Микроорганизмы
0

Противогриппозные препараты: клиническое резюме

by editorНоябрь 10, 2015

Перевод статьи от Центра по контролю и профилактике заболеваний США.

  • рецептурные противовирусные препараты могут быть использованы для лечения или предупреждения гриппа

 

  • в США доступны пять лицензированных рецептурных препаратов против вируса гриппа.

 

  • три препарата против вируса гриппа одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) США и рекомендованы для использования в Соединенных Штатах в течение сезона гриппа 2015-2016: пероральный осельтамивир (Tamiflu®), ингаляционный занамивир (Relenza®) и внутривенный перамивир (Rapivab®). Эти препараты — химически родственные медикаменты, известные как ингибиторы нейраминидазы, которые активны в отношении вирусов гриппа A и B.

 

  • амантадин и римантадин — противовирусные препараты, относящиеся к классу адамантанов. Эти медикаменты активны в отношении вируса гриппа А, но неэффективны против вируса гриппа В. Как и в недавно прошедших сезонах, по-прежнему существует высокий уровень устойчивости (>99%) к адамантанам среди вирусов гриппа А (H3N2) и гриппа А (H1N1) pdm09 («2009 H1N1»). Таким образом, амантадин и римантадин не рекомендованы для противовирусного лечения или химиопрофилактики циркулирующих в настоящее время вирусов гриппа А.

 

  • антивирусная устойчивость к осельтамивиру, занамивиру и перамивиру среди циркулирующих вирусов гриппа в настоящее время низкая, но это может измениться. Так, противовирусная резистентность может возникнуть у некоторых пациентов в течение или после лечения (например, у пациентов с ослабленным иммунитетом).

 

  • для получения информации об устойчивости вирусов гриппа к противовирусным препаратам и руководства по использованию препаратов против вируса гриппа, с учетом антивирусной устойчивости предполагаемой или задокументированной в этом сезоне, см. Antiviral Drug-Resistance among Influenza Viruses.

 

Таблица 1. Противовирусные лекарственные средства рекомендованные для лечения и химиопрофилактики гриппа.

противовирусное средство активность против использование рекомендовано для не рекомендовано для использования в побочные действия
Осельтамивир

(Tamiflu®)

Вирусы гриппа А и В Лечение Любой возраст1 не установлено Побочные эффекты: тошнота, рвота. Постмаркетинговые сообщения о серьезных кожных реакциях и спорадических, временных психоневрологических явлениях (членовредительство или делирий; в основном отмечались среди Японских подростков и взрослых).
Химиопрофилактика от 3 месяцев и старше1 не установлено
Занамивир

(Relenza®)

Вирусы гриппа А и В Лечение От 7 лет и старше Люди с основными респираторными заболеваниями (например астма, ХОБЛ) 2 Аллергические реакции: отек ротоглотки или лица.

Побочные действия: диарея, тошнота, синусит, назальные признаки и симптомы, бронхит, кашель, головная боль, головокружение и ЛОР-инфекции.

Химиопрофилактика От 5 лет и старше Люди с основными респираторными заболеваниями (например астма, ХОБЛ) 2
Перамивир

(Rapivab®)

Вирусы гриппа А и В3 Лечение От 18 лет и старше не установлено Побочные эффекты: диарея. Постмаркетинговые сообщения о серьезных кожных реакциях и спорадических, временных психоневрологических явлениях (членовредительство или делирий; в основном отмечались среди японских подростков и взрослых).
Химиопрофилактика не установлено не установлено
  1. Пероральный Осельтамивир утвержден FDA для лечения острого не осложненного гриппа у лиц от 14 дней и старше, и для химиопрофилактики у лиц от 1 года и старше. хотя это и не относится к утвержденным FDA показаниям, использование перорально осельтамивира для лечения гриппа у младенцев, младше 14 дней, и для химиопрофилактики у младенцев от 3х месяцев до 1 года, это рекомендуется CDC и американской академией педиатров. Если ребенок младше 3х месяцев, использование осельтамивира для химиопрофилактики не рекомендуется за исключением ситуаций, оцененных как критические из-за ограниченных данных по этой возрастной группе.
  2. Препарат Реленза противопоказан пациентам с аллергией на молочный белок в анамнезе.
  3. Эффективность перамивира основывается на клинических испытаниях в которых преобладающим типом был вирус гриппа А; ограниченное число субъектов инфицированных вирусом гриппа В было включено. 

 

Сводка рекомендаций по противовирусной терапии гриппа.
  • клинические испытания и данные наблюдений показывают, что ранняя противовирусная терапия может сократить продолжительность лихорадки и симптомов заболевания, и может снизить риск осложнений от гриппа (к примеру, средний отит у маленьких детей, пневмония и дыхательная недостаточность).

 

  • раннее лечение госпитализированных пациентов может снизить смертность.

 

  • у госпитализированных детей, ранняя противовирусная терапия показала сокращение продолжительности госпитализации

 

  • Наибольший клинический эффект достигается, когда противовирусная терапия назначается рано, особенно в течение 48 часов с начала заболевания гриппом.

Антивирусное лечение рекомендуется как можно раньше для всех пациентов с подтвержденным или подозреваемым гриппом, которые:

  • госпитализированы
  • имеют тяжелое, осложненное или прогрессирующее заболевание
  • имеют высокий риск развития осложнений гриппа

Таблица 2. Лица с высоким риском развития осложнений гриппа, которым рекомендована противовирусная терапия.

Лица с высоким риском развития осложнений гриппа, которым рекомендована противовирусная терапия включают:
  • Дети возрастом младше 2 лет (1)
  • Взрослые возрастом 65 лет и старше
  • Лица с хроническими легочными (включая астму), сердечно-сосудистыми (кроме одиночной гипертонии), почечными, печеночными, гематологическими (включая серповидно-клеточную болезнь) и метаболическими нарушениями (включая сахарный диабет) или определенными неврологическими состояниями и патологиями развития нервной системы (включая нарушения мозга, спинного мозга, периферических нервов и мышц, такие как церебральный паралич, эпилепсия  (судорожное расстройство), инсульт, интеллектуальная инвалидность (умственная отсталость), задержка развития от умеренной до тяжелой, мышечная дистрофия или травмы спинного мозга).
  • Лица с иммуносупрессией, включая медикаментозные причины и ВИЧ-инфекцию
  • Женщины во время беременности или в послеродовом периоде (в течение 2 недель после родов)
  • Лица возрастом младше 19 лет, находящихся на долгосрочной аспириновой терапии
  • Американские индейцы/коренные жителей Аляски
  • Лица с болезненным ожирением (т. е., ИМТ равен или превышает 40)
  • Люди, проживающих в домах престарелых и других объектах хронического ухода.
  1. Хотя все дети возрастом младше 5 лет рассматриваются как имеющие более высокий риск осложнений гриппа, наивысший риск у детей младше 2 лет, с высокими показателями госпитализации и смертности среди младенцев младше 6 месяцев. У многих детей умеренно лихорадочное респираторное заболевание может быть вызвано другими вирусами (например, респираторно-синцитиальным вирусом, риновирусом, вирусом парагриппа или метапневмовирусом человека), знание других респираторных вирусов, а так же штаммов вируса гриппа циркулирующих в обществе является важным для принятия решения о лечении. 
  • Клиническое заключение, на основании тяжести и прогрессировании заболевания у пациента, возраста, основных медицинских условий, вероятности гриппа и времени с начала появления симптомов важно для принятия решения о проведении противовирусной терапии  у амбулаторных пациентов высокого риска.

 

  • Когда указано, противовирусное лечение должно быть начато как можно скорее после начала болезни, в идеале, в течение 48 часов после появления симптомов. Тем не менее, противовирусное лечение возможно имеет некоторые преимущества у пациентов с тяжелой, сложной или прогрессирующей болезнью и у госпитализированных пациентов с началом по прошествии 48 часов с возникновения болезни.

 

  • Неэкспериментальные исследования у госпитализированных пациентов с гриппом сообщили, что клинический эффект является наибольшим, когда прием осельтамивира начат в течении 48 часов после начала болезни (Hsu, 2012; Louie, 2013; Muthuri, 2013; Muthuri, 2014). Тем не менее, некоторые исследования показывают, что противовирусная терапия так же может быть полезной у госпитализированных пациентов при начале ее через 4-5 дней после начала болезни  (Louie, 2012; Yu, 2011). Противовирусная терапия у беременных женщин (в любом триместре) зараженных вирусом гриппа А  (2009 H1N1) оказалась наиболее эффективной в предотвращении дыхательной недостаточности и смерти, при начале ее раньше 3 дня начала заболевания, но также полезна при начале ее через 3-4 дня в сравнении с 5ю и более днями (Siston, 2010).

 

  • решение о начале противовирусной терапии должно быть принято до лабораторного подтверждения диагноза гриппа (см. раздел Диагностические тесты на вирус гриппа)

 

  • Вакцинация против гриппа является наилучшим способом предотвращения этого заболевания, однако не исключает наличия вируса гриппа у пациента с клиническими признаками и симптомами гриппа

 

  • Антивирусная терапия также может быть назначена любому ранее здоровому амбулаторному пациенту с симптомами гриппа не высокого риска с подтвержденным или подозреваемым гриппом на основе клинической оценки, если лечение может быть начато в течении 48 часов с момента начала заболевания.

 

  • Одно рандомизированное клиническое исследование у детей с неосложненным гриппом продемонстрировало умеренное снижение продолжительности симптомов и выделения вируса у пациентов, начавших лечение позже 48 часов; поздний анализ показал, что лечение через 72 часа после начала болезни снижает  продолжительность симптомов на один день в сравнении с плацебо (Fry, 2014).

 

  • Амбулаторным больным с целью лечения острого неосложненного гриппа можно назначить осельтамавир перорально, занамавир ингаляционно или перамивир внутривенно.

 

  • Рекомендованный курс лечения для неосложненного гриппа — осельтамавир дважды в день внутрь/занамавир ингаляционно в течение 5 дней/перамавир в/в.

 

 

  • В рандомизированном контролируемом клиническом испытании, одна доза перамивира в/в сократила продолжительность симптомов гриппа примерно на 1 день, при введении взрослым амбулаторным больным с неосложненной формой гриппа  (Kohno, 2010); похожее преимущество было показано в клинических испытаниях, когда однократная доза перамивира была получена путем внутримышечной инъекции для лечения неосложненного гриппа у взрослых (Whitley, 2014). На 19 декабря 2014 года FDA одобрило внутривенные инъекции противовирусного препарата перамивир (Rapivab®) используемого для терапии острого неосложненного гриппа у людей от 18 лет и старше. Пресс-релиз FDA связанный с этим объявлением доступен по ссылке: http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm333205.htm .
Критерии лечения для пациентов госпитализированных с подозреваемым или подтвержденным гриппом.

Лечение больных с тяжелыми формами гриппа (например тех, что требуют госпитализации) представляет многочисленные проблемы. Эффект конкретных противовирусных стратегий при серьезном или жизнеугрожающем гриппе не установлен из клинических испытаний, проведенных в поддержку лицензирования перорального осельтамивира, ингаляционного занамивира или внутривенного перамивира, так как эти исследования были проведены прежде всего среди ранее здоровых амбулаторных пациентов с неосложненной болезнью.Тем не менее, ряд не экспериментальных исследований сообщает, что лечение пероральным осельтамивиром, начатое на 4 и 5 дни от начала болезни пациентов, госпитализированных с подозреваемым или подтвержденным гриппом связано с низким риском развития тяжелых исходов  (EH Lee, 2010; N Lee, 2008; N Lee, 2010; Louie, 2012; McGreer, 2007;Siston, 2010). По этой причине, следующие рекомендации не обязательно отражают утвержденное FDA использование противовирусных продуктов, но основаны на опубликованном экспертном мнении и не экспериментальных исследованиях и подлежат изменениям в соответствии с развитием исследуемых продуктов и эпидемиологическими и вирусологическими особенностями изменений гриппа в течении некоторого времени.

  • Как можно раннее начало противовирусной терапии рекомендуется для госпитализированных пациентов. Тем не менее, противовирусное лечение может быть эффективным в снижении заболеваемости и смертности у госпитализированных пациентов даже если лечение начато позже 48 часов с момента начала заболевания.

 

  • Для госпитализированных пациентов и пациентов с тяжелой или осложненной болезнью, рекомендовано лечение перорально или энтерально вводимым осельтамивиром. Ингаляционный занамивир не рекомендован из-за отсутствия данных по использованию у пациентов с тяжелой формой гриппа. Существующие данные по эффективности внутривенного перамивира для госпитализированных пациентов так же недостаточны.

 

  • Оптимальная доза и длительность приема не определены для тяжелого и осложненного гриппа. Схемы лечения возможно нуждаются в изменениях чтобы соответствовать клиническим условиям. К примеру, клиническая оценка должна быть направлена относительно необходимости продлить схемы лечения более чем на 5 дней для пациентов, болезнь которых затягивается. У критически больных пациентов с дыхательной недостаточностью репликация вируса гриппа может продолжиться в нижних дыхательных путях.

 

  • клиническая оценка и вирусологическое тестирование образцов нижних дыхательных путей с помощью обратной транскрипции полимеразной цепной реакции (RT-PCR) в режиме реального времени должны руководить принятием решения принимая во внимание схемы лечения длиннее 5 дней для пациентов с тяжелым или продолжающимся заболеванием. Для пациентов с заболеванием нижних дыхательных путей, образцы нижних дыхательных путей, такие как жидкость бронхоальвеолярного лаважа или эндотрахеальной аспирации, предпочтительны: если образцов их нижних дыхательных путей нет, она могут быть собраны тампоном из ростоглотки (горла). Тестирование образцов нижних дыхательных путей может привести к постановке диагноза, в то время, как тестирование образцов из верхних дыхательных путей отрицательно. Несколько образцов дыхательных путей собранных в различные дни могут быть проверены, если подозревается заражение вирусом гриппа. но окончательных диагноз так и не был поставлен.

 

  • Более длинные схемы лечения могут быть необходимы у лиц с иммунодефицитом, у которых может происходить длительная репликация вируса гриппа. Такие пациенты подвержены риску развития вируса резистентного к противовирусным.

 

  • Высокая доза перорально или энтерально вводимого осельтамивира была рекомендована некоторыми экспертами (например, 150мг два раза в день у взрослых с нормальной функцией почек) для лечения гриппа у иммунодефицитных пациентов и у тяжелобольных госпитализированных пациентов. Тем не менее, перорально или энтерально принимаемый осельтамивир, как было сообщено достаточно всасывается у взрослых в критическом состоянии, со стандартными дозами, создающими терапевтический уровень в крови (Ariano, 2010), и ограниченные данные свидетельствуют о том, что высокие дозировки не могут обеспечить дополнительной клинической выгоды (Abdel-Ghafar, 2008; Ariano, 2010; Kumar, 2010; Lee, 2013; South East Asia Infectious Disease Clinical Research Network, 2013). Исследования показывают, что воздействие карбоксилата осельтамивира (активного метаболита осельтамивира) аналогично для субъектов имеющих и не имеющих ожирение для обоих дозировок — 75мг и 150мг принимаемых дважды в день (Ariano, 2010; Jittamala, 2014; Pai, 2011; Thorne-Humphrey, 2011).

 

  • Ограниченные данные свидетельствуют, что осельтамивир принимаемый перорально или через оро/назогастральный зонд хорошо всасывается у больных гриппом в критическом состоянии , в том числе и в отделении интенсивной терапии, на непрерывной заместительной почечной терапии и/или экстракорпоральной мембранной оксигенации (Ariano, 2010; Eyler, 2012a; Eyler, 2012b; Giraud, 2011; Kromdijk, 2013; Lemaitre, 2012; Mulla, 2013; Taylor, 2008).

 

  • Однако, для пациентов которые не переносят или не всасывают перорально или энтерально вводимый осельтамивир из-за предполагаемых или установленных гастростаза, мальабсорбции или желудочно-кишечного кровотечения должны быть рассмотрены использование внутривенного перамивира или исследуемого внутривенного занамивира.

 

  • В рандомизированном исследовании лечения гриппа у госпитализированных пациентов возрастом >6 лет, не показали значительного клинического преимущества в дозировке 600 мг один раз в день (10 мг/кг один раз в день у детей) в течении пяти дней положительного стандарта лечения сравнимого с плацебо положительным стандартом лечения; однако, перамавир, как правило, был безопасен и хорошо переносился (de Jong, 2014). При использовании у госпитализированных пациентов, перамавир IV должен приниматься минимум 5 дней (не разовой дозой, которая рекомендуется амбулаторным больным с неосложненным заболеванием).

 

  • Внутривенный занамивир — исследуемый для парентерального приема ингибитор нейраминидазы, продукт доступен только при регистрации в происходящей в настоящее время III фазы клинических испытаний или при экстренном исследовании нового препарата, запрашиваемом у производителя для предоставления по исключительным обстоятельствам взрослым и педиатрическим пациентам с тяжелым гриппом (см. Intravenous Influenza Antiviral Medications and CDC Considerations Related to Investigational Use of Intravenous Zanamivir for 2015-2016 Influenza Season.)

 

  • Вполне возможно, что некоторые вирусы гриппа могут стать устойчивыми к осельтамавиру и перамивиру во время противовирусного лечения одним из этих агентов и остаться восприимчивыми к занамивиру; это чаще всего отмечалось для вирусов гриппа А H1N1 (Graitcer, 2011; Lackenby, 2011; Memoli, 2010; Nguyen, 2010; Nguyen, 2012). Устойчивость вирусов гриппа к антивирусным препаратам может так же возникать спонтанно, без известного контакта с противовирусными медикаментами (Hurt, 2011; Takashita, 2013; Takashita, 2014).

 

  • Если у госпитализированный пациента на лечении осельтамивиром и/или перамивиром проявляются прогрессивные нижние дыхательные симптомы, должен быть рассмотрен резистентный вирус. Ввиду ограниченных альтернатив, CDC рекомендует, что исследование использования внутривенного занамивира должно быть рассмотрено для лечения тяжелобольных пациентов с осельтамовир-резистентной вирусной инфекцией (Dulek, 2010; Gaur, 2010; Committee of the WHO Consultation on Clinical Aspects of Pandemic (H1N1) 2009 Influenza, 2010). Осельтамивир или перамивир не должны быть остановлены до тех пор, пока не может быть начат внутривенный занамивир. Тем не менее, врачи должны отметить, что недостаточность улучшений или клиническое ухудшение во время терапии осельтамивиром или перамивиром, скорее всего, будут связаны с естественной историей острого повреждения легких и воспалительным повреждением или появлением других осложнений (к примеру: почечная недостаточность, септический шок, вентилятор-ассоциированная пневмония), чем с возникновением резистентности к осельтамивиру или перамивиру. Лица с сильным иммунодефицитом (например, реципиентов гемопоэтических трансплантатов стволовых клеток) имеют самый высокий риск возникновения осельтамивир- и перамивир-устойчивого вируса гриппа в течении или после лечения осельтамивиром и/или перамивиром (Hurt, 2012; Memoli, 2010). Молекулярные анализы могут установить генетические изменения в вирусах гриппа ассоциированные с устойчивостью к осельтамивиру и перамивиру. Отдел гриппа CDC доступен для консультаций по мере необходимости.

 

  • Пристальное внимание к вентиляции и введению жидкости и профилактике и лечению вторичной бактериальной пневмонии (например S. pneumoniae, S. pyogenes и S. aureus, включая MRSA) также имеет решающее значение для тяжелобольных пациентов  (Bautista, 2010; Finelli, 2008; Hageman, 2006; Harper, 2009; Mandell, 2007; Mauad, 2010; Shieh, 2010).
Диагностическое тестирование на грипп
  • Быстрые диагностические тесты на грипп (RIDTs) могут быть полезны для идентификации инфекции вируса гриппа, как причины респираторных вспышек в любой обстановке. RIDTs являются тестами обнаружения антигенов и быстро производят результаты, но результаты могут быть не точными. Недавний мета-анализ оценивающий 159 исследований 26 RIDTs в сравнении с эталонным стандартом другой RT-PCR или вирусной культуры отметил объединение чувствительности 62,3% (95% CI, 57.9% к 66.6%) и объединение специфичности (CI, 97.5% к 98.7%), хотя чувствительность такой высоты как 10% была отмечена в отдельных исследованиях, в зависимости от таких характеристик, как тип образца, возраст пациента и обнаруженный вирус (Chartrand, 2012).

 

  • Чувствительность в большинстве случае была ниже у взрослых (53.9% [95% CI, 47.9% к 59.8%]), чем у детей (66.6% [95% CI, 61.6% к 71.7%]) и ниже для гриппа В (52.2% [95% CI, 45.0% к 59.3%]), чем для гриппа А  (64.6% [95% CI, 59.0% к 70.1%]) (Chartrand, 2012). Чувствительность так же была ниже в сравнении с RT-PCR, как с опорного стандарта, (53.9% [95% CI, 48.2% к 59.6%]) с культурой вируса (72.3% [95% CI, 66.8% к 77.9%]) (Chartrand, 2012).

 

  • В мета-анализах, RIDTs проявили себя заметно хуже в 35% исследований проведенных во время пандемии H1N1 2009 года в сравнении с производительностью во время других сезонов гриппа  (Chartrand, 2012). Чувствительность RIDT в 58% случаев сообщила о респираторных образцах из 24 смертельных случаев гриппа А сезона 2013-2014 (Ayscue, 2014).Чувствительность в образцах нижних дыхательных путей может быть даже ниже, чем в пробах верхних дыхательных путей; в одном исследовании RIDTs были положительны только в пяти (25%) из 20 бронхоскопических образцов у пациентов с тяжелой, требующей механической вентиляции, вирусной инфекцией H1N1 2009 года (Blyth, 2009).

 

  • Ложно-отрицательные результаты встречаются чаще, чем ложно-позитивные. В частности, ложно-отрицательные результаты тестов распространены во время сезона гриппа. Кроме того, другие тесты выявляющие антигены (например, иммунофлуоресцентные анализы) испытывают недостаток чувствительность в сравнении с RT-PCR. Клиницисты должны понимать, что отрицательный результат RIDT или иммунофлуоресценции (например, прямое флуоресцентное окрашивание антител — DFA) не исключает диагноз у больного с подозрением на грипп. Когда есть клиническое подозрение на грипп и антивирусная терапия является индикатором, противовирусное лечение должно быть начато как можно скорее, не дожидаясь результатов дополнительных испытаний гриппа.

 

  • Другое тестирование (т. е. RT-PCR, вирусная культура) является гораздо более точным, но может занять больше времени. Когда грипп подозревается и противовирусное лечение является индикатором, антивирусное лечение должно быть начато как можно скорее, не следует ждать результатов тестирования.

 

  • Быстрые молекулярные анализы — новый тип молекулярного диагностического теста гриппа. В настоящее время существует только один быстрый молекулярный анализ, который одобрен FDA для использования в США. Дополнительные быстрые молекулярные тест могут стать доступными в будущем. Как и в других молекулярных диагностических тестах, если грипп подозревается и терапия — это клинический индикатор, противовирусную терапию следует начать как можно скорее и не следует ждать результатов тестирования.

С целью минимизировать ложные результаты RIDT:

  • сбор образцов как можно раньше, в начале болезни (в идеале менее четырех дней от начала болезни)
  • следуйте инструкциям производителя, включая допустимость образцов и обработку
  • последующие отрицательные результаты с подтверждающих тестов (т.е. RT-PCR или вирусная культура), если необходим лабораторно-подтвержденный диагноз гриппа

Информация о локальной активности гриппа:

  • клиницисты должны связаться с местным или государственным отделом здравоохранения для получения информации о текущей активности гриппа. Для получения более подробной информации о активности гриппа в США во время сезона гриппа посетите Weekly U.S. Influenza Surveillance Report (FluView).
  • Для получения более подробной информации о диагностических тестах на грипп см.  Clinical Description & Lab Diagnosis of Influenza.

Таблица 3. Рекомендуемые дозировка и продолжительность приема препаратов против гриппа для лечения и химиопрфилактики.

противовирусное средство Использование Дети Взрослые
Осельтамивир

(Tamiflu®)

Лечение

(5 дней)

Если младше 1 года1:

3мг/кг дважды в день2,3

Если годовалый или старше, доза варьируется в зависимости от веса ребенка:

15кг или меньше, доза 30 мг дважды в день

>от 15 до 23 кг, доза 45 мг дважды в день

>от 23 до 40 кг, доза 60 мг дважды в день

>40 кг доза 75 мг дважды в день

75 мг дважды в день
Химиопрофилактика

(7 дней)

Если ребенок младше 3 месяцев, использование осельтамивира для химиопрофилактики не рекомендуется за исключением ситуации оцениваемой, как критическая из-за ограниченных данных по этой возрастной группе.

Если ребенок 3х месяцев или старше и младше года1

3 мг/кг один раз в день2

Если годовалый или старше, доза варьируется в зависимости от веса ребенка:

15кг или меньше, доза 30 мг один раз в день

>от 15 до 23 кг, доза 45 мг один раз в день

>от 23 до 40 кг, доза 60 мг один раз в день

>40 кг доза 75 мг один раз в день

75 мг один раз в день
Занамивир4

(Relenza®)

Лечение

(5 дней)

10 мг (две ингаляции дозой 5 мг) дважды в день.

(Утвержден FDA и рекомендован для использования у детей 7 лет и старше).

10 мг (две ингаляции дозой 5 мг) дважды в день
Химиопрофилактика

(7 дней)

10 мг (две ингаляции дозой 5 мг) один раз в день.

(Утвержден FDA и рекомендован для использования у детей 5 лет и старше).

10 мг (две ингаляции дозой 5 мг) один раз в день
Перамивир4

(Rapivab®)

Лечение

(1 день)

не установлено

(Утвержден FDA и рекомендован для использования у взрослых 18 лет и старше).

Одна доза 600 мг с помощью внутривенной инфузии в течение 15-30 минут
Химиопрофилактика не установлено не установлено

 

  1. Пероральный осельтамивир утвержден FDA для лечения острого неосложненного гриппа с дозированием дважды в день у лиц от 14 дней и старше, а так же для химиопрофилактики с дозированием один раз в день у лиц от одного года и старше. Хотя это и не часть утвержденных FDA показаний, использование перорального осельтамивира для лечения гриппа у младенцев, младше 14 дней и для химиопрофилактики у младенцев от 3х месяцев до года рекомендуется CDC и американской педиатрической академией (Committee on Infectious Diseases, 2014).
  2. Это FDA-утвержденные терапевтические дозы перорального осельтамивира для младенцев от 14 дней до года и обеспечивает экспозицию осельтамивира у детей подобную той, которая достигается с помощью утвержденной пероральной дозы 75 мг дважды в день у взрослых, как показано в исследованиях кинетики осельтамовира у детей  (Kimberlin, 2013 [CASG 114], EU study WP22849, FDA Clinical Pharmacology Review). Американская академия педиатрии рекомендует лечение осельтамивиром в дозе 3,5 мг/кг перорально дважды в день для младенцев возрастом 9-11 месяцев в сезон 2013-2014, на основе данных, которые показали, что высокие дозы 3,5 мг/кг были необходимы для достижения определенных в протоколе целевых экспозиций для этой когорты, как определено в исследовании CASG 114 (Kimberlin, 2013). Неизвестно, будет ли более высокая доза улучшать эффективность или предотвращать развитие устойчивости к противовирусным. Тем не менее, нет никаких доказательств, что доза 3,5 мг/кг вредит или приводит к более неблагоприятным событиям для детей в этой возрастной группе.
  3. Текущие рекомендации дозирования на основе веса не подходят для недоношенных детей. Недоношенные дети могут иметь низкий клиренс перорального осельтамивира из-за незрелости функций почек и дозировки рекомендованные для доношенных детей могут привести к очень высокой концентрации препарата в этой возрастной группе. CDC рекомендует дозировать так же, как и Американская педиатрическая академия (Committee on Infectious Diseases, 2014): ограниченные данные из Национального института аллергических и инфекционных болезней Collaborative Antiviral Study Group обеспечивают основу для дозирования недоношенным младенцам используя их постменструальный возраст (гестационный возраст + хронологический возраст): 1,0 мг/кг перорально два раза в день, для тех чей постменструальный возраст <38 недель; 1,5 мг/кг перорально, два раза в день для тех, чей постменструальный возраст от 38 до 40 недель; 3 мг/кг мг/кг перорально, два раза в день для тех, чей постменструальный возраст >40 недель.
  4. Ингаляционный занамивир одобрен для лечения острого неосложненного гриппа дозировкой два раза в день для лиц 7 лет и старше, и для химиопрофилактики один раз в день для лиц 5 лет и старше.

Таблица 4. Продолжительность лечения или химиопрофилактики.

Лечение Рекомендуемая продолжительность для антивирусной терапии 5 дней для осельтамивира или занамивира. Более длительные курсы могут быть обдуманы  для пациентов, которые остаются сильно больными после 5 дней лечения. Для терапии неосложненного гриппа внутривенным перамивиром, продолжительность лечения составляет 1 день.
Химиопрофилактика Рекомендуемая продолжительность 7 дней (после известного прошлого воздействия).
Для контроля вспышек в институционных учреждениях (например, объектах долгосрочного ухода за пожилыми людьми и детьми) и больницах CDC рекомендует противовирусную профилактику в течение минимум 2 недель и продолжать до 1 недели после того, как известный случай был идентифицирован. Противовирусная химиопрофилактика рекомендована для всех жителей, включая тех, которые получили прививку от гриппа, а также для непривитых институционных сотрудников.
Химиопрофилактика
  • Ежегодная вакцинация против гриппа — лучший способ предотвращения заболевания, в следствие того, что вакцинация может быть проведена задолго до воздействия вируса гриппа и может обеспечить безопасную и эффективную иммунную защиту на протяжении сезона гриппа.

 

  • Противовирусные препараты эффективны примерно в 70%-90% в профилактике гриппа и являются полезными добавками к вакцинации против гриппа.

 

  • CDC не рекомендует широкое и рутинное использование противовирусных препаратов для химиопрофилактики, чтобы ограничить возможность возникновения устойчивых к противовирусным вирусов. Беспорядочное использование химиопрофилактики может способствовать устойчивости к антивирусным препаратам или уменьшить полезность противовирусных медикаментов для лечения лиц с высоким риском осложнений гриппа или тех, кто серьезно болен.

 

  • В общем CDC не рекомендует сезонную или предварительную противовирусную профилактику, но антивирусные препараты в определенных ситуациях могут быть рассмотрены для химиопрофилактики.

 

  • Ниже приведены примеры ситуаций, а которых антивирусные препараты могут быть рассмотрены для химиопрофилактики по предотвращению гриппа:

 

  • Профилактика гриппа у лиц с высоким риском осложнений гриппа после воздействия с инфицированным человеком в течении первых двух недель после вакцинации.

 

  • Профилактика после взаимодействия с инфицированными лицами для людей с тяжелыми иммунодефицитами или других лиц, которые могут не реагировать на вакцинацию против гриппа, таких лица, получающих препараты иммунодепрессантов.

 

  • Профилактика после взаимодействия с инфицированным человеком для людей с высоким риском развития осложнений гриппа, которые не могут получить вакцину против гриппа в связи с противопоказаниями.

 

  • Профилактика гриппа среди жителей институциональных заведений, таких как лечебные учреждения для хронических больных, во время вспышек гриппа в учреждении. Для получения дополнительной информации см.  IDSA guidelines web site.

 

  • Акцент на тщательном мониторинге и раннем начале противовирусного лечения, если развиваются лихорадка и/или респираторные симптомы — это альтернатива химиопрофилактике для некоторых лиц после предполагаемого воздействия.

 

  • Чтобы быть эффективными, как химиопрофилактика, антивирусные препараты должны приниматься каждый день в течении всего срока предполагаемой экспозиции человека с гриппом и продолжаться в течении 7 дней после последнего известного контакта. Для лиц, принимающих противовирусную химиопрофилактику, после инактивированной вакцины против гриппа, рекомендуется продолжать ее до тех пор, пока не разовьется поствакцинальный иммунитет (развитие антител после вакцинации занимает около двух недель у взрослых и может занять больше времени у детей в зависимости от возраста и истории вакцинации).

 

  • Антивирусная химиопрофилактика, как правило, не рекомендуется если с момента первого контакта с инфицированным человеком прошло не более чем 48 часов.

 

  • Пациентам, получающим противовирусную химиопрофилактику настоятельно рекомендуется поиск медицинской оценки, как только развивается лихорадочное респираторное заболевание, которое может указывать на грипп.
Особые соображения для инстутуциональных учреждений

Использование противовирусной химиопрофилактики рекомендуется для контроля вспышек среди лиц с высоким риском в институциональных учреждениях. Вспышка гриппа вероятна, когда по крайней мере двое жителей болеют в течение 72 часов и по крайней мере один имеет лабораторные подтверждения гриппа. Когда вирусы гриппа циркулируют в сообществе, даже один положительный лабораторный результат в сочетании с другими совместными заболеваниями на единицу указывает на возникновение вспышки гриппа. Когда грипп идентифицирован, как причина вспышки респираторного заболевания среди жителей дома престарелых использование противовирусных препаратов для химиопрофилактики рекомендуется для жителей (независимо от того, получили ли они вакцину против гриппа) и для невакцинированного медицинского персонала. Для вновь вакцинированных сотрудников противовирусная профилактика может быть введена на срок до двух недель следующих за вакцинацией против гриппа (время, необходимое для развития антител после вакцинации). Химиопрофилактика также может рассматриваться для всех сотрудников, независимо от статуса их вакцинации против гриппа, если вспышка вызвана штаммом вируса гриппа не слишком хорошо подходящим к вакцине. Антивирусная химиопрофилактика должна быть введена как минимум на две недели и продолжаться в течение не менее 7 дней после того, как последний известный случай был идентифицирован. Для получения дополнительной информации по контролю институциональных вспышек см. Interim Guidance for Influenza Outbreak Management in Long-Term Care Facilities и IDSA guidelines web site.

Дозирование у взрослых пациентов с почечной недостаточностью

Установленная доза осельтамивира рекомендована для пациентов с клиренсом креатинина между 10 и 60 мл/мин и пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которые проходят гемодиализ или непрерывный перитонеальный диализ и принимают осельтамивир для лечения или химиопрофилактики гриппа. Осельтамивир не рекомендован пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности не находящимся на гемодиализе. Рекомендуемые дозы детально описаны в таблице 5; продолжительность лечения и химиопрофилактики такая же, какая рекомендуется для пациентов с нормальной функцией почек. Не регулируемая дозировка рекомендована для ингаляционного занамивира на 5-дневный курс лечения пациентам с почечной недостаточностью. Доза внутривенного перамивира должна быть снижена для пациентов с исходным клиренсом креатинина менее 50 мл/мин (см. Таблица 5).

Таблица 5. Рекомендованные дозы осельтамивира и перамивира скоректированные для лечения или химиопрофилактики гриппа у взрослых пациентов с повреждением почек или находящихся на диализе терминальной стадией почечной недостаточности:

Клиренс креатинина Рекомендуемый режим лечения Рекомендуемый режим профилактики
Пероральный осельтамивир1 Клиренс креатинина от 61 до 90 мл/мин 75 мг два раза в день 75 мг один раз в день
Клиренс креатинина от 31 до 60 мл/мин 30 мг два раза в день 30 мг один раз в день
Клиренс креатинина от 10 до 30 мл/мин 30 мг один раз в день 30 мг через день
Пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности на гемодиализе с клиренсом креатинина <10 мл/мин 30 мг после каждого цикла гемодиализа. Продолжительность лечения не должна превышать 5 дней2 30 мг после каждого второго цикла гемодиализа3
Пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности на непрерывном амбулаторном перитонеальном диализе4 с клиренсом креатинина <10 мл/мин Однократная доза 30 мг введенная непосредственно после диализа 30 мг однократно еженедельно непосредственно после диализа
Внутривенный перамивир

(однократная доза)

Клиренс креатинина >50 мл/мин 600 мг не установлено
Клиренс креатинина от 30 до 49 мл/мин 200 мг не установлено
Клиренс креатинина от 10 до 29 мл/мин 100 мг не установлено
Пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности на гемодиализе Доза назначается после диализа и регулируется в зависимости от клиренса креатинина не установлено
  1. Почечная дозировка осельтамивира не публикуется для педиатрических больных. Тем не менее эти таблицы могут быть полезны для детей, которые могут претендовать на дозы для взрослых на основе веса >40 кг.
  2. По расчетам 3 сеанса гемодиализа выполняются в 5-дневный период. Лечение может быть начато немедленно, если симптомы гриппа развиваются в течении 48 часов между сеансами гемодиализа; однако, доза после гемодиализа должна быть введена независимо от времени введения начальной дозы.
  3. Начальная доза может быть введена до начала диализа.
  4. Данные полученные в результате исследований пациентов находящихся на непрерывном перитонеальном диализе.
Побочные явления

При рассмотрении использования препаратов против вируса гриппа врачи должны учитывать возраст пациента, вес и функцию почек; наличие других медицинских обстоятельств; показания для использования (например, химиопрофилактика или терапия); и потенциал для взаимодействия с другими препаратами.

Для получения более подробной информации о безопасности, эффективности и дозирования перорального осельтамивира, ингаляционного занамивира и внутривенного перамивира посетите Antiviral Drugs.

Оригинал

Перевод: Елена Лисицына

About The Author
editor