antivenin sera: prognostic value of intradermal sensitivity tests.Rev Inst Med Trop Sao Paulo. 1991; 33: 115–122
  119. WHO. Rabies and envenomings: a neglected public health issue: report of a Consultative Meeting. World Health Organization, Geneva; 2007
  120. Harrison, RA, Hasson, SS, Harmsen, M et al. Neutralisation of venom-induced haemorrhage by IgG from camels and llamas immunised with viper venom and also by endogenous, non-IgG components in camelid sera. Toxicon. 2006; 47: 364–368
  121. Thallay, BS and Carroll, SB. Rattle snake and scorpion antivenoms from the egg yolks of immunized hens. Biotechniques (NY). 1990; 8: 934–938
  122. Theakston, RD, Warrell, DA, and Griffiths, E. Report of a WHO workshop on the standardization and control of antivenoms. Toxicon. 2003; 41: 541–557
About The Author
editor