Науки о жизни
2

Малярийные войны

by editorМай 16, 2016

Никто не знает точно, почему устойчивость к препаратам малярии всегда в первую очередь возникает именно в этой отдаленной западной провинции Камбоджи, расположенной в Кардамомских горах. «Причины скорее социальные, нежели биологические», — говорит специалист по малярии Том Пето, который находится здесь, в этом пыльном, ничем не примечательном городе, сражаясь с последней задачей в глобальной борьбе с малярией: ее множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ).

В этом, как ни странно, определенную роль играют рубины. В течение многих десятилетий драгоценные камни и некогда пышные посадки тикового дерева манили людей сюда, на границу с Таиландом, где леса и джунгли полны комаров — переносчиков малярийного плазмодия. Тогда и сложилась трагическая история города Пэйлин как последнего оплота красных кхмеров, оставивших население разбитым, изолированным, необразованным, подозрительным и разграбленным. Здравоохранение в плачевном состоянии; в городе переизбыток поддельных или некачественных лекарств, и не принимать их — обычная практика. Как это ни парадоксально, низкая трансмиссивность малярии в этом районе только усугубляет ситуацию, и в паразитах, циркулирующих здесь, есть что-то (может быть, генетическое), что позволяет им быстро мутировать и гарантирует выживание сильнейших, наиболее устойчивых штаммов. Пето, член Махидольской Оксфордской исследовательской группы тропической медицины, более известной как МОГМТИ (MORU), в Бангкоке, также допускает, что «такая закономерность наблюдается потому, что наблюдение ведется в первую очередь здесь”.

Какой бы ни была причина, начинается все именно в этом городе. Устойчивость к хлорохину выявили тут в 1950-е годы, прежде чем она охватила побережье реки Меконг, а затем Индию и Африку, в результате чего произошли миллионы смертей. Следующим, в 1960-е годы, стал сульфадоксин-пириметамин. С мефлохином врачи потерпели неудачу в 1970-е годы.

Затем в конце 2008 и 2009 годах пришло сообщение, потрясшее мир: артемизинин, так называемое чудодейственное лекарство, приведшее к резкому падению смертности от малярии на планете за последнее десятилетие, здесь потеряло свою эффективность. Это вызвало всеобщую тревогу и разработку, в конечном счете, бесполезного чрезвычайного плана по сдерживанию устойчивости в Камбодже, прежде чем был потерян последний, лучший препарат.

Теперь Пэйлин является эпицентром того, что называют самой значительной угрозой контролю за распространением малярии: наиболее смертоносный паразит, Plasmodium falciparum, обрел устойчивость не только к артемизинину, но и к его ключевому препарату-партнеру, пипераквину или PPQ, который используется в сочетании с артемизинином и имеет решающее значение для успешности терапии. Появление этого мультирезистентного паразита увеличивает угрозу возникновения неизлечимой малярии в регионе Меконга и, возможно, за его пределами

Устойчивость к пипераквину оказалась «катастрофой», говорит начальник Пето, Арьен Дондорп, который является руководителем исследования малярии в МОГМТИ. Пока она ограничивается Камбоджей, но «боюсь, распространение устойчивости на остальные страны этого региона — только вопрос времени», говорит он. Это «кошмарный сценарий», добавляет Франсуа Ностен, который руководит Махидольской группой исследовательского отдела малярии Шокло (SMRU) в Мэсоте, Таиланд, возле границы с Мьянмой. «Если это произойдет, — говорит он, — мы побеждены, и малярия вернется».

Единственный способ предотвратить такой кризис, говорит все растущий хор голосов исследователей малярии, международных агентств и доноров — полностью ликвидировать малярию в субрегионе Большой Меконг, включающем в себя пять стран и юго-западное побережье Китая, связанных между собой 12-й по протяженности рекой мира. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ), Глобальный фонд и другие международные организации и доноры сплочены вокруг амбициозного плана, который хотят осуществить к 2030 г. Цель состоит в том, чтобы гарантировать исчезновение паразитов в регионе, ориентируясь в первую очередь на P. falciparum из-за срочной угрозы возникновения его мультирезистентности. Фонд Билла и Мелинды Гейтс (BMGF) усиленно лоббирует этот план, однако из пяти стран-осуществителей некоторые известны как достаточно коррумпированные и не склонные к сотрудничеству, при этом они тоже в деле, по крайней мере, на бумаге.

Малярия уже была однажды ликвидирована в «легких» местах, таких как южная часть Соединенных Штатов, Европа и Турция, и аналогичные усилия предпринимаются в других местах. Но никто никогда не мог устранить болезни в месте, где в комплекс переплелись социальные и эпидемиологические причины, таком как Меконг.

Наука тут неопределенна, данные несовершенны, средства и инструменты слишком “сырые”. Исследователи здесь, многие из которых думают о себе гораздо больше, чем делают на деле, спорят со всем, начиная от силы доказательств до этики клинических испытаний — даже с величиной мультирезистентной малярии как бедствия: соответствует ли ее масштаб 4-й категории или категории 5? Хватит ли времени для проведения тщательных исследований, или ситуация настолько запущенная, что придется применять слабо проверенные стратегии в надежде, что все пройдет удачно? Все это время ученые сталкиваются с одной из самых тревожащих задач: как устранить болезнь, когда никакой вакцины нет, самые необходимые препараты проваливают испытания, а паразит развивается быстрее, чем люди могут с ним бороться.

Источник: Science

Пэйлин, Камбоджа. Источник: Science

Другая малярия

Малярия в Меконге отличается от таковой в Африке, где она убивает примерно 500 000 детей в год. Основной африканский переносчик, Anopheles gambiae, настолько распространен, что люди могут подвергаться примерно тысяче инфицирующих укусов в год, а коэффициент передачи является самым высоким в мире.

В Меконге, напротив, малярия является болезнью окраин и провоцирует менее 200 смертей в год. Обширные низменности в значительной степени свободны от малярии, но по мере того, как рисовые поля сменяются холмами, а затем горами, риск возрастает, и малярия господствует в сокращающихся лесных окраинах, где процветают комары-переносчики. Ее жертвами также становятся буквально на местности: люди, которые работают в лесу, в основном бедные, странствующие лесорубы, шахтеры или рабочие-мигранты, а также маргинальные этнические меньшинства, которые живут вдоль загрязненных международных границ. В большинстве случаев малярия встречается у взрослых мужчин, преимущественно в Мьянме, которая несет на себе максимальное бремя малярии по сравнению с любой страной Большого Меконга.

Здесь не самое большое число жертв болезни, но жуткая способность популяции паразита мутировать и приобретать устойчивость к любому препарату, направленному против него, сделало Меконг главным фронтом и центром в глобальной борьбе с малярией.

Дельта реки Меконг в Тяудок, Вьетнам, одной из шести провинций в регионе, пораженном лекарственно-устойчивой малярией. Кхмеры, проживающие на территории Камбоджи, проходят скрининг с тех пор, как здесь впервые был выявлен паразит, резистентный к артемизинину. Christoph Mohr/dpa/Corbis

Дельта реки Меконг в Тяудок, Вьетнам, одной из шести провинций в регионе, пораженном лекарственно-устойчивой малярией. Кхмеры, проживающие на территории Камбоджи, проходят скрининг с тех пор, как здесь впервые был выявлен паразит, резистентный к артемизинину. Christoph Mohr/dpa/Corbis

Корни этой проблемы уходят на несколько десятилетий назад и заключаются в злоупотреблении лекарствами от малярии. Многие из тех, кто устремился в леса несколько десятилетий назад в поисках богатства или вынужден был бежать из городов в сельскую местность под натиском красных кхмеров, приходили из районов без малярии, поэтому у них не было никакого естественного иммунитета — они оказались особенно уязвимы. Когда они заболевали, то часто занимались самолечением, пользуясь тем, что полный мешок лекарств можно было приобрести у местного лавочника, и лишь при определенной доле везения среди них оказывались противомалярийные препараты в неопределенной дозе. Или же они принимали несколько таблеток хлорохина для “профилактики” перед входом в лес, а затем носили в кармане все остальное. В любом случае, прием противомалярийных препаратов в низких дозах в течение короткого периода является надежным способом повысить резистентность паразита к нему.

Источник: Science

Источник: Science

Артемизинин от других противомалярийных препаратов отличает скорость его действия, он может элиминировать почти все плазмодии из крови в течение 48 часов, так быстро, что люди часто не заканчивают курс, позволяя паразиту развиваться под низкими концентрациями лекарств.

«Все довольно просто: артемизинин — лучший препарат, который когда-либо у нас был», — говорит Николас Уайт, специалист по малярии Соединенного Королевства Великобритании и Северной Ирландии, который осуществляет контроль над широко раскинувшейся деятельностью МОГМТИ из Бангкока и который, кажется, является наставником каждого, кто борется с малярией в Юго-Восточной Азии.

Неизменно называемый «блестящим» и, как правило, «хладнокровным», Уайт помог артемизинину вырваться из безвестности в 1990-е годы. Его группа провела ключевые клинические испытания артемизинина и его производных, в сочетании с лекарственным средством-партнером, которое расправлялось бы с остатками паразитов в крови. Это так называемая комбинированная артемизинин-терапия (АКТ) — существует шесть комбинаций, разработанных для профилактики возникновения резистентности, что очень напоминает ситуацию с комбинированной терапией ВИЧ, когда комбинация лекарств не оставляет ВИЧ ни единого шанса выработать резистентность против одиночных препаратов. Тогда Уайт и его коллеги начали кровопролитный, длившийся десятилетиями бой, чтобы ВОЗ одобрила использование АКТ в качестве первой линии терапии малярии во всем мире.

В попытках истребить малярию в пределах субрегиона Большого Меконга очень тяжело добраться до каждого Камбоджийского рабочего-мигранта. Источник: Science.

В попытках истребить малярию в пределах субрегиона Большого Меконга очень тяжело добраться до каждого Камбоджийского рабочего-мигранта. Источник: Science.

Первые признаки неблагополучия

Первые признаки неблагополучия появились около 2007 года. Во время работы в Пэйлине группа MORU под руководством Дондорпа обнаружила, что для эрадикации паразита из крови больных с помощью артемизинина потребовалось в два раза больше времени, чем в Ван Фа, Таиланде, где это лекарство начали применять совсем недавно. Группой Научно-исследовательского института медицинских наук вооруженных сил (AFRIMS) в Бангкоке, работающей поблизости, были получены аналогичные тревожные результаты. Дондорп, Норстен, Уайт, а также исследователи малярии со всего региона забили тревогу в 2009 в статье New England Journal of Medicine. Без немедленных действий, сказали они, резистентность к артемизинину повторит путь резистентности к хлорохину, прорываясь на запад через Мьянму в Бангладеш и Индию и, в конечном итоге, в Африку, уничтожая все достижения последнего десятилетия.

С самого начала некоторые ученые поставили под сомнение то, что группой действительно была описана устойчивость к лекарственным препаратам, и не стоит ли вместо этого назвать данное явление «медленным выведением» паразитов из организма, а некоторые даже обвинили ученых в криках: “Волки! Волки!” — по аналогии с известной притчей о маленьком пастушке и безосновательной тревоге (см. «Борьба под пристальным взглядом угрозы»). В конце концов, в отличие от хлорохина, который уже непригоден для борьбы с устойчивыми паразитами, артемизинин до сих пор работает, хоть и медленнее.

Тем не менее, это оказалось серьезной угрозой, а в 2011 году ВОЗ и Организация Партнерства по борьбе с малярией начали реализацию «стратегии экстренного реагирования» на резистентность к артемизинину в Меконге. Стратегия заключалась в сдерживании распространения инфекции: организации барьера вокруг областей лекарственной устойчивости путем наращивания мер профилактики и контроля, таких как использование прикроватных пологов, диагностических экспресс-тестов и АКТ.

Несмотря на план, резистентность к артемизинину продолжила распространение. Она до сих пор не ворвалась в Африку, как того опасались, и есть некоторая неуверенность по поводу того, что это вообще случится. Но в настоящее время резистентность обнаруживается в пяти странах в регионе Меконга. Некоторые винят неуклюжесть глобальных мер, а также коррумпированность и неэффективные действия правительств, освоивших поступившие на борьбу деньги в своих интересах; другие указывают на новые генетические доказательства, демонстрирующие, что резистентность к артемизинину не только распространяется, но и независимо возникает во множестве точек по всему региону, обрекая на провал любые попытки построить барьер.

Источник: Science

Источник: Science

“Просто оказалось слишком поздно”, — добавляет Дидье Менар, заведующий блоком молекулярной эпидемиологии малярии в Институте Пастера в Пномпене. В прошлом году его группа обнаружила “неуловимый” молекулярный маркер устойчивости к артемизинину в гене Kelch 13, или K13, что позволило исследователям сопоставить масштабы резистентности и её распространение в мельчайших деталях. Эти ретроспективные анализы позволяют предположить, что уже в 2001-2002 году 50% плазмодиев здесь уже были устойчивы к артемизинину, и никакого способа бороться с ними больше нет. Какой бы ни была причина, неспособность обуздать резистентность подготовила почву для нынешнего кризиса: мультирезистентной малярии.

Никто не был удивлен

Неудивительно, что вскоре в Камбодже возникла резистентность и к препарату-партнеру артемизинина. «Мы предсказывали это”, — говорит Дондорп, известный как спокойный, размеренный, но явно раздраженный голос группы MORU. Когда артемизининовый компонент AКT не справляется с паразитом быстро, объясняет Дондорп, более слабый и медленно действующий сопутствующий препарат должен нести дополнительную нагрузку. По существу, он работает как монотерапия.

Первые вести снова пришли из Пэйлина, где АКТ выбора является комбинацией дигидроартемизинина, производного артемизинина и пипераквина, и известна как DHA-PPQ. Начали приходить разрозненные сообщения о том, что люди на DHA-PPQ не излечиваются. «Вы лечите больных, а через 3 недели они больны снова, и этот цикл повторяется”, — говорит Менар. Это была не просто медленная эрадикация паразитов, наблюдаемая ранее при артемизининовой устойчивости — это был фактический провал терапии.

Две команды, одна — возглавляемая Менаром, другая — Дэвидом Сондерсом из AFRIMS, объединили свои усилия. Обе группы в генетических, клеточных и клинических исследованиях подтвердили, что, на первый взгляд, среди паразитов развилась устойчивость к обоим препаратам, используемых в AКT. (Группа Рика Фэйрхаста из Национального Института Здоровья США в Bethesda, штат Мэриленд, предоставила еще больше доказательств в январе этого года.)

В изучении малярии много людей выступает за или против некоторых вещей, подобно религиозным фанатикам, а я думаю, что религия и наука взаимодействуют не очень хорошоФрэнк Смитиус

Мультирезистентные паразиты распространяются с пугающей скоростью. «В целом в Камбодже частота несостоятельности терапии DHA-PPQ составляет 50%, — говорит Менар, — в Пэйлине она выше, достигая, вероятно, 70%”. “И это не сулит ничего хорошего для других схем АКТ”, — говорит Ностен, — если мы потеряем один из препаратов-партнеров, причем любой из них, остальные также очень быстро провалятся следом, как фишки домино”.

Есть несколько экстренных мер: они сработают, если страны смогут действовать быстро. После нескольких лет, проведенных на полке, мефлохин снова обрел эффективность в Камбодже, и ВОЗ рекомендует подверженным странам переходить на комбинацию его с артезунатом. Но это краткосрочное решение проблемы: Менар предсказывает провал и этого средства через 6 месяцев. «Это похоже на гонки. Проблема здесь в том, что паразит реагирует очень быстро, а значит, столь же быстро должны работать и мы”. MORU тестирует тройную АКТ — сочетание трех препаратов вместо двух — чтобы увидеть, смогут ли они побороть резистентность, но результатов пока нет.

“Я думаю, что это один из немногих наших вариантов для устранения устойчивости”, — говорит Дондорп, — “чем дольше мы ждем, или чем дольше не получаем положительного результата, тем труднее лечить малярию и однажды добиться ее полного устранения”.

На заседании в сентябре 2014 года влиятельный Консультативный комитет ВОЗ по вопросам малярии одобрил агрессивный план ликвидации болезни в Меконге, а Всемирная ассамблея здравоохранения подписала его в мае 2015 года. Цель заключается в том, чтобы избавить регион от P. falciparum к 2025 году и относительно менее агрессивных P. vivax к 2030 году, что обойдется по оценкам стоимости в $ 3 млрд. Для Камбоджи, родины лекарственной устойчивости, целевая дата эрадикации P. falciparum назначена еще раньше: срок, отведенный на борьбу — менее 4-х лет.

Как говорит Франк Смитиус, неугомонный голландский маляриолог, который работает с MORU и параллельно запускает свою собственную неправительственную организацию в Янгоне, одном из угасающих городов Мьянмы: «Нам всем лучше поторопиться”.

Элиминирование — это контроль за малярией “на стероидах”

«Что мы пытаемся сделать, контролируя малярию? Обнаружить заболевших и лечить их, предотвращая смерть и купируя симптомы,» — объясняет Ностен, — «ликвидируя ее, мы делаем то же самое, плюс устраняем паразита. Мы элиминируем плазмодий везде, где это возможно».

Но в Меконге паразита очень сложно обнаружить. «Больные, до которых вы больше всего хотите добраться, как правило, самые труднодоступные”,” — говорит Пето. Они живут в изолированных деревнях, до которых пешим ходом можно добраться лишь за несколько суток, или же потребуются долгие часы езды на джипе или мотоцикле по разбитым грунтовым дорогам, непроходимым в сезон муссонных дождей. Некоторые из них находятся в удерживаемых повстанцами районах вне досягаемости для работников государственных учреждений здравоохранения, или же слишком опасных для жизней членов группы помощи. Ни одна карта не покажет маршруты рабочих-мигрантов, а те, кто работает нелегально, не хотят быть обнаружены.

Рабочие каучуковых плантаций, да и не только они, как правило, время от времени проводят ночи в лесу, где и происходит передача малярии, и спят на улице в гамаках. Многие не знают, что комары являются переносчиками инфекции, а даже если они и в курсе, климат слишком жаркий и душный, чтобы надевать рубашки с длинными рукавами и брюки. Основные переносчики, А. dirus и А. minimus, атакуют на открытом воздухе, так что в отличие от Африки, прикроватные сетки значительно менее эффективны. «Как иметь дело с переносчиком, который не укладывается в парадигму Anopheles?» — спрашивает Том Кэньок, ключевой специалист BMGF по ликвидации малярии в Меконге.

Самой большой проблемой там, однако, является «бессимптомный резервуар» — люди, пораженные плазмодием без каких-либо симптомов. Их количество доподлинно неизвестно, но они до сих пор участвуют в передаче болезни. Обнаружение порой случайно: уровень паразитов в крови настолько низок, что плазмодии могут быть обнаружены только с помощью высокочувствительной полимеразной цепной реакции (ПЦР); диагностические экспресс-тесты и даже микроскопия пропускают их.

В Африке, где контагиозность высока, это явление хорошо известно, иммунитет многих людей настолько состоятелен, что они могут быть заражены плазмодием и при этом не болеть. Но здравый смысл подсказывает: в Меконге и других районах с низким уровнем передачи «людей кусает зараженный комар, они заболевают, на этом истории приходит конец», — объясняет Ностен. «Мы увидели, насколько он [резервуар] огромен и сказали: “Ничего себе!..” — вспоминает Дондроп.

Все согласны с тем, что бессимптомный резервуар должен быть уничтожен, чтобы иметь шанс для ликвидации малярии в целом. Но консенсус разбивается о способы осуществления этого, получая прямо-таки неприличную окраску. “В изучении малярии много людей выступает за или против некоторых вещей, подобно религиозным фанатикам, а я думаю, что религия и наука взаимодействуют не очень хорошо”,- говорит Смитиус.

В регионах, где господствует малярия, часто обожествляется массовое введение лекарств (mass drug administration) или MDA, которое предполагает применение противомалярийных препаратов для всех жителей региона независимо от того, больны ли они. И его “проповедниками”, по мнению критиков, являются Ностен, Уайт и др. Они обвиняются в догматическом продвижении рискованной стратегии с небольшим количеством доказательств, объясняя это тем, что она работает. (MDA уже давно используется для лечения лимфатического филяриоза и других паразитарных заболеваний, но в случае с малярией имеет запятнанную репутацию.)

За последние несколько лет Ностен провел экспериментальное исследование MDA в четырех отдаленных деревнях, расположенных вдоль границы Таиланда и Мьянмы, где работал с беженцами из осажденного мьянманцами этнического меньшинства Карен в течение последних 30 лет. При поддержке со стороны Глобального фонда Wellcome Trust и BMGF команда идентифицирует деревни, являющиеся «горячими точками» передачи малярии, а затем дает каждому жителю стандартный 3-дневный курс DHA-PPQ и одну дозу примахина, препарата, целью которого является другая стадия жизненного цикла паразита, каждый месяц в течение 3-х месяцев.

Команда Ностена все еще анализирует данные, но первые выводы таковы: MDA безопасно, хорошо переносится, в значительной степени приемлемо, а иногда и весьма успешно. «Я могу вам сказать, что после полутора лет очень тяжелой работы мы элиминировали малярию, более того, мы сделали это очень быстро”,” — говорит Ностен. Но он признает, что MDA трудоемко и отнимает чрезвычайно много времени, особенно потому, что требуется убедить здоровых людей принимать лекарства и неоднократно сдавать анализы крови (см. 407). Группа SMRU теперь расширяет масштабы и «сопоставляет» паразитарную нагрузку в 1200 деревнях штата Карен, а в 34 из них уже провели MDA.

ВОЗ только что одобрил MDA в Меконге при уточнении некоторых деталей, но стратегия все равно остается весьма спорной. Менар говорит, что существует реальный риск того, что MDA может иметь неприятные последствия. «Уверены ли мы, что убьем всех паразитов, а не проведем среди них селекцию, оставив самых устойчивых? Если вы хотите появления лекарственно-резистентных паразитов, скорее всего, это лучшая стратегия“, — говорит он, “- мультирезистентная малярия является чрезвычайной ситуацией, и, да, мы должны действовать, но я не уверен, что нам нужно MDA. Я не против него, но стоит провести исследования, а уже имея на руках результат, принимать решения”. Специалист по малярии Крис Плоуи, возглавляющий Институт глобального здравоохранения в Университете штата Мэриленд школы медицины в Балтиморе, говорит, что на основе его собственной работы в Мьянме можно предположить, что размер бессимптомного резервуара колеблется в очень широких пределах, порой располагаясь даже в двух шагах от деревень, а потому должен стать одной из основных целей в борьбе с недугом. «Там не сработает подход отсечения всего лишнего”, — утверждает он.

Часто людей раздражают не столько сами тезисы Ностена и Уайта, сколько резкость, с которой они его подают. «У Франсуа хорошо подвешен язык, — говорит его близкий коллега Дондорп, — но еще у него большое сердце”.

На данный момент Менар считает лучшей стратегией разработку средств диагностики, которые приближаются по чувствительности к ПЦР, но могут быть развернуты и в полевых условиях. Имея таковые в использовании, можно было бы осуществить скрининг бессимптомной инфекции, а затем лечить только тех, кто инфицирован. Такая работа уже кипит в его и других лабораториях. Группа Плоуи, например, экспериментирует со сбором пятен капиллярной крови, собранной простым проколом пальца, на фильтровальной бумаге, а затем анализируя их с помощью сверхчувствительной ПЦР в лаборатории. BMGF финансирует исследования для разработки более чувствительных диагностических экспресс-тестов. А еще среди исследователей ведется гонка по поиску молекулярного маркера PPQ-резистентности, эквивалента гена K13. «На наших глазах творится история”, — говорит Менар, который считает, что наука развивается так быстро, что именно теперь настало время двигать ее в верном направлении.

«Мы потратили так много времени, некогда больше его тратить, — вторит ему Ностен, — нам еще предстоит узнать о субмикроскопической инфекции, но мы не хотим ждать того момента, когда наконец узнаем о ней всё, надо элиминировать плазмодий как можно быстрее. Это замкнутый круг. Люди говорят, что нет никаких доказательств. Но если вы не сделаете это [MDA] в крупном масштабе, чтобы увидеть его в действии, то не получите никаких доказательств».

Борьба под пристальным взглядом угрозы

Почти сразу после того, как исследователи обнаружили, что артемизинин, лучший препарат против малярии, теряет свою эффективность в Камбодже, они развернули борьбу. Насколько это плохая новость? Повторит ли артемизининовая резистентность судьбу хлорохина, более раннего лекарственного средства против малярии, распространяясь на запад из Меконга в Индию, а затем в Африку, в результате провоцируя миллионы смертей? Где грань между наукой и защитой населения? А что, собственно, и есть вообще «резистентность»?

Теперь исследователи дают некоторые ответы, которые показывают, что артемизининовая резистентность сильно отличается от устойчивости к хлорохину и имеет совершенно иную картину распространения. Но это не подавляет аргументов.

Ник Уайт бьет тревогу громче всех. Когда члены группы Махидольского филиала Оксфордского Научно-исследовательского отдела тропической медицины в Бангкоке, которую он возглавляет, сообщили о возникновении резистентности к артемизинину в 2009 году, они предупреждали, что препарат может повторить судьбу хлорохина. И от него, и от его коллег продолжают звучать подобные предупреждения. «Это было разумное предположение”, — вторит маляриолог Крис Плоуи из Университета школы медицины штата Мэриленд в Балтиморе. С ними соглашается Паскаль Рингуолд, представитель Программы по борьбе с малярией Глобальной Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в Женеве, Швейцарии.

«Десять лет назад поднялась паника. Мы думали, что потеряли все наше медицинское оснащение”. Но некоторые недавние исследования выявили гораздо более сложную картину. «Резистентность к артемизинину отличается от той, что предсказывал Уайт”, — говорит Рингуолд, который отслеживал устойчивость к противомалярийным лекарственным средствам в течение многих лет. «Он великий ученый и маляриолог. Но я не согласен с ним. Артемизининовая резистентность ещё может стать большой проблемой. [Но] когда люди говорят, что это крупная катастрофа, мы не наблюдаем таковой до сих пор”.

Во-первых, есть определение «резистентности». Ряд ученых ставит под сомнение терминологию группы Махидол в их ключевых документах за 2009 год. «Это было политическое, а не научное решение”, — говорит Дидье Менар из Института Пастера в Пномпене. Такой вывод делается потому, что, когда плазмодий устойчив к артемизинину, препарат продолжает работать, пусть и гораздо медленнее. Хлорохин, в отличие от этого, полностью несостоятелен.

Так что эти модели резистентности абсолютно не схожи. Вызванные несколькими мутациями в гене K13 Plasmodium falciparum, они одновременно распространяются по Меконгу и возникают независимо друг от друга в разных местах. В статье, опубликованной в прошлом году в журнале инфекционных заболеваний, Плоуи и его соавторы из ряда учреждений сообщили, что резистентность распространилась из западной Камбоджи во Вьетнам, но в Мьянме, считающейся «воротами» в Африку, устойчивые паразиты появились de novo. «Цунами» в западном направлении распространения не произошло, говорит Плоуи; вместо этого, резистентность «выскакивает» и «прыгает» по региону.

Мутации, ассоциированные с резистентностью, были обнаружены около индийской границы, при этом ожидаемая распространённость наиболее высока на востоке (тёмно-коричневый), наименьшая - на западе (тёмно-синий). Размер представленных окружности соответствует количеству измерений. Источник: Science

Мутации, ассоциированные с резистентностью, были обнаружены около индийской границы, при этом ожидаемая распространённость наиболее высока на востоке (тёмно-коричневый), наименьшая — на западе (тёмно-синий). Размер представленных окружностей соответствует количеству измерений. Источник: Science

Мутации появляются независимо друг от друга и в Африке. Когда большая многопрофильная команда под руководством Менара проанализировала 14000 образцов ДНК P. falciparum из 59 стран, было обнаружено, что на низком уровне — 1% или 2% — мутации гена К13 присутствуют во множестве образцов как из Африки, так и других мест. Но такие мутанты появляются de novo, и, что самое удивительное — похоже, не снижают эффектов артемизинина. Причина, как полагают исследователи, в том, что для развития артемизининовой резистентности мутации должны изменить конфигурацию так называемого пропеллера домена белка K13, и не все из них на это способны. Более того, полагают, что для выживания этим мутациям необходимы изменения в нескольких других генах — такого генетического фона в Африке ещё попросту нет. Другими словами, мутации K13 необходимы, но не достаточны, чтобы вызвать резистентность.

Поэтому Рингуолд и Плоуи были шокированы в апреле 2015 года, прочитав статью в журнале “The Lancet: Infectious diseases”, написанную группой Махидол с соавторами, в которой утверждалось, что резистентность артемизинину начала продвижение на запад. Группа сообщила, что устойчивость гораздо более широко распространена в Мьянме, чем считалось ранее, и что они обнаружили ее всего в 25 км от границы с Индией. В своем письме, опубликованном в сентябрьском выпуске 2015 года, Плоуи и Рингуолд буквально набросились на них: «Хотя история распространения резистентности к артемизинину на запад из Камбоджи через Мьянму в Индию и Африку транслируется убедительным серьезным изданием, эти заявления не поддерживаются имеющимися данными».

Но Уайт не слишком заботится о точности определений. «Если вы посмотрите на карту, сравнив, где были границы резистентности несколько лет назад, и где они находятся сегодня, то обнаружите, что она распространяется прыжками, скачками, проникая, растворяясь, независимо от слова — она быстро расширяет территории влияния», — говорит он. Наибольшую тревогу, по его словам, вызывает близость ее к индийской границе. Фракции, однако, согласны в том, что сопротивление артемизинину вызовет тревожное последствие: после того, как паразиты приобретут стойкость к артемизинину, они могут развить резистентность к препарату-партнеру, используемому в артемизининовой комбинированной терапии, лучшем средстве лечения малярии на сегодняшний день. В результате это означает полнейший провал терапии. Эксперты по обе стороны дискуссии предпринимают колоссальные усилия, чтобы уничтожить паразита в Меконге (см. основной сюжет, стр. 398) до того, как он станет там неизлечимым — что, по прогнозам ВОЗ, может произойти в Камбодже в течение всего нескольких лет, — и предотвратить небольшой шанс того, что множественная лекарственная устойчивость к противомалярийным препаратам может распространиться и ворваться в Африку, что, по мнению всех, окажется катастрофой.

Уайт соглашается, что артемизининовая резистентность предполагает гораздо больше нюансов, чем думали ранее, но он не принимает того, что несколько лет назад вместе со своей группой, подобно пастушку из притчи, напрасно кричал: “Волки! Волки!”. «Если я правильно помню, — написал он несколько лет назад, — в конце концов, волк все-таки съел стадо».

Сборщики каучука на переднем крае

Фото: Тее Ситет было всего 13, когда она заразилась малярией, работая на каучуковой плантации. Источник: Science.

Фото: Тее Ситет было всего 13, когда она заразилась малярией, работая на каучуковой плантации. Источник: Science.

Чтобы собрать сок каучукового дерева, вы должны срезать его кору под углом, работая лишь на полуокружности ствола и не слишком углубляясь, или же вы его убьете. Сразу же начинает сочиться вязкая, белая жидкость, медленно собираясь в привязанной к стволу небольшой деревянной миске, похожей на скорлупу кокосового ореха.

Шри Кхенг, менеджер плантации Try Pheap в провинции Кампонгтхом, прямо в центре Камбоджи демонстрирует нам это своим особым, с ручкой из эбенового дерева, долотом — фактически резьба производится поздно ночью с помощью гораздо более грубых орудий. Молодые люди, которые выполняют эту задачу, имеют одни из самых высоких показателей заболеваемости малярией в стране, и вместе со своими коллегами по всему субрегиону Большого Меконга являются одной из самых больших проблем для нового плана по ликвидации малярии. Работники плантаций — одни из самых труднодоступных заболевших для врачей, часто перемещающиеся в погоне за рабочими местами и проживающие в отдаленных районах в нищенских условиях. Они работают и спят под открытым небом абсолютно без защиты.

Плазмодии, наверное, хохочут при виде всего этого

Также Уайт задаётся вопросом: “Что ещё нам остается делать? Единственный альтернативный вариант, о котором говорят — не делать вообще ничего. Кроме, конечно, проведения ещё большего числа конференций c эмоциональными возгласами о том, как это все нелегко, бесконечными бюрократизмами об укреплении, наращивании потенциала, преобразовании и бог знает чем ещё — кучей чепухи. Бельгийцы называют это “fried air” (сотрясанием воздуха)”.

Даже если исследователям удастся договориться о наилучшем способе разрешения проблемы, разработанный план может оказаться сорванным из-за коррумпированности и неповоротливости бюрократической системы. Прошло уже более двух лет с того момента, как ВОЗ рекомендовала Камбодже перейти с DHA-PPQ на комбинацию артесуната и мефлохина, однако лекарства до сих пор только доставляют в страну.

По оценкам организации Transparency International, Камбоджа и Мьянма являются одними из самых коррумпированных стран планеты. Недавно Глобальный Фонд заморозил миллионы долларов, которые должны были пойти на оплату труда работников, борющихся с малярией, на время проведения расследования относительно логистических трат и других нестыковок в Камбоджийской национальной программе контроля за малярией. (Спор был окончательно разрешен в декабре 2015, тогда же были разморожены и средства.)

“Это просто безумие, — говорит Смитиус, — если бы я был малярийным плазмодием и хотел бы опередить разработку лекарств, посмотрев на все это, я бы подумал: “Ого, это то, что мне нужно. Мне нужно, чтобы эти люди валились с ног в попытках опередить друг друга, завидовали, ссорились и предпринимали минимум действий”; плазмодии, наверное, хохочут при виде всего этого”.

Оригинал  Увы, это урезанная версия. Полная есть только в печатном выпуске Science.

Перевод: Даня Ряскина

Изображения: Антон Осипенко

Редакция: Deepest Depths, Михаил Гусев, Юля Белова, Алексей Дорохов, Николай Лисицкий

About The Author
editor