Нейронауки
0

Островковая доля

by x_plaguedoctor_xЯнварь 10, 2018

Последние нейровизуализационные исследования островковой доли привели к возрождению интереса к роли этой области в условиях нормы и в развитии патологии. В этой статье авторы приводят краткую информацию об анатомических и гистологических особенностях островковой доли человеческого мозга. Далее описываются физиологические функции островка и подчеркивается его участие в патогенезе психиатрических и неврологических расстройств, которое долгое время недооценивалось. В заключение авторы предлагают различные методики, которые позволят лучше изучить роль островковой доли в рамках как фундаментальной, так и клинической нейробиологии.

Глоссарий:

Агранулярная область (коры): зона неокортекса с относительно неразличимыми слоями II и III и отсутствием слоя IV.

Центральная исполнительная сеть: система нейронов головного мозга, включающая дорсолатеральную префронтальную кору и заднюю теменную кору, которые отвечают за когнитивные функции высокого порядка, такие как внимание и рабочая память.

Когнитивные ресурсы: набор психических способностей и ресурсов, относящихся к познавательной деятельности (внимание, память, рабочая память, мышление и т.д.).

Сеть пассивной работы мозга: система нейронов, включающая вентромедиальную префронтальную кору и заднюю поясную кору, отвечающих за такие процессы самовосприятия, как обработка автобиографической памяти и самонаблюдение.

Анализ причинности Грейнджера: подход для изучения причинных взаимодействий между активностью нейронов в последовательных сериях сканирования фМРТ. В основе анализа причинности лежит свойство причин предшествовать следствиям. Тонкий статистическо-прогностический анализ позволяет ответ на вопрос о причинно-следственной связи между активацией разных областей.
Гранулярная область (коры): регион неокортекса с шестью слоями, включающими хорошо выраженный слой IV, который содержит много звездчатых гранулярных нейронов, получающих таламокортикальные афференты.
Валентности (значения стимулов): положительные (привлекающие) или отрицательные (отталкивающие) ценности стимулов, лежащие в основе определенного поведения. Например, ожидание удовольствия от таких конкретных типов поведения, таких как потребление пищи или утоление жажды будет иметь положительное значение стимула.

Интероцепция: ощущение и интеграция автономных, гормональных, висцеральных и иммунологических сигналов, связанных с поддержанием гомеостаза, которые совместно дают информацию о физиологическом состоянии организма. Прогрессия нейрональной обработки от задней дольки островка к передней представляется следующим образом: задняя долька островка отвечает за первичные (объективные) проекции интероцептивных сигналов, в то время как передняя осуществляет их вторичную репрезентацию и интеграцию с эмоциональными, когнитивными и мотивационными сигналами.

Нейрональная проекция состояния организма: процесс топографического отображения состояния организма в ЦНС, особенно в верхней части ствола мозга и коре больших полушарий, включая островковую долю. Например, реакции организма, вызванные тепловыми и висцеральными стимулами, отображаются в областях островка. Изменения в этих областях постоянно отслеживаются и регулируются с целью поддержания физиологических параметров организма в рамках оптимальных значений.

Сеть приоритетных стимулов: система нейронов головного мозга, включающая переднюю дольку островка и переднюю поясную кору, отвечающая за выявление значимых стимулов и координацию когнитивных ресурсов, таких как внимание и рабочая память, между центральной исполнительной сетью и сетью пассивного режима работы мозга.

Я: осознанное восприятие собственного существования. Субъективные ощущения, наложенные на постоянно обновляющуюся информацию об объективном состоянии организма, позволяют осознавать свое физическое “Я”.

Субъективные ощущения: осознанные ощущения состояний тела, вызываемые внутренними сигналами (например, жажда, одышка, недостаток кислорода, прикосновение, зуд, стимуляция полового члена, сексуальное возбуждение, прохлада, тепло, физическая нагрузка, сердцебиение, дегустация вина, растяжение мочевого пузыря, желудка и т.д.)

Тренды

Благодаря последним исследованиям по визуализации мозга островок снова стал рассматриваться как важный участок мозга не только в физиологическом, но и патологическом контексте клинических исследований. Передняя долька островка играет ключевую роль в поддержании состояний субъективных ощущений. Он также может регулировать вовлечение ощущений в когнитивные и мотивационные процессы.

Очень важно смотреть на психические состояния через призму функций островка.
Чтобы преодолеть ограничения, связанные с визуализацией мозга у человека, необходимо провести большую работу по статистической обработке данных визуализации мозга человека.

С учетом последних технологических достижений в доклинических исследований на грызунах, разумно ожидать углубления понимания причинной роли островка в высшей нервной деятельности. Такое понимание состоит из информации различного уровня: от генов, молекул, клеток и нейронных сетей до физиологии и поведения.

Введение: время уделить внимание островковой доле

Впервые островковая доля человеческого мозга была описана как «островок» коры Иоганном Христианом Рейлем в 1796 году (insula с латинского — остров). С тех пор островок был на долгое время позабыт. Интерес к нему вернулся в 1994 году, когда Антонио Дамасио сформулировал “гипотезу соматического маркера”, которая гласит, что рациональное мышление неотделимо от чувств и эмоций, являющихся отражением состояния организма [1]. Недавние исследования по нейровизуализации человеческого мозга указали на значение островковой доли во многих заболеваниях этого органа [2, 3]. Цель данной статьи — пролить свет на роль островковой доли, и особенно связь нарушений работы островка с психиатрическими и неврологическими расстройствами. Для достижения этой цели авторы кратко описывают анатомические и гистологические особенности островковой доли человека. Затем внимание акцентируется на физиологических функциях островка и его роли в патологиях. В конце предлагаются многообещающие стратегии, с помощью которых удастся лучше выяснить роль островка в норме и патологии функционирования мозга.

Анатомия и гистология островковой доли у человека

Островковая кора расположена у человека билатерально — в глубине латеральной (Сильвиевой) борозды, отделяющей височную долю от теменной и лобной долей, на дне латеральной ямки большого мозга (Рис. 1) [4]. Упрощенно островковую кору можно разделить на переднюю и заднюю дольки, при этом каждый отдел имеет свои цитоархитектонические особенности, свою конфигурацию связей и, следовательно, выполняет разные функции [4-7]. Задние, гранулярные (см. глоссарий) регионы островка, в дополнение к афферентации от ассоциативных зон лобных, затылочных и височных долей, получают восходящие сенсорные сигналы от спинного мозга и ствола мозга через таламус. Таким образом, в этих регионах интегрируются соматосенсорные, вестибулярные и моторные сигналы. Передние (агранулярные) регионы имеют реципрокные связи с такими лимбическими структурами, как кора передней поясной извилины, вентромедиальная префронтальная кора, миндалины и вентральная часть стриатума. Передняя долька островка принимает участие в интеграции информации, поступающей от висцеральных и других автономных систем, в эмоциональные, когнитивные и мотивационные компоненты высшей нервной деятельности.

Источник: Cell

Рисунок 1. Анатомия островковой доли человека.
Островковая кора расположена билатерально в глубине сильвиевой борозды, отделяющей височную долю от лобной и теменной. Островковая доля прикрыта частями лобной, теменной и височной долей, ко­торые вместе образуют покрышку (operculum, оперкулум). По периметру островок ограничен круговой бороздой островка; глубокая центральная борозда островка разделяет островок на переднюю и заднюю части. В передней дольке островка имеется три коротких извилины, а в задней — две длинных. С учетом цитоархитектоники островок можно четко разделить на передний агранулярный и задний гранулярный отделы с наличием переходной дисгранулярной области между ними.

Передняя область островка относится к наиболее дифференцированным регионам неокортекса человека относительно других приматов [8]. Функционально и анатомически эта зона тесно связана с передней частью поясной извилины и, потому переднюю часть островка можно условно считать “чувствительной областью лимбической системы”, связанной с передней поясной извилиной — “двигательной областью лимбической системы” [9, 10]. Интересно, что передняя часть островка значительно походит на переднюю поясную кору особым строением 5 слоя пирамидных нейронов, а именно высокой плотностью веретенообразных нейронов, называемых нейронами фон Экономо [11]. Хотя функция нейронов фон Экономо в этой области пока точно не установлена, имеются веские доказательства того, что эти нейроны с аксонами большого диаметра участвуют в усилении быстрой, долговременной интеграции информации [12].

Физиологические функции островковой доли человека

Бесчисленное количество сенсорных функций островковой коры объединяются понятием “интероцепция” [13]. Интероцепция — это нейрональное представление (проекция) параметров организма, важных для поддержания гомеостаза. Считается, что интероцепция постепенно усложняется по мере движения сигналов в каудо-ростральном направлении [14]: сначала первичные (объективные) сигналы поступают в заднюю дольку островка, где происходит обработка сенсорных стимулов низкого порядка. Затем эта информация передается в переднюю область островка, где эти, уже вторичные, сигналы интегрируются с эмоциональными, когнитивными и мотивационными сигналами, собранными от других корковых и подкорковых областей, таких как миндалина, передняя часть поясной извилины, дорсолатеральная префронтальная кора и вентральная часть стриатума (Рис. 2).

Передняя часть островка играет ключевую роль в поддержании субъективных ощущений [15]. Хорошо известно, что первичные сигналы от рецепторов различных органов чувств проецируются на специфичные участки первичной сенсорной коры, как, например, в первичной зрительной коре [16]. Точно так же и задняя область островка является первичной сенсорной корой для первичных интероцептивных сигналов, и для каждого из таких сигналов в пределах задней области островка есть свой специфический участок [13, 17]. Важно, что такое каудо-ростральное переключение сигналов позволяет осознанно воспринимать интероцептивные сигналы (Благодаря тому, что объективные сигналы от интероцепторов интегрируются с информацией о субъективных параметрах психики. — прим. ред.) [14], поэтому передняя часть островка является нейрональной проекцией субъективных ощущений [13-15]. Возникающие в островке субъективные ощущения могут также быть восприятием своего “я”: ряд исследователей предполагают, что интероцептивное представительство в передней части островка обеспечивает нашу осведомленность о параметрах тела как чувствующих (разумных) существ, что в итоге может являться основой самоосознания [10, 14, 18].

Источник: Cell

Рисунок 2. Интероцептивная информация и ее интеграция с эмоциональными, когнитивными и мотивационными сигналами из множества корковых и подкорковых областей.
Интероцептивная информация о постоянно изменяющихся параметрах организма прибывает в задний островок через восходящие афференты от специфических проводящих путей спинного мозга и ствола мозга и переключения в таламусе. Эта информация проецируется в ростральном направлении: на переднюю дольку островка, — где она интегрируется с эмоциональными, мотивационными и когнитивными сигналами, поступающими от корковых и подкорковых отделов мозга. Таким образом, передняя долька дает начало уникальным субъективным ощущениям. Кроме того, ввиду своего расположения на пересечении множества интракортикальных путей, связанных с когнитивными и мотивационными процессами высокого порядка, передняя долька островок регулирует вовлечение субъективных ощущений в когнитивные и мотивационные процессы.

Было показано, что островок играет важную роль в формировании сознания [19, 20]. Имеется ряд свидетельств, указывающих, что ощущения, возникающие при участии островка, влияют на сознание [20, 21]: они определяют относительную значимость (салиентность) компетентных стимулов, в результате чего для этих стимулов задается приоритет выделения когнитивных ресурсов. Мы обращаем внимание и запоминаем яркие события, связанные с чувствами радости и печали, удовольствия и боли [22, 23]. Ощущения также влияют на процессы формирования умозаключений и закрепления убеждений [22]. В целом, передняя область островка выделяет значимую информацию, опираясь на субъективные ощущения, и потому помогает когнитивным процессам выбрать информацию для дальнейшей обработки [20, 21].

Островок также играет важную роль в формировании мотивации, особенно в эксплицитной мотивации [24, 25]. Эксплицитная мотивация представляет из себя сознательное, субъективное желание изменения поведения, в то время как имплицитная мотивация подразумевает неосознанное переключение поведения. Исследования сходятся в выводах, что островок определяет валентность стимулов на основе субъективных ощущений, вызываемыми этими стимулами [24-26]. Поощряющие стимулы вызывают чувство удовольствия, что. в свою очередь, приводит к возникновению стремления к соответствующим действиям, в то время как отталкивающие стимулы вызывают боль, что создает чувство отвращения и задает избегающее поведение. В этом контексте ощущения, возникающие в островке, опосредуют поведение человека [22].

Необходимость динамического взаимодействия ощущений с поведением и мотивацией объясняет уникальное анатомическое положение переднего островка. Передняя долька островка играет ключевую роль в формировании субъективных ощущений. Кроме того, она связана с дорсолатеральной и вентромедиальной областями префронтальной коры. Недавние исследования показали, что значимая информация от переднего островка собирается в дорсолатеральной префронтальной коре, в результате чего осуществляется контроль внимания и рабочей памяти [20], в то время как вентромедиальная префронтальная кора на основе субъективных ощущений получает из переднего островка информацию о результатах предыдущего опыта поведения с учетом текущей ситуации, а затем устанавливает цели для принятия решений о дальнейших действиях [27, 28].

Все эти функции, выполняемые передним островком, весьма похожи на те, что выполняются миндалиной. Миндалина сама по себе играет ключевую роль в процессе обработки эмоций, однако функционал островка и амигдалы все-таки несколько различается: работа миндалины связана с автоматическими (имплицитными) ответными реакциями, в то время как передняя долька островка отвечает за субъективный (эксплицитный) опыт (т.е. субъективные ощущения) [22]. Поэтому миндалина относится к системе импульсивных ответов, а передний островок — к аналитической [29]. Таким образом, кроме выполнения функций центра интероцепции, передняя долька островка также является “коммутатором” в регуляции когнитивных процессов и мотивации.

Патогенетическая роль островка в психиатрических расстройствах и неврологических заболеваниях

Формируя поведение человека, ощущения динамически взаимодействуют с сознанием и мотивацией; дисфункция этих взаимодействий лежит в основе многих психических расстройств. Действительно, недавние обширные мета-анализы исследований по структурной и функциональной визуализации ЦНС подтвердили, что островок является тем самым “общим ядром”, которое поражается при многих нарушениях психики [2, 3]. В ходе геномных исследований ученые узнали о высокой полигенности психических расстройств [30]. Более того, эти исследования продемонстрировали и плейотропность генетических факторов риска, что несколько пошатнуло позиции существующих диагностических классификаций с точки зрения их биологической корректности. Хотя традиционный подход к классификации все еще применим в клинической практике, где высоко ценятся быстрота и надежность, в области нейробиологии обретает все большую важность понимание расстройств психики в контексте функций, связанных с соответствующими нейронными сетями головного мозга [31]. Как было сказано выше, островок играет роль в обработке субъективных ощущений и эмоций. Кроме того, он обеспечивает целостность когнитивных и мотивационных процессов, связывая между собой ответственные за их формирование области префронтальной коры: соответственно, дорсолатеральную и вентромедиальную. Поэтому нарушение работы островка отражается не только в аспекте эмоций, но также оказывает влияние на когнитивные и мотивационные процессы при широком спектре психиатрических расстройств. При некоторых психиатрических расстройствах дисфункция островка приводит к искажению субъективных ощущений.

Структурные исследования (нейровизуализация при помощи воксельной морфометрии) показали значительное снижение объема серого вещества островковой доли у пациентов с большим депрессивным расстройством [32, 33]. В исследованиях с визуализацией при помощи фМРТ (функциональной магнитно-резонансной томографии) было установлено, что активность островка существенно повышается при обработке эмоций [34, 35], в то время как при большом депрессивном расстройстве активность островка при парадигме состояния покоя (Отсутствии задания. — прим. перев.) снижается [36, 37]. Структурные и функциональные отклонения островка, включая изменение путей развития и уменьшение объема серого вещества, наблюдаются и у пациентов с биполярным расстройством. [38-40]. В то же время, каких-либо специфических изменений на фМРТ при биполярном расстройстве не выявлено [41, 42]. Помимо аффективных расстройств, неадекватная обработка островком субъективных ощущений может лежать в основе развития многих других психиатрических расстройств, сопровождающихся нарушениями в эмоциональной сфере. Например, структурный и функциональный дефицит островковой доли связан с тревожными расстройствами [43, 44], нарушениями эмоциональной обработки при шизофрении [45], отклонениями обработки таких социальных эмоций, как эмпатия к боли, при психопатиях [46] и с искаженным восприятием собственного тела при нервной анорексии [47]. Патологические изменения островка также вовлечены в неврологические заболевания: при болезни Гентингтона и рассеянном склерозе происходят нарушения обработки мимики [48], при болезни Альцгеймера утрачивается чувство собственного Я [49]. Дисфункция островка также лежит в основе когнитивных нарушений при широком спектре психических расстройств.

Функциональная визуализация с использованием анализа причинности Грейнджера показала снижение силы причинных влияний сети приоритетных стимулов островка на центральную исполнительную сеть и сеть пассивного режима работы мозга у пациентов с шизофренией [50, 51]. Островок опосредует динамическое переключение между центральной исполнительной сетью и сетью пассивного режима работы, при возникновении приоритетного стимула облегчая доступ к когнитивным ресурсам, таким как внимание и рабочая память [20]. Таким образом, изменение силы связей в этих сетях лежит в основе когнитивного нарушения, возникающего при некоторых формах шизофрении [51]. Гипофункция островковой сети также обнаружена у пациентов с расстройствами аутистического спектра [52], что может укладываться в концепцию общности генетических и биологических факторов риска расстройств аутистического спектра и некоторых форм шизофрении [53]. Патология островка также вносит вклад в закрепление ложных убеждений при возникновении бредовых идей [54, 55].

Дисфункция островка лежит в основе дефицита мотивации, например, при наркотической зависимости. Ряд мета-анализов исследований по функциональной визуализации показали, что сигналы, связанные с наркотиком, вызывают всплеск активности в островке у зависимых индивидов [56, 57]. Опираясь на физиологическую роль островка в мотивации, о которой говорилось выше, весьма вероятно, что ощущения удовольствия, связанные с наркотиком, могут влиять на мотивационную значимость стимулов, связанных с наркотиком, что в свою очередь, будет влиять на принятие решений. Дефицит мотивации у пациентов с ангедонией также может быть связан с дисфункцией островковой доли. Новые данные говорят о том, что наблюдающийся у пациентов с ангедонией дефицит решительности, может быть связан со структурными и функциональными изменениями островка [58, 59]. На молекулярном уровне была обнаружена корреляция между силой дофаминергического ответа в островке (билатерально) и готовностью тратить силы на получение вознаграждения [60, 61].

На пути к лучшему пониманию физиологической и патологической роли островка

Исследования по визуализации головного мозга у людей дали представление о физиологических функциях островковой доли и ее роли в развитии патологии. Однако гораздо труднее сделать вывод о причинно-следственных связях между различными явлениями с помощью одной только нейровизуализации. Данные, получаемые при визуализации мозга человека, ограничены как в пространственном, так и во временном разрешениях. Кроме того, физиологические основы функциональной нейровизуализации (например, BOLD-сигнал — изменение уровня МР-сигнала при локальном изменении степени оксигенации крови), изучены лишь частично. Чтобы преодолеть эти ограничения, требуется приложить значительные усилия по статистической обработке нейровизуализационных данных. Например, анализ причинности по Грейнджеру может оказаться полезным для изучения причинно-следственных связей, которые существуют в нервных сетях [62]. Кроме того, последние достижения в технологиях неинвазивной стимуляции мозга, такие, как транскраниальная магнитная стимуляция, могут помочь ученым изучить новые свойства и связи островка, не нарушая этические нормы проведения исследований [63].

Исследования на животных предоставляют прекрасную возможность изучить причинные роли островка путем экстраполяции наблюдений, полученных при исследованиях людей. Кроме того, эксперименты на животных полезны для преодоления пространственных и временных ограничений относительно исследований по визуализации мозга, проводимых на людях. Знание сравнительной функциональной анатомии важно для правильной адаптации наблюдений животных на людей. Учитывая сходную цитоархитектонику и совокупность связей, можно говорить о некоторой степени гомологичности островков человека и грызунов [64, 65]. Эксперименты на животных позволяют нам выявлять причинные связи благодаря возможности проводить прямые инвазивные вмешательства на мозге, не нарушая основные этические нормы, характерные для исследований человека.

Последние технологические достижения доклинических исследований на мышах позволили нейробиологам формировать сложную картину архитектуры нейронных сетей и их активности в различных поведенческих ситуациях. Прежде всего, благодаря технологиям генетической модификации, таким как специфичное мечение клеток нейронных сетей при помощи Cre-рекомбинации [66], стала возможной высокоточная анатомическая и генетическая идентификация звеньев и связей нейронных сетей. Затем анатомические и генетические “координаты” элементов и связей нейронных сетей могут быть сопоставлены с данными их активности и/или изменением их активности в определенных ситуациях. Это позволит составить полную картину функций нейронных сетей относительно поведения. На сегодняшний день доступны такие инструменты по определению представительства функций в головном мозге, как визуализация активности нейронов in vivo у мышей в условиях свободного поведения при помощи миниатюрных микроскопов для регистрации активности [67], и опто-/хемогенетические подходы для управления активностью нейронов [68, 69] (Рис. 3, главный рисунок). Клинически определяемые молекулярные маркеры биологических сетей, поражаемых заболеваниями, могут быть обнаружены с использованием современных методик, таких как секвенирование нового поколения и анализ одиночных клеток [70, 71]. Затем патофизиологические роли этих маркеров в возникновении психических расстройств могут быть изучены на нескольких уровнях: клеточном, на уровне нейронных сетей, физиологическом и поведенческом, — при помощи релевантных животных моделей, таких как трансгенные и нокаут/нокин мутантные мыши. Суммируя вышесказанное, авторы возлагают большие надежды на применение трансляционных и обратно-трансляционных подходов для правильной интерпретации данных клинических и доклинических исследований и достижения полного понимания структуры и функций островковой доли (см. Нерешенные Вопросы).

Источник: Cell

Рисунок 3
Новые технологии неинвазивной стимуляции мозга и активная статистическая обработка данных визуализации могут помочь в изучении функционала островка, сохранив этические принципы исследований на людях. Ввиду схожей цитоархитектоники и связей островка у грызунов и человека, можно утверждать об определенной гомологичности этой области у разных видов.
Эксперименты на грызунах позволяют производить инвазивные вмешательства на мозге, что позволит еще лучше понять устройство островковой доли.

Последние технологические достижения в экспериментальных исследованиях с использованием мышей позволяют получать сложную картину архитектуры нейронных цепей и их активности в определенных поведенческих ситуациях. Анатомически и генетически верную идентификацию элементов нервных сетей можно проверить при помощи измерения их активности или же путем вмешательства в активность клеток в соответствующих ситуациях. Активное применение трансляции и обратной трансляции между клиническими и доклиническими исследованиями может улучшить понимание причинной роли островка в высшей нервной деятельности на всех уровнях — от генов, молекул, клеток и нейронных цепей до физиологии и поведения.

Сокращения: ППК — передняя поясная кора; ПДО — передняя долька островка, ЦИС — центральная исполнительная сеть, ДЛПФК — дорсолатеральная префронтальная кора, СПРМ — сеть пассивного режима работы мозга, ЗПК — задняя поясная кора, ЗТК — задняя теменная кора, СПС — сеть приоритетных стимулов, ВМФПК — вентромедиальная префронтальная кора.

Нерешенные вопросы

Что является нейрональным субстратом субъективных ощущений и других ключевых особенностей/функций островка на микроскопическом уровне (т.е. нейроны или глия, синапсы или медиаторы)?

Каким образом специфические нейронные сети и пути регулируют вовлечение ощущений, обрабатываемых островком, в когнитивные и мотивационные процессы в соответствующих поведенческих ситуациях?

Как генетические факторы, связанные с психиатрическими расстройствами, сказываются на функции островка? Как эти нарушения работы островка вовлечены в функцию каждого отдела мозга?
Какие технические ограничения визуализации мозга человека мы должны преодолеть для понимания причинных функций островка?

Как исследования на животных с использованием таких продвинутых техник, как визуализация активности нейронов in vivo, опто-/хемогенетические подходы, генная инженерия и моделирование искусственных нейронных сетей, могут улучшить наше понимание причинных ролей островка в функциях и патологии мозга?

Какие клинические наблюдения и вопросы могут в дальнейшем задать направления исследованиям на животных? Как клинические и доклинические исследования могут дополнить друг друга?

Оригинал

Перевод: Cornu Ammonis
Изображения и обложка: Cornu Ammonis
Редакция: Михаил Гусев, Алиса Скнар

About The Author
x_plaguedoctor_x