Науки о жизни
0

Ген CDH1 (кодирует E-кадгерин )

by editorСентябрь 29, 2015

Tamara M H Gall, Adam E Framton

Кратко о главном

1.      Е-кадгерин важнейший гликопротеин для эффективного межклеточного соединения.

2.      Е-кадгерин детерминирует дифференцировку эпителиальных клеток.

3.      Исчезновение экспрессии Е-кадгерина — обязательный признак эпителиально-мезенхимального перехода, важного этапа метастатического процесса при опухолях.

4.      Е-кадгерин регулирует бета-катениновый сигнал в классическом Wnt-пути.

5.      Е-кадгерин известен как ген-супрессор опухолевого роста и снижение уровня его экспрессии наблюдается в большинстве эпителиальных неоплазий,  что приводит к увеличению опухолевой инвазивности и ухудшению прогноза у пациентов.

Эпителиальный кадгерин (E-кадгерин; кодируемый CDH1) относится к семейству классических кадгеринов (сюда входят еще нейральный кадгерин (N-кадгерин) и сосудисто-эндотелиальный кадгерин (VE-кадгерин)). Это трансмембранный гликопротеин, который экспрессируется в различных тканях и играет роль в Ca2+-зависимой межклеточной адгезии. Изначально был описан как молекула клеточной адгезии в печени кур [1], и как увоморулин у мышей[2]. Назван E-кадгерином Такеичи и коллегами в начале 1980-ых годов[3,4].

Его роль – обеспечение нормальной архитектуры эпителиальных клеток и формирование тканей. Помимо этого, он выступает в роли гена-супрессора при опухолевом росте и опухолевой прогрессии. Клетка-клеточная адгезия – необходимое условие для поддержания взаимосвязи между клетками и сохранения структуры ткани. Также, это имеет большое значение в процессах туморогенеза. Е-кадгерин обеспечивает клетка-клеточный контакт  на базально-боковых поверхностях и является отличительным признаком слоев эпителиальных клеток[5].

Этот короткий обзор, будет посвящен структуре и функции Е-кадгерина при межклеточных соединениях, включая кадгерин-катениновый комплекс. Помимо этого, мы рассмотрим его участие в эпителиально-мезенхимальном переходе (ЭМП). И, в самом конце, поговорим о роли Е-кадгерина в опухолевых процессах и возможных терапевтических подходах с его использованием.

СТРУКТУРА И ФУНКЦИИ

Ген CDH1 локализуется на хромосоме 16q22.1, охватывая объем около 100 кб[6]. CDH1 содержит 16 экзонов и 15 интронов, и очень схож у различных видов. E-кадгерин – это 120 кДа гликопротеин, состоящий из экстрацеллюлярного домена (пять тандемных повторов), цитоплазматического домена и одного трансмембранного домена[7,8]. Экстрацеллюлярный домен имеет сайт для связывания Ca2+, и выходит на клеточную поверхность для связывания с кадгерином соседней клетки путем боковой димеризации[9]. Это приводит к кадгерин-кадгериновой связи и, в результате, к клетка-клеточной адгезии. Цитоплазматический домен состоит из околомембранного домена (ОМД) и катенин-связывающего домена (КСД), каждый по 30-35 остатков. ОМД приводит к кластеризации кадгеринов и усиливает адгезию с помощью p120-катенин (p120-кат)[10]. КСД взаимодействует с бета-катенином и гамма-катенином (гомологи плакоглобина). Альфа-глобулин (гомолог винкулина) может связывать бета-катенин с актиновым цитоскилетом (смотреть схема 1). Это способствует кластеризации белков и стабилизирует клеточную адгезию[11]. C-конец цитоплазматического домена, состоит из 150 остатков, включая КСД, и играет важную роль в кальций-зависимой клеточной агрегации [12].  В нормальной взрослой эпителиальной ткани, E-кадгерин обеспечивает клеточные контакты, по механизмам описанным выше. Помимо этого, кадгерин-катениновый комплекс может активировать некоторые внутриклеточные сигнальные каскады и играет важную роль в эпителиально-мезенхимальном переходе.

Изображение: British Medical Journal

Изображение: British Medical Journal

Схема 1.
. Межклеточная адгезия с помощью Е-кадгериа. Экстрацеллюлярный домен связывается с экстрацеллюлярным доменом Е-кадгерина на соседней клетке, с помощью Ca-активируемой димеризации. Интрацеллюлярный домен связан с p120ctn и бета-катенином. Комплекс, формируемый бета-катенином, позволяет альфа-катенину связываться с актиновым цитоскилетом.

Сигнальный каскад, активируемый е-кадгерином

Wnt и кадгериновый пути связаны с активностью бета-катенина, что способствует координации экспрессии генов и клеточной адгезии[13]. Бета-катенин один из ключевых регуляторов Wnt-сигнального пути. Это путь включает в себя привязку Wnt-белков к рецепторам на клеточной поверхности.  При ответе на Wnt-сигналинг, бета-катенин переносится из цитоплазмы в ядро. Здесь, он активирует комплекс из Т-клеточного фактора и лимфоидного усиливающего фактора (T-cell factor/lymphoid enhancer factor complex), что приводит к транскрипции генов-мишеней.  Сюда относится и важный онкоген c-MYC[14], который обеспечивает процессы клеточной миграции, пролиферации, клеточного роста, и также может запускать апоптоз в отсутствии сигналов выживания (смотреть схема 2). Wnt-путь играет важную роль в период эмбрионального развития, контролируя клеточную миграцию, пролиферацию и адгезию. Уровень цитоплазматического бета-катенина, в свою очередь, контролирует адгезивные соединения клеток и содержание Е-кадгерина. Разрушение этих соединений приводит к изменению уровня бета-катенина и, таким образом, оказывается влияние на Wnt-сигнальный путь.    Стабильность адгезивных соединений и комплекса Е-кадгерин/бета-катенин изменяется уровнем фосфорилирования серина и треонина. Фосфорилирование серина и треонина бета-катенина или Е-кадгерина приводит к увеличению стабильности кадгерин-катенинового комплекса. Фосфорилирование тирозина в бета-катенине приводит к разрушению комплекса, и как результат, к потере адгезии между клетками. При этом повышается уровень цитоплазматического бета-катенина, что увеличивает активность Wnt-сигналинга; и это, к примеру, может повышать опухолевую инвазивность[15,16].

Эпителиально-мезенхимальный переход

ЭМП – важный эмбриональный процесс, который становится неконтролируемым в злокачественных новообразованиях[17]. Эпителиальные клетки подвергаются множеству биохимических изменений и приобретают мезенхимально-клеточный морфотип. Этот процесс связан с потерей белков, в первую очередь Е-кадгерина[18]. Мезенхимальные клетки высокоподвижные и обладают способностью к инвазии. Данное изменение морфотипа обратимо, и эпителиальные клетки, переместившись в отдаленные места, могут редифференцироваться и сформировать новые структуры. Однако, для того, что бы сделать это, эпителиальные клетки должны разрушить клеточную адгезию и переместиться через экстрацеллюлярный матрикс. Опухолевые клетки, которые подверглись ЭМП, увеличивают свою схожесть со стволовыми клетками, приобретая способность к самообновлению и к индукции опухолевого роста, что приводит к увеличению резистентности к химиотерапии[20,21]. Неконтролируемый ЭМП приводит к опухолевой инвазии и распространению метастазов. Е-кадгерин не экспрессируется в мезенхимальных клетках, таким образом теряются клетка-клеточные контакты и усиливается Wnt-сигналинг. Более того, сама потеря Е-кадгерина может индуцировать ЭМП. Подавление Е-кадгерина в процессе ЭМП может быть связано с метилированием промотора[22] или усилением работы транскрипционных репрессоров, в том числе и из семейств генов SNAIL[23,24] и ZEB – «цинк-пальцевые» транскрипционные факторы[25].

Изображение: British Medical Journal

Изображение: British Medical Journal

Схема 2.
Роль бета-катенинов в Wnt сигнальном пути. Wnt-белок связывается с поверхностным рецептором семейства Фрицля. Это вызывает перемещение бета-катенина из цитоплазмы в ядро. Здесь он вызывает активацию TCF/LEF комплекса, что ведет транскрипции целевых генов, например c-MYC, что может приводить к клеточной миграции, клеточной пролиферации, клеточному росту или ингибированию апоптоза. Фосфорилирование тирозинкиназой комплекса Е-кадгерин/бета-катенин ведет к разрушению соединения с соседними клетками, и высвобождению свободного бета-катенина в цитоплазму, что активирует Wnt-сигнальный каскад.

Микро-РНК важнейшие регуляторы генов на посттранскрипционном уровне. Члены семейства miR-200 играют критическую роль в процессах ЭМП, так, способствуя экспрессии ZEB1 и ZEB2, они усиливают прямую репрессию Е-кадгерина[26].

Реэкспрессия Е-кадгерина приводит к обратной трансформации мезенхимальных клеток в эпителиальные (мезенхимально-эпителиальный переход). Это способствует росту опухоли в отдаленных от первичного очага местах. Действительно, имеются данные, демонстрирующие увеличение уровня Е-кадгерина в метастатических очагах в сравнении с первичной опухолью[28,29]. Кроме того, Е-кадгерин активирует ERK MAP киназу и Akt/PKB сигнальный путь, обеспечивая выживание метастатических клеток карциномы в изменившемся микроокружении[30].

Е-КАДГЕРИН ПРИ РАКЕ

Функциональное значение Е-кадгерина предполагает, что если произойдет генетическое или эпигенетическое повреждение кодирующего гена (CDH1), то это может повлиять на опухолевую инвазию и распространение метастазов. Потеря  или снижение уровня экспрессии Е-кадгерина приводит к увеличению инвазивности опухолевой ткани. Действительно, ряд исследований показывает, что снижение экспрессии Е-кадгерина, приводит к потере гетерозиготности (LOH) в 16q22.1, инактивирующим мутациям, CpG-островковому гиперметилированию промотора гена CDH1 или же блокированию эспрессии CDH1, с помощью специфических транскрипционных факторов. Это наблюдается во многих эпителиальных опухолях, включая рак груди, панкреатическую протоковую аденокарциному, рак желудка и колоректальный рак, а так же при гепатоклеточной карциноме[31], плоскоклеточном раке кожи[32], раке головы и шеи[33], эзофагиальной карциноме[34], и при меланоме[35].

Е-кадгерин при раке молочной железы

Исходя из сказанного выше, можно сделать предположение, что снижение экспрессии Е-кадгерина приводит к возникновению рака молочной железы (РМЖ) путем потери 16q на ранних этапах[36] и LOH в 16q[37]. Сниженная экспрессия Е-кадгерина наблюдается при протоковом типе РМЖ, и практически всегда выявляется (>90%) при дольковом РМЖ[38]. Такая функциональная потеря приводит к гомозиготной делеции CDH1, мутациям в CDH1, гиперметилированию CDH1 или транскрипционной инактивации[39-40]. Инвазивный дольковый РМЖ часто связан с инактивирующими мутациями в комплексе с LOH  аллели CDH1. Еще большая потеря геторегенности наблюдается при инвазивном протоковом раке[41]. Следовательно, потеря E-кадгерина может служить диагностическим маркером для обнаружения дольковой неоплазии и инвазивной дольковой карциномы[42]. Пациенты с опухолями, имеющими пониженную экспрессию Е-кадгерина имеют более низкие значения показателей выздоровления и общей выживаемости[44]. Смерти также ассоциированы с увеличением размера опухоли, более высоким гистологическим классом опухоли и развитием отдаленных метастазов[45]. Кроме того, это может служить независимым прогностическим маркером при тройном негативном РМЖ[45]. Интересно, что индуцированная экспрессия Е-кадгерина в опухолевых клетках приводит к подавлению их роста in vitro и in vivo у мышей[46], что возможно использовать в качестве терапевтического механизма.

Е-кадгерин при раке поджелудочной железы

Полная или частичная потеря экспресии наблюдается у 43% пациентов с протоковой панкреатической аденокарциномой[47]. Эта экспрессия может использоваться в качестве прогностического индикатора, так как снижение экспресии коррелирует с показателем общей выживаемости при ППАК[48,49]. Кроме того, in vitro была продемонстрирована роль Е-кадгерина в развитие химиорезистентности, путем повышения экспрессии ZEB1 (который подавляет Е-кадгерин и регулирует ЭМП[50]). Показано, что ингибирование ZEB1 и увеличение уровня Е-кадгерина восставнавливает химиочувствительность клеток[50].

Е-кадгерин при раке желудка

Многие исследования рака желудка были сосредоточены на семейных случаях и на ассоциированных с ними генетическими мутациями. CDH1 мутации наиболее часто встречаются при диффузном раке желудка, регистрируясь в 50% наблюдений[51].  Повреждения CDH1, включая LOH, точечные мутации и гиперметилирование наблюдается в 29% случаев рака желудка без семейной истории.  Случаи с труктурным повреждением CDH1 демонстрируют худшие показатели выживаемости. Снижение уровня Е-кадгерина так же коррелирует с большей частотой смертности от инвазий, метастазов в лимфатические узлы и увеличения стадии заболевания[56]. Согласно данным, в некоторых семьях с предрасположенностью к раку желудка, Е-кадгерин играет важную роль опухолевого супрессора, предотвращая развитие заболевания.

Е-кадгерин при колоректальном раке

Некоторые исследования демонстрируют, что колоректальный рак связан с потерей Е-кадгерина. Помимо этого, увеличение опухолевой инвазивности ассоциировано с низким уровнем miR-200[26]. Снижение Е-кадгерина связано с усилением опухолевого роста, периневральной инвазией и ухудшением прогноза[58]. Кроме того, пациенты  с хорошим ответом на химиотерапию показывали восстановление уровня Е-кадгерина, в сравнении с пациентами без ответа на лечение[57,58].

Онкогенная роль Е-кадегина

В то время, как роль Е-кадгерина в качестве опухолевого супрессора продолжает изучаться, появились данные о его онкогенной активности через алттернативные пути сигналинга. Это относится к карциноме молочной железы, раку яичников и глиобластоме. Например, рак яичников, как правило, не подвергается ЭМП, но имеет более эпителиальный фенотип на ранних стадиях опухолевого роста[60]. Интересно, что при раке яичников наблюдается более высокая экспрессия Е-кагерина, чем в нормальной ткани яичника[61]. В зависимости от клеточного окружения, этот онкогенный эффект может быть связан с лиганд-независимой активацией EGFR или с активацией PI3K/AKT[62]. Таким образом, Е-кадгерин может приводить к образованию прочных клетка-клеточных соединений в некоторых опухолях, тем самым усиливая их рост  и увеличивая выживаемость.

Перевод: Яценко Антон, e-mail:[email protected]

Оригинал статьи

ССЫЛКИ

1 Gallin WJ, Edelman GM, Cunningham BA. Characterization of L-CAM, a major cell adhesion molecule from embryonic liver cells. Proc Natl Acad Sci USA 1983;80:1038–42.

2 Schuh R, Vestweber D, Riede I, et al. Molecular cloning of the mouse cell adhesion molecule uvomorulin: cDNA contains a B1-related sequence. Proc Natl Acad Sci USA 1986;83:1364–8.

3 Ogou SI, Yoshida-Noro C, Takeichi M. Calcium-dependent cell-cell adhesion molecules common to hepatocytes and teratocarcinoma stem cells. J Cell Biol 1983;97:944–8.

4 Yoshida-Noro C, Suzuki N, Takeichi M. Molecular nature of the calcium-dependent cell-cell adhesion system in mouse teratocarcinoma and embryonic cells studied with a monoclonal antibody. Dev Biol 1984;101:19–27.

5 Schmalhofer O, Brabletz S, Brabletz T. E-cadherin, β-catenin, and ZEB1 in malignant progression of cancer. Cancer Metastasis Rev 2009;28:151–66.

6 Berx G, Staes K, van Hengel J, et al. Cloning and characterization of the human invasion suppressor gene E-cadherin (CDH1). Genomics 1995;26:281–9.

7 Nollet F, Kools P, van Roy F. Phylogenetic analysis of the cadherin superfamily allows identification of six major subfamilies besides several solitary members. J Mol Biol 2000;299:551–72.

8 Blaschuk OW, Sullivan R, David S, et al. Identification of a cadherin cell adhesion recognition sequence. Dev Biol 1990;139:227–9.

9 Shapiro L, Fannon AM, Kwong PD, et al. Structural basis of cell-cell adhesion by cadherins. Nature 1995;374:327–37.

10 Yap AS, Niessen CM, Gumbiner BM. The juxtamembrane region of the cadherin cytoplasmic tail supports lateral clustering, adhesive strengthening, and interaction with p120ctn. J Cell Biol 1998;141:779–89.

11 Kemler R. From cadherins to catenins: cytoplasmic protein interactions and regulation of cell adhesion. Trends Genet 1993;9:317–21.

12 Nagafuchi A, Takeichi M. Cell binding function of E-cadherin is regulated by the cytoplasmic domain. EMBO J 1988;7:3679–84.

13 Nelson WJ, Nusse R. Convergence of Wnt, ß-catenin, and cadherin pathways. Science 2004;303:1483–7.

14 Gumbiner BM. Signal transduction of beta-catenin. Curr Opin Cell Biol 1995;7:634–40.

15 Taddei ML, Chiarugi P, Cirri P, et al. Beta-catenin interacts with low-molecular-weight protein tyrosine phosphatase leading to cadherin-mediated cell-cell adhesion increase. Cancer Res 2002;62:6489–99.

16 Behrens J, Vakaet L, Friis R, et al. Loss of epithelial differentiation and gain of invasiveness correlates with tyrosine phosphorylation of the E-cadherin/beta-catenin complex in cells transformed with a temperature-sensitive v-SRC gene. J Cell Biol 1993;120:757–66.

17 Hay ED. An overview of epithelio-mesenchymal transformation. Acta Anat (Basel) 1995;154:8–20.

18 Kalluri R, Weinberg RA. The basics of epithelial-mesenchymal transition. J Clin Invest 2009;119:1420–8.

19 Polyak K, Weinberg RA. Transitions between epithelial and mesenchymal states: acquisition of malignant and stem cell traits. Nat Rev Cancer 2009;9:265–73.

20 Acloque H, Adams MS, Fishwick K, et al. Epithelial-mesenchymal transitions: the importance of changing cell state in development and disease. J Clin Invest 2009;119:1438–49.

21 Thiery JP, Acloque H, Huang RY, et al. Epithelial-mesenchymal transitions in development and disease. Cell 2009;139:871–90.

22 Lombaerts M, van Wezel T, Philippo K, et al. E-cadherin transcriptional downregulation by promoter methylation but not mutation is related to epithelial-to-mesenchymal transition in breast cancer cell lines. Br J Cancer 2006;94:661–71.

23 Cano A, Perez-Moreno MA, Rodrigo I, et al. The transcription factor snail controls epithelial-mesenchymal transitions by repressing E-cadherin expression. Nat Cell Biol 2000;2:76–83.

24 Bolos V, Peinado H, Perez-Moreno MA, et al. The transcription factor Slug represses E-cadherin expression and induces epithelial to mesenchymal transitions: a comparison with Snail and E47 repressors. J Cell Sci 2003;116:499–511.

25 Comijn J, Berx G, Vermassen P, et al. The two-handed E box binding zinc finger protein SIP1 downregulates E-cadherin and induces invasion. Mol Cell 2001;7:1267–78.

26 Hur K, Toiyama Y, Takahashi M, et al. MicroRNA-200c modulates epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) in human colorectal cancer metastasis. Gut 2013;62:1315–26.

27 Auersperg N, Pan J, Grove BD, et al. E-cadherin induces mesenchymal-to-epithelial transition in human ovarian surface epithelium. Proc Natl Acad Sci USA 1999;96:6249–54.

28 Yates CC, Shepard CR, Stolz DB, et al. Co-culturing human prostate carcinoma cells with hepatocytes leads to increased expression of E-cadherin. Br J Cancer 2007;96:1246–52.

29 Chao YL, Shepard CR, Wells A. Breast carcinoma cells re-express E-cadherin during mesenchymal to epithelial reverting transition. Mol Cancer 2010;9:179.

30 Wells A, Yates C, Shepard CR. E-cadherin as an indicator of mesenchymal to epithelial reverting transitions during the metastatic seeding of disseminated carcinomas. Clin Exp Metastasis 2008;25:621–8.

31 Zhai B, Yan HX, Liu SQ, et al. Reduced expression of E-cadherin/catenin complex in hepatocellular carcinomas. World J Gastroenterol 2008;14:5665–73.

32 Shirahama S, Furukawa F, Wakita H, et al. E- and P-cadherin expression in tumor tissues and soluble E-cadherin levels in sera of patients with skin cancer. J Dermatol Sci 1996;13:30–6.

33 Field JK. Oncogenes and tumour-suppressor genes in squamous cell carcinoma of the head and neck. Eur J Cancer B Oral Oncol 1992;28B:67–76.

34 Ling C, Raasch JL, Welham NV. E-cadherin and transglutaminase-1 epithelial barrier restoration precedes type IV collagen basement membrane reconstruction following vocal fold mucosal injury. Cells Tissues Organs 2011;193:158–69.

35 Molina-Ortiz I, Bartolome RA, Hernandez-Varas P, et al. Overexpression of E-cadherin on melanoma cells inhibits chemokine-promoted invasion involving p190RhoGAP/p120ctn-dependent inactivation of RhoA. J Biol Chem 2009;284:15147–57.

36 Dutrillaux B, Gerbault-Seureau M, Zafrani B. Characterization of chromosomal anomalies in human breast cancer. A comparison of 30 paradiploid cases with few chromosome changes. Cancer Genet Cytogenet 1990;49:203–17.

37 Lakhani SR, Collins N, Stratton MR, et al. Atypical ductal hyperplasia of the breast: clonal proliferation with loss of heterozygosity on chromosomes 16q and 17p. J Clin Pathol 1995;48:611–15.

38 de Deus Moura R, Wludarski SC, Carvalho FM, et al. Immunohistochemistry applied to the differential diagnosis between ductal and lobular carcinoma of the breast. Appl Immunohistochem Mol Morphol 2013;21:1–12.

39 Droufakou S, Deshmane V, Roylance R, et al. Multiple ways of silencing E-cadherin gene expression in lobular carcinoma of the breast. Int J Cancer 2001;92:404–8.

40 Batlle E, Sancho E, Franci C, et al. The transcription factor snail is a repressor of E-cadherin gene expression in epithelial tumour cells. Nat Cell Biol 2000;2:84–9.

41 Berx G, Van Roy F. The E-cadherin/catenin complex: an important gatekeeper in breast cancer tumorigenesis and malignant progression. Breast Cancer Res 2001;3:289–93.

42 Dabbs DJ, Schnitt SJ, Geyer FC, et al. Lobular neoplasia of the breast revisited with emphasis on the role of E-cadherin immunohistochemistry. Am J Surg Pathol 2013;37:e1–e11.

44 Rakha EA, Abd El, Rehim D, et al. E-cadherin expression in invasive non-lobular carcinoma of the breast and its prognostic significance. Histopathology 2005;46:685–93.

45 Tang D, Xu S, Zhang Q, et al. The expression and clinical significance of the androgen receptor and E-cadherin in triple-negative breast cancer. Med Oncol 2012;29:526–33.

46 Meiners S, Brinkmann V, Naundorf H, et al. Role of morphogenetic factors in metastasis of mammary carcinoma cells. Oncogene 1998;16:9–20.

47 Hong SM, Li A, Olino K, et al. Loss of E-cadherin expression and outcome among patients with resectable pancreatic adenocarcinomas. Mod Pathol 2011;24:1237–47.

48 Gao L, Antic T, Hyjek E, et al. Immunohistochemical analysis of E-cadherin and zeste homolog 2 expression in endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration of pancreatic adenocarcinoma. Cancer Cytopathol 2013.

49 Jamieson NB, Carter CR, McKay CJ, et al. Tissue biomarkers for prognosis in pancreatic ductal adenocarcinoma: a systematic review and meta-analysis. Clin Cancer Res 2011;17:3316–31.

50 Arumugam T, Ramachandran V, Fournier KF, et al. Epithelial to mesenchymal transition contributes to drug resistance in pancreatic cancer. Cancer Res 2009;69:5820–8.

51 Berx G, Becker KF, Hofler H, et al. Mutations of the human E-cadherin (CDH1) gene. Hum Mutat 1998;12:226–37.

52 Guilford P, Hopkins J, Harraway J, et al. E-cadherin germline mutations in familial gastric cancer. Nature 1998;392:402–5.

53 Gayther SA, Gorringe KL, Ramus SJ, et al. Identification of germ-line E-cadherin mutations in gastric cancer families of European origin. Cancer Res 1998;58:4086–9.

54 Richards FM, McKee SA, Rajpar MH, et al. Germline E-cadherin gene (CDH1) mutations predispose to familial gastric cancer and colorectal cancer. Hum Mol Genet 1999;8:607–10.

55 Corso G, Carvalho J, Marrelli D, et al. Somatic mutations and deletions of the E-cadherin gene predict poor survival of patients with gastric cancer. J Clin Oncol 2013;31:868–75.

56 Guo Y, Yin J, Zha L, et al. Clinicopathological significance of platelet-derived growth factor B, platelet-derived growth factor receptor-beta, and E-cadherin expression in gastric carcinoma. Contemp Oncol (Pozn) 2013;17:150–5.

57 Elzagheid A, Buhmeida A, Laato M, et al. Loss of E-cadherin expression predicts disease recurrence and shorter survival in colorectal carcinoma. APMIS 2012;120:539–48.

58 Lee SJ, Choi SY, Kim WJ, et al. Combined aberrant expression of E-cadherin and S100A4, but not beta-catenin is associated with disease-free survival and overall survival in colorectal cancer patients. Diagn Pathol 2013;8:99.

59 Nakamoto K, Nagahara H, Maeda K, et al. Expression of E-cadherin and KRAS mutation may serve as biomarkers of cetuximab-based therapy in metastatic colorectal cancer. Oncol Lett 2013;5:1295–300.

60 Gallo D, Ferlini C, Scambia G. The epithelial-mesenchymal transition and the estrogen-signaling in ovarian cancer. Curr Drug Targets 2010;11:474–81.

61 Sundfeldt K, Piontkewitz Y, Ivarsson K, et al. E-cadherin expression in human epithelial ovarian cancer and normal ovary. Int J Cancer 1997;74:275–80.

62 Rodriguez FJ, Lewis-Tuffin LJ, Anastasiadis PZ. E-cadherin’s dark side: possible role in tumor progression. Biochim Biophys Acta 2012;1826:23–31.

 

About The Author
editor