Нейронауки
0

Шизофрения

by editorИюль 9, 2016

 

Введение

«Кого Юпитер хочет погубить, того он лишает разума», – полагали древние римляне и были правы. С точки зрения нейронаук, жизнь – это комплекс ощущений. Психические расстройства либо искажают эти ощущения, либо нарушают их обработку и хранение. Одним из наиболее злокачественных психических расстройств считается шизофрения, характеризующаяся серьезными нарушениями восприятия, мышления и эмоций. Прошло уже чуть более 100 лет с момента, когда была введена данная нозологическая единица, однако до сих пор учёные и врачи ведут бурную дискуссию по поводу истинной природы шизофрении. Отсутствие прорывных научных открытий, которые бы могли пролить свет на этиологию и патогенез данного расстройства, только подливают масла клинического субъективизма в огонь жарких дискуссий по принятию новой классификации болезней. Однако уже сейчас многие психиатры, опираясь на результаты последних фундаментальных и клинических исследований, идут на довольно радикальные шаги касательно пересмотра самой сущности шизофрении, а не только её диагностических критериев. К чему это приведёт, и будет ли существовать в скором будущем шизофрения в том виде, в котором мы привыкли её видеть, – вопрос времени. Может быть, всё это было просто научной иллюзией.
«Доктор, Вы точно уверены, что диагноз, который Вы ставите, реален?»

 

Часть 1

 

Спирали истории

Многоликость клиники шизофрении проявлялась в том, что вплоть до конца XIX века её отдельные формы рассматривались как самостоятельные заболевания: раннее слабоумие (Б. Морель, 1851), кататония (К. Кальбаум, 1852 г.), гебефрения (Э. Геккер, 1871 г.), паранойя (К. Кальбаум, В. Маньян, 1891 г.). Однако уже в 1893 г. немецкий психиатр Э. Крепелин интегрирует все выше перечисленные психические заболевания, а для обозначения новой нозологической единицы использует термин dementia praecox («раннее слабоумие»), который был любезно позаимствован у француза Б. Мореля [1]. Доказательная база Э. Крепелина строилась на основе его собственных наблюдений, в которых он выяснил, что: во-первых, все эти заболевания дебютируют в юношеском возрасте; во-вторых, имеют непрерывное прогредиентное течение с исходом в деменцию – оба этих фактора и были основными диагностическими критериями dementia praecox. Также Э. Крепелин предполагал, что нововведённое «раннее слабоумие» имеет единый нейробиологический субстрат, однако доказать это в те далёкие времена было невозможно, поэтому это должны были сделать в будущем, тем самым подтвердив теорию о «единой природе» болезни.

Dementia praecox Э. Крепелина.

Dementia praecox Э. Крепелина.

Становление учения о dementia praecox считается отправной точкой для изучения развития расстройств шизофренического спектра. Однако уже вначале XX века, спустя довольно короткий срок, учение о «раннем слабоумие» было в значительной степени пересмотрено, что повлекло за собой изменение представления о заболевании в целом.

В апреле 1908 г. на Ежегодном пленуме немецкого общества психиатров О. Блёйлер представил свой взгляд на учение о dementia praecox [2]. Опираясь на свои исследования, он настаивал на том, что «раннее слабоумие» Э. Крепелина не всегда «раннее» и не всегда заканчивается исходом в деменцию, а главным признаком данной патологии является диссоциация психических функций. Поэтому взамен уже нашумевшей dementia praecox О. Блёйлер предложил свой термин – «шизофрения» (от др.-греч. σχίζω – расщепление и φρήν – рассудок), который и сохранился до наших дней [3].

Главная особенность учения о шизофрении была в том, что О. Блёйлер, будучи близким другом З. Фрейда и учителем К. Юнга, совместил психоаналитические взгляды, где важную роль играла теория диссоциаций П. Жане, и крепелиновские принципы нозологии, оставив шизофрению самостоятельным заболеванием, имеющим единую природу [4]. По его мнению, бред и галлюцинации являются вторичными симптомами, а «ядром» клиники шизофрении являются симптомы четырех «А»: ассоциативное мышление (дезинтеграция, утрата ассоциативных связей), амбивалентность (волевая неустойчивость), аутизм (отрыв от реальности), аномальная аффективность (аномальные эмоциональные реакции). Данная теория значительно противоречила взглядам Э. Крепелина и другого немецкого психиатра К. Шнайдера, для которого бред и галлюцинации являлись главными диагностическими критериями [4]. В практику они вошли как симптомы первого ранга Шнайдера: слуховые галлюцинации (голоса, комментирующие действия пациента, разговаривающие между собой; эхо собственных мыслей); бред воздействия со стороны внешних сил; ощущение, что мысли пациента доступны другим лицам, что их кто-то крадёт из его головы и т.п. [8].

Таким образом, в психиатрии образовались два основных направления: невропатологическое, к которому относились учения Э. Крепелина и К. Шнайдера, и психологическое, к которому относилось учение О. Блёйлер. В последующем в такой дуалистической среде в течение всего XX в. по мере развития разнообразных психиатрических школ учение о шизофрении расширялось и прорастало новыми теориями, охватить которые достаточно трудно в рамках одного обзора. Однако также с течением времени совершенствовалась и доказательная медицина: для науки уже было недостаточно наличия мнения какого-либо авторитета, требовались серьёзные доказательства в виде множества независимых исследований. Тогда ведущую роль заняли международные врачебные организации, состоящие из независимых рабочих групп, которые старались объективно оценить последние достижения науки для того, чтобы наиболее достоверно описать ту или иную нозологическую единицу. Поэтому, анализируя эволюцию классификаций различных заболеваний, в том числе и психических расстройств, можно увидеть, как развивалось учение о той или иной патологии. Нас же больше всего интересует история описания шизофрении по мере развития доказательной медицины.

Шизофрения в эпоху доказательной медицины

В мире на данный момент можно выделить три основных классификации психических расстройств: Международную классификацию болезней десятого пересмотра (МКБ-10, 1990 г.), Руководство по диагностике и статистике психических расстройств (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders; DSM-5, 2013 г.), а также малоизвестную интегративную матрицу – Research Domain Criteria (RDoC, 2008 г.). Чтобы полностью вникнуть в дискурс, необходимо понимать ещё кое-что: в классификациях МКБ и DSM проявляются основные виденья европейской и американской психиатрических школ соответственно. RDoC же, в свою очередь, стоит особняком (во всех смыслах этого слова), являясь детищем Национального института психического здоровья, США.

А теперь к насущному: в мае 2013 г. Американская психиатрическая ассоциация выпустила новое руководство DSM-5, в котором имеются довольно революционные перемены касательно шизофрении [7]. В России же основной классификацией психических расстройств является МКБ-10 (раздел F(V)), вышедшая ещё в начале 90-х гг. [5]. Всемирная организация здоровья ещё только готовит к выходу новую МКБ-11, где рубрику психических расстройств ждут изменения, подобные таковым в DSM-5 [14]. Поэтому, рассматривая особенности различных версий DSM, конечно же, не забывая про МКБ, мы сможем увидеть как полную картину эволюции шизофрении за последние полвека, так и перемены, которые ждут европейскую и отечественную психиатрию в ближайшем будущем.

Проанализировав основные критерии для диагностики шизофрении начиная с DSM-I (1952 г.) и заканчивая DSM-5, можно увидеть, что в основе всех этих классификаций лежат три основные теории, описанные ранее в данной статье: теория о хроническом течении и неблагоприятном исходе Э. Крепелина, теория расщепления психических функций О. Блёйлера, а также продуктивная симптоматика К. Шнайдера. Соответственно, в разное время каждой из этих теорий придавалось разное значение. Так, в DSM-I и DSM-II основное внимание уделялось негативной симптоматике и социальной дезадаптации. В 1980 г. в DSM-III в качестве диагностических критериев были выбраны симптомы первого ранга Шнайдера, что позволило ограничить клиническое пространство шизофрении только прогредиентными формами. Данное направление получило развитие и в следующих версиях DSM: было принято решение вновь добавить в диагностические критерии негативную симптоматику, а также отказаться от требования развития первых симптомов заболевания до 45 лет [9,4].

Шесть основных диагностических критериев шизофрении, принятых в предыдущих версиях DSM, за исключением небольших изменений, сохранились и в DSM-5: бред, галлюцинации, дезорганизация речи, в выраженной степени дезорганизованное или кататоническое поведение, негативная симптоматика (снижение волевых побуждений и эмоциональной выразительности). Немаловажно, что и в DSM, и в МКБ данные критерии в общих чертах схожи и отражают единое представление о шизофрении*. Основные различия, по большому счёту, касаются критериев продолжительности шизофреноподобной симптоматики в клинике расстройства, на которой и строится часть дифференциальной диагностики: кратковременное психотическое расстройство – до 1 мес., шизофреноформное психотическое расстройство – до 6 мес., шизофрения – от 6 мес. По мнению M. Maj, предлагаемые периоды оценки длительности симптоматики в DSM-5, как правило, не имеют под собой какого-либо научного обоснования, из-за чего в DSM-5 появляются диагнозы, отсутствующие в МКБ-10 и, по-видимому, в будущей МКБ-11 (к примеру, шизофреноформное расстройство) [14, 11]. Однако можно понять и желание разработчиков DSM – ограничить клиническое пространство шизофрении только её наиболее тяжёлыми формами.

*К критериям шизофрении по МКБ-10 относят следующие симптомы:

А) Эхо мыслей, вкладывание или отнятие мыслей, их открытость.

Б) Бред воздействия, влияния или пассивности, отчётливо относящийся к движению тела, конечностям или мыслям, действиям или ощущениям; бредовое восприятие.

В) Галлюцинаторные голоса, комментирующие или обсуждающие поведение больного; другие типы «голосов», идущих из различных частей тела.

Г) Стойкие бредовые идеи другого рода, которые неадекватны для данной социальной культуры и совершенно невозможны по содержанию.

Д) Постоянные галлюцинации любой сферы, сопровождающиеся нестойкими или неполностью сформированными бредовыми идеями, без выраженного аффекта; или постоянные сверхценные идеи.

Е) Прерывание мыслительных процессов или вмешивающиеся мысли, которые могут привести к разорванности или несообразности речи; или неологизмы.

Ж) Кататонические расстройства, такие как возбуждение, застывания или восковая гибкость, негативизм, мутизм и ступор.

З) «Негативные» симптомы, такие как выраженная апатия, бедность речи, сглаженность или неадекватность эмоциональных реакций.

И) Последовательное качественное изменение поведения, что проявляется утратой интересов, бездеятельностью и социальной аутизацией.

Для постановки диагноза необходимо наличие одного чёткого признака из группы «больших симптомов» А)-Г), или двух из группы «малых» Д)-И), которые должны продолжаться один месяц и более [6]. Также необходимо исключить травмы головного мозга, употребление психоактивных веществ и ряд соматических патологий.

В России и Европе, согласно МКБ-10, шизофрения (F20) подразделяется на параноидную, гебефреническую, кататоническую и простую [6]. Кратко обговорим их главные особенности, которые описаны в каждом медицинском учебнике для студентов.

При параноидной форме шизофрении клиническая картина представлена стойким параноидным бредом, который сочетается со слуховыми галлюцинациями. Кататонические расстройства, расстройства эмоций и воли отсутствуют, либо выражены слабо. Гебефреническая форма шизофрении имеет более неблагоприятный прогноз, так как дебют расстройства наступает в юношеском возрасте. Бред и галлюцинации выражены в меньшей степени, однако отмечается быстрое нарастание социальной изоляции, эмоционального уплощения и абулии. Уже в раннем подростковом возрасте  (12-14 лет) можно поставить гебефреническую шизофрению, однако данные больные и ранее могут отличаться инфантильностью, низкой успеваемостью, бессвязной речью и двигательным возбуждением с дурашливостью, гримасничаньем, кривлянием и т.п. В клинической картине кататонической формы шизофрении доминируют психомоторные нарушения (они будут описаны ниже в статье).  Простой тип шизофрении характеризуется негативными чертами остаточной шизофрении (уплощение аффекта, потеря воли), которые развиваются без явных предшествующих психотических симптомов.

Шутка в том, что в DSM-5 исключены все формы шизофрении из классификации. Эта же участь ждёт шизофрению и в будущей МКБ-11 [11]. Несмотря на то, что все выше перечисленные формы за последние десятилетия прочно вошли в повседневную практику врачей-психиатров по всему миру, многими исследователями и ранее многократно подчёркивалось, что выделение различных форм шизофрении нецелесообразно ввиду низкой надёжности данных диагнозов и незначительной прогностической ценности. Так, в журнале Schizophrenia Bulletin в 2010 г. вышел большой обзор, включающий 24 публикации, выполненные на основе 28 когорт пациентов, который не подтвердил концепцию наличия субтипов шизофрении [12]. Авторам не удалось найти различий в особенностях течения и реакции на терапию антипсихотиками у различных форм данного заболевания. В связи с чем в DSM-5 были введены психопатологические дименсии (т.е. в каждый отдельный момент оцениваются определённые кластеры симптомов – позитивных или негативных), что, по мнению разработчиков, лучше отражает гетерогенность шизофрении и облегчит практическую часть врача.

Нельзя не указать, что кататония в DSM-5 получила новый, особый статус: она выделена в отдельную диагностическую рубрику [7]. Однако стоит понимать, что кататония не рассматривается разработчиками как отдельное заболевание, а является вторичным состоянием по отношению к некоторым психическим (расстройства шизофренического спектра, биполярное и депрессивное расстройства) и соматическим (аутоиммунные заболевания, церебральный дефицит фолатов, кислородное голодание и т.д.) патологиям [13]. Таким образом, кататоническая симптоматика кодируется как коморбидная: например, «кататония, связанная с шизофренией» и т.п. Для постановки диагноза необходимо наличие трёх признаков из двенадцати, представленных ниже:

  •        ступор;
  •        каталепсия;
  •        восковая гибкость;
  •        мутизм;
  •        негативизм;
  •        застывание;
  •        манерность;
  •        стереотипии;
  •        возбуждение;
  •        гримасничанье;
  •        эхолалия;
  •        эхопраксия.
Больная с кататонией

Больная с кататонией

У многих учёных вызывает вопросы даже сам термин «шизофрения», который, по их мнению, уже изжил себя как клиническое понятие, обозначающее самостоятельное заболевание. Некоторые фундаменталисты предлагали заменить его нейрофизиологическими терминами на уровне синдромов: синдром дисрегуляции дофаминергической системы (R. Murray, 2007); синдром салиенсной дисрегуляции  (J. van Os, S. Kapur, 2009), о котором мы поговорим чуть позже, и т.д. Также в пользу замены диагноза шизофрении говорит такой немаловажный фактор, как стигматизация. По этой причине в 2002 г. в Японии решением японского общества психиатров и неврологов диагноз шизофрении был заменен на «расстройство утраты координации» [18]. Однако ни во время дискуссий по поводу принятия DSM-5, ни во время обсуждений будущей МКБ-11 рабочие группы не увидели пока ещё в стигматизации важного аргумента для подобных радикальных изменений.

Несмотря на все разговоры с использованием нейрофизиологических терминов, на данный момент Американская психиатрическая ассоциация и Всемирная организация здоровья считает, что исследования в области нейробиологии не внесли значительного вклада в диагностические критерии DSM-5/МКБ-11 [19]. Хотя в мире уже есть пример попытки систематики психических расстройств только лишь на основе исследований в области генетики, нейробиологии и наук о поведении человека. И имя этого проекта – Research Domain Criteria (RDoC). Немного расскажем об этом явлении.

     В 2008 г. Национальный институт психического здоровья (США) поставил перед собой стратегическую цель: «создание новых походов к классификации психических расстройств для научных исследований на основе дименсий поведения и нейробиологических показателей».

Традиционный подход, используемый Всемирной организацией здоровья и Американской психиатрической ассоциацией, заключается в том, что сначала на основе клинических проявлений определяются психические расстройства, а затем исследуются патофизиологические механизмы возникновения данных симптомов. RDoC, в свою очередь, действует согласно следующему алгоритму: во-первых, необходимо определить нормальные процессы психики; во-вторых, обнаружить системы мозга, поддерживающие эти процессы; в-третьих, выяснить, что отвечает за дисфункции этих систем, которые приводят к различной психопатологии [20]. Данный подход позволяет задействовать более широкий пласт фундаментальных исследований в процессе изучения сущности психических расстройств, в том числе шизофрении.

     Также в RDoC нет традиционных для DSM-5/МКБ-11 категорий, вместо них имеются пять основных доменов, объединяющих различные дименсии: системы негативной валентности, системы позитивной валентности, когнитивные системы, системы социальных процессов, активирующие/моделирующие системы.

03

Сам проект ещё далёк от своего окончательного вида, однако главная его особенность в том, что он может стать полезной платформой для проведения исследований психических расстройств с совершенно новых позиций. Ведь проблема заключается в том, что для прогресса будущих классификаций МКБ/DSM, которые будут базироваться на достижениях генетики, нейробиологии и наук о поведении, требуется собрать научную литературу, которая поможет внедрить эти новшества в классификации в виде диагностических критериев. Однако подобная научная литература не может появиться до тех пор, пока пространство исследований будет ограничиваться категориями МКБ/DSM [20]. Получается замкнутый порочный круг. Поэтому основное назначение схемы RDoC – дать в руки учёных руководство, с помощью которого они смогут построить будущую классификацию психических расстройств на основе нейронаук без искусственных клинических рамок.

Промежуточный вывод

Подытоживая, можно заключить следующее: на данном этапе развития психиатрии ещё трудно говорить о каких-либо объективных критериях, так как чаще всего учёные опираются только на клинические наблюдения. Это и порождает бурные дискуссии вокруг принятия основных классификаций (DSM-5/МКБ-11), ведь окончательного ответа на самые важные вопросы дать ещё никто не может. И современная психиатрия, понимая это, делает большой шаг назад, возвращаясь ещё в докрепелиновский период, по сути, отвергая теорию о «единой природе» шизофрении и рассматривая её просто как группу сходных между собой синдромов. R. Buchan и W. Carpenter ещё в 2005 г. определили её следующим образом: шизофрения – это клинический синдром, который характеризуется разнообразной, тяжёлой психопатологической симптоматикой, включающей нарушения мышления, эмоций, восприятия и других поведенческих паттернов [16]. Однако стоит упомянуть и современников Э. Крепелина – А. Хохе, О. Бумке, которые ещё тогда критически отзывались об учении dementia praecox как об «охоте за фантомами» [17, 4].
История движется по спирали! Увидим, куда она заведёт нас новым витком.

Часть 2

Особенности строения головного мозга

Методики, существовавшие прежде, позволяли изучать мозг пациентов с шизофренией только после их смерти (post mortem). Лишь после внедрения в практику методов нейровизуализации стало возможным прижизненно исследовать структурные и функциональные особенности головного мозга и тем самым немного приблизиться к разгадке тайны возникновения шизофрении. Методами пневмоэнцефалографии и компьютерной томографии ещё в самых ранних научных работах было выявлено расширение желудочков мозга у лиц, длительно страдавших шизофренией [22]. Появление в 1973 г. МРТ позволило учёным изучить ряд характеристик головного мозга более детально. Однако, несмотря на значительный прогресс в этом вопросе, на настоящий момент специфических изменений, характерных только для мозга больных шизофренией, методом МРТ пока ещё не обнаружено.
Перечислим наиболее распространённые неспецифические структурные особенности, встречаемые у лиц с шизофренией:

  •        Уменьшение общего объёма головного мозга, расширение боковых и третьего желудочков [21,23].
  •        Уменьшение серого вещества в медиальной и верхней височных долях (больше слева), префронтальной коре, таламусе и теменной доле, включая надкраевую и угловую извилины [24, 21].
  •        Утолщение коры в затылочных долях [34].

Данные структурные изменения присутствуют уже в дебюте заболевания, однако могут прогрессировать и с течением времени [25, 26]. Также интересен тот факт, что выраженность слуховых галлюцинаций коррелирует с уменьшением обьёма в левой первичной слуховой коре, левой нижней надкраевой извилине, а также средней или нижней правой префронтальной извилине [31].

  •        Увеличение объёма хвостатого ядра и других базальных ганглиев в ответ на антипсихотическую терапию [27].

Увеличение объёма базальных ганглиев связывают с гипертрофией стриарных нейронов в ответ на блокаду дофаминовых рецепторов в нигростриарном дофаминэргическом пути антипсихотиками. При этом при замене нейролептиков первого поколения на клозапин наблюдается обратное уменьшение данных структур до обычных размеров [29,22]. Также стоит отметить, что у лиц с шизофренией, которые не принимали нейролептики, наблюдалось уменьшение базальных ганглиев по сравнению с нормой [28].

  •        Имеются данные о расширении полости прозрачной перегородки [22], что может указывать на поражение мозга в период его раннего развития.
  •        Некоторые структурные аномалии головного мозга лёгкой степени присутствуют также и среди родственников больных шизофренией [30], что даёт основание предполагать наличие генетических факторов, ответственных за предрасположенность к болезни.

Два последних факта говорят в пользу так называемой нейрогенезисной гипотезы, связанной с отклонением развития нервной системы. Также немаловажным остаётся факт, описанный несколько выше, в котором говорится о присутствии структурных аномалий уже в дебюте заболевания.

Интересные данные получаются и при вычислении индекса гирификации (GI – отношение общей площади серого вещества коры к площади поверхности большого мозга), где оценивают складчатость мозга, то есть соотношение извилин и борозд [22]. У лиц с шизофренией удалось обнаружить:

  •        Увеличение индекса гирификации в правой дорсолатеральной префронтальной коре [32].

Что также говорит в пользу нейрогенезисной гипотезы, так как установление борозд и извилин происходит вскоре после рождения и в течение жизни меняется незначительно.

Пример расчёта индекса гирификации (GI) у пациента с шизофренией (K. Vogeley et al., Am J Psychiatry, 2001)

Пример расчёта индекса гирификации (GI) у пациента с шизофренией (K. Vogeley et al., Am J Psychiatry, 2001)

Однако для учёных остаётся нерешённым следующий вопрос: что же тогда является причиной уменьшения объёма в определённых структурах мозга? Здесь и возникает гипотеза нейродегенерации, которая объясняет эту аномалию процессом прогрессирующей гибели нервных клеток, что также объясняет и причину прогредиентного нарастания негативной симптоматики, резистентной к терапии, у лиц с шизофренией. Однако стоит сказать, что пока точно не доказано, что прогрессирующее уменьшение объёма головного мозга обусловлено именно нейродегенерацией, так как данный процесс можно объяснить ещё и изменением таких физиологических параметров, как перфузия головного мозга кровью, уровень содержания в нём жира или воды, а также изменением массы тела, гормональными нарушениями, приёмом алкоголя и лекарственных средств [33,22].

Нельзя не упомянуть, что в конце мая 2016 г. международная группа учёных из Великобритании, Китая и Канады  опубликовала работу, в которой есть доказательства восстановления объёмов серого вещества у больных шизофренией, в том числе в затылочной доле, где, наоборот, наблюдалось увеличение серого вещества [34]. Это первый случай, когда были продемонстрированы такие возможности нейропластичности головного мозга. В дальнейшем учёные намерены продолжить изучение структурных особенностей мозга в зависимости от клинического течения заболевания. И, может быть, в скором времени мы наконец-то узнаем, что же стоит за структурными аномалиями головного мозга больных шизофренией.

Регионы, обозначенные красным цветом, показывают значительное снижение толщины, а регионы, обозначенные жёлтым цветом, показывают значительное увеличение толщины серого вещества коры головного мозга (S. Guo et al., Psychological Medicine, 2016)

Регионы, обозначенные красным цветом, показывают значительное снижение толщины, а регионы, обозначенные жёлтым цветом, показывают значительное увеличение толщины серого вещества коры головного мозга (S. Guo et al., Psychological Medicine, 2016)

В связи со всем вышесказанным, в последнее время принято считать, что нейрогенезисная гипотеза и гипотеза нейродегенерации не противопоставляются друг другу, а, наоборот, являются взаимодополняющими. То есть шизофрения на данный момент рассматривается учёными как нейродегенеративное заболевание, «семена» которого посеяны ещё в процессе раннего развития головного мозга. Но ещё раз хочется отметить: до сих пор точно ничего не доказано! И уверенно сказать что первично, а что вторично – нейродегенерация, нарушения развития или же сдвиги в нейрохимическом балансе мозга – пока нельзя. Пока идёт просто констатация фактов.

Следующий метод, с помощью которого можно исследовать мозг, называется диффузионно-тензорная визуализация (ДТИ, диффузионно-тензорная МРТ). С помощью данного метода можно визуализировать направление хода волокон в белом веществе. У больных шизофренией методом ДТИ выявлены следующие особенности:

  •        Нарушение структуры лобно-височных и лобно-теменных связей [35-37].

Данные патологии обнаружены при исследовании крючковидного пучка, связывающего лобную и височную доли, и аркуатного пучка, связывающего лобную и теменную доли. Кроме того, данные показатели коррелируют с нарушением исполнительных функций, а также вербальной памяти [36,37].

  •        Корреляция между фракционной анизотропией* в правой нижней префронтальной коре и импульсивным поведением [38].

*Фракционная анизотропия (ФА) указывает на относительное уменьшение упорядоченности параллельно ориентированных пучков нервных волокон.

     В одном воксельно-ориентированном исследовании обнаружилось уменьшение ФА даже в таких областях мозга, как: мозолистое тело, левая верхняя височная кора, парагиппокампальная извилина, средняя височная кора, нижняя теменная кора, средняя затылочная кора, а также глубокие отделы лобной доли, окружающие колено мозолистого тела [39]. Стоит отметить, что данные, полученные методом ДТИ, пока немногочисленны и имеют ряд методических ограничений. Однако даже эти данные позволяют заключить, что патология белого вещества играет важную роль в развитии клиники шизофрении [40].

Пример отслеживания волокна. Воксели внутри пучков волокон имеют цветовую маркировку в соответствии с их значениями ФА, т. е. синий – низкая анизотропия, а красный – высокая анизотропия (Marek Kubicki et al., J Psychiatr Res., 2007)

Пример отслеживания волокна. Воксели внутри пучков волокон имеют цветовую маркировку в соответствии с их значениями ФА, т. е. синий – низкая анизотропия, а красный – высокая анизотропия (Marek Kubicki et al., J Psychiatr Res., 2007)

Особенности нейрохимического баланса в головном мозге
Дофамин – ветер психотического пожара…
Laruelle M., Abi-Dargham, 1999

Дофаминовая гипотеза шизофрении является старейшей нейрохимической теорией данного расстройства. Всё началось с того, что в 1949 г. французский хирург Анри Лабори открыл первый нейролептик – хлорпромазин (Аминазин), эффект которого он описал как «седация без наркоза». В 1967 г. Ван Россум впервые предположил, что «раздражение дофаминовых рецепторов может быть причиной шизофрении» [41], а уже в 1975 г. был наконец-то открыт и сам механизм действия нейролептиков, который заключается в селективном ингибировании дофаминовых D2-рецепторов [42]. С тех пор учёные на протяжении многих лет уделяли значительное внимание именно данной теории. Однако сразу стоит оговориться и сделать большой акцент на том, что такое внимание к дофаминовой гипотезе шизофрении ещё не говорит о том, что весь патогенез сводится именно к ней. Всё гораздо сложнее, чем кажется.

Согласно современным представлениям, центральным звеном патогенеза шизофрении является дисбаланс между корковыми и подкорковыми структурами, который заключается в повышенной дофаминэргической активности в мезолимбическом пути, т.е. чрезмерной стимуляцией там D2-дофаминовых рецепторов, что в дальнейшем приводит к продуктивной симптоматике, и пониженной активности в мезокортикальном пути, из-за чего в клинике появляется негативные симптомы: дефекты эмоционально-волевой и когнитивной сфер [42]. При этом в префронтальной коре наблюдается рефлекторное увеличение концентрации D1-дофаминовых рецепторов в ответ на уменьшение уровня дофамина в мезокортикальном пути [43]. Также интересна связь между мезолимбической и мезокортикальной системами, где последняя через два переключающихся нейрона оказывает тормозящее действие на мезолимбический путь [22].

Дофаминэргическая система головного мозга. Мезокортикальный путь выделен ярко-синим (если хотите побольше узнать про дофамин, тогда читайте соответствующий обзор на Медаче: medach.pro/life-sciences/biochemistry/dopamine/#content-anchor).

Дофаминэргическая система головного мозга. Мезокортикальный путь выделен ярко-синим (если хотите побольше узнать про дофамин, тогда читайте соответствующий обзор на Медаче: medach.pro/life-sciences/biochemistry/dopamine/#content-anchor).

Стоит также рассмотреть теорию аномального салиенса, которая объединяет нейробиологическую основу психоза и субъективный опыт пациента. Термин “салиенс” относится к процессу, с помощью которого внешний стимул поступает в сознание и управляет поведением человека из-за его связи с вознаграждением или наказанием, т.е. с дофаминэргической системой, где дофамин описывается как нейрохимический переключатель, который преобразует нервные представления нейтрального стимула в мотивационно-значимый опыт [44]. S. Kapur перевёл данную концепцию в область психиатрии, разрабатывая теорию аномального салиенса, где появление психотических симптомов связано с хаотичным и стимул-независимым высвобождением дофамина в головном мозге, что приводит к повышенному вниманию и чрезмерной значимости многих стимулов [42, 45]. В этом случае феномен бреда объясняется попыткой индивида всего лишь объяснить свои странные чувства и переживания.

Глутамат – основной возбуждающий нейромедиатор головного мозга. В этой связи нельзя обойти стороной и глутаматэргическую систему. Теория гипофункции NMDA-рецепторов была предложена в качестве дополнительного патогенеза шизофрении. Данная теория поддерживается психотическими эффектами неконкурентных антагонистов NMDA-рецепторов, таких как кетамин, а также данными о том, что аллельные вариации рецептора GRM3 были связаны с повышенным риском развития шизофрении [46].

На данный момент считается, что дофаминэргическая и глутаматэргическая системы взаимодействуют на разных уровнях головного мозга: прямые и непрямые глутаматэргические проекции префронтальной коры оказывают моделирующее воздействие на активность дофаминэргических нейронов вентральных отделов крыши среднего мозга [47, 22], а дофамин, в свою очередь, оптимизирует сигнал нейронных сетей в префронтальной коре и гиппокампе путём модуляции глумататэргических и ГАМК-эргических нейронов [48, 49]. Сложность этого взаимодействия значительно расширяет исходную дофаминовую гипотезу шизофрении, переплетая воедино несколько нейромедиаторных систем. Хотя, как говорилось выше, возможно, всё ещё сложнее.

Роль генетики в этиологии шизофрении

В пользу так называемой генетической теории шизофрении говорит простая статистика: риск заболеть шизофренией в обычной популяции гораздо ниже, чем у лиц, у которых имеются родственники первой линии с данным диагнозом [50]. Так, вероятность заболеть шизофренией обычному человеку равна до 1%, а для родственника больного в среднем — 10% (а для монозиготного близнеца — 48%) [52].

Однако на настоящий момент ещё пока рано говорить о каком-либо специфичном гене шизофрении. Наиболее часто при данной патологии находят нарушения в трех хромосомных регионах: 22q11, 1q42/11q14, X-хромосома. В 2014 году в Nature вышла научная работа, именуемая самым крупным исследованием шизофрения-ассоциированных вариаций однонуклеотидного полиморфизма – их обнаружено около 108 [51]. Там можно встретить аномалии DRD2 (дофаминовый D2-рецептор), что очень даже ожидаемо, а также множество генов, участвующих в глутаматэргической нейротрансмиссии и синаптической пластичности: GRM3 , GRIN2A , СРР , GRIA1. Немалый интерес представляют вариации генов, участвующих в работе кальциевого канала: CACNA1C , CACNB2 и CACNA1I, что может расширить предыдущие выводы о патогенезе шизофрении.

В общем, генетика – дело хорошее и очень важное. Имеется множество научных исследований, изучающих различные генетические аномалии, но найти какой-нибудь один генетически опосредованный механизм развития шизофрении пока не удаётся. Возможно, речь идёт о нескольких (или даже больше) генетических мутациях, которые являются лишь риском развития данного расстройства.

Автор: Евгений Касьянов

Редакция: Deepest Depths, Станислав Груздев, Николай Лисицкий, Юля Белова, Зенфира Махмудова, Ян Тихих.

Источники

1 – Kraepelin E. Psychiatrie. Leipzig, 4 Aufl. 1893.
2 – Allgemeine Zeitschrift fur Psychiatrie und psychisch-gerichtliche Medizin. 1908;65:438-464.
3 – Bleuler, E. Dementia praecox oder Gruppe der Schizophrenien. Handbuch der Psychiatrie. — Erstdruck. — Leipzig und Wien: F. Deuticke, 1911.
4 – Смулевич А.Б. Шизофрения или группа эндогенных заболеваний? История и современность. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова, 2015.-N 8.-С.4-12.
5 – Приказ Министерства здравоохранения Российской федерации № 170 от 27 мая 1997 года «О переходе органов и учреждений здравоохранения Российской Федерации на Международную статистическую классификацию болезней и проблем, связанных со здоровьем X пересмотра»
6 – Всемирная организация здоровья: Международная классификация болезней (10-й пересмотр), под редакцией Ю.Л. Нуллера, С.Ю. Циркина, 2005 г.
7 – Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 5th ed. (DSM-5). Am Psychiat Association. Washington DC 2013.
8 – Schneider, K. Primare und secundare Symptome bei Schizophrenie. Fortschritte der Neurologie, Psychiatrie, und ihrer Grenzgebiete. 1957; 25: 487-497.
9 – Tandon R, Gaebel W, Barch DM et al. Definition and description of schizophrenia in the DSM-5. Schizophr Res 2013.
10 – Tandon R. Schizophrenia and other psychotic disorders in DSM-5: Clinical implications of revisions from DSM-IV. Clin Schizophr Related Psychoses 2013; p. 16–9.
11 – А.Б. Шмуклер. Современные подходы к диагностике шизофрении и расстройств шизофренического спектра (концепция DSM-5). Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина №05 2013
12 – Linscott, R. J., Allardyce, J., & van Os, J. (2010). Seeking verisimilitude in a class: A systematic review of evidence that the criterial clinical symptoms of schizophrenia are taxonic. Schizophrenia Bulletin, 36(4), 811-829
13 — Tandon R, Heckers S, Bustillo J et al. Catatonia in DSM-5. Schizophr Res 2013.
14 — Möller H-J. Development of DSM-V and ICD-11: Tendencies and potential of new classifications in psychiatry at the current state of knowledge. Psychiat Clin Neurosci 2009; 63: 595–612.
15 — Maj M. The DSM-5 approach to psychotic disorders. Is it possible to overcome the «inherent conservative bias»? Schizophr Res 2013.
16 – Kaplan J, Sadock BJ. Comprehensive Textbook of Psychiatry. Baltimore. 2005.
17 – Кронфельд А.С. Проблемы синдромологии и нозологии в современной психиатрии. Кн. Труды института им. Ганнушкина В. 5. М. 1940;5-147.
18 — T.Maruta, N.Shinfuku, C. Matsumoto Experts opinions on renaming schizophrenia: a global survey – доклад
19 – Belluck p, Carey B. Psychiatry`s guide is out of touch with science, experts say. New York Times, May 6, 2013.
20 – Cuthbert BN. The RDoC framework: facilitating transition from ICD/DSM to dimensional approaches that integrate neuroscience and psychopathology . World psychiatry 2014; 13:28-35
21 – Shenton, M.E., Dickey, C.C., Frumin, M., McCarley, R.W., 2001. A review of MRI findings in schizophrenia. Schizophr. Res. 49,1–52.
22 – Хенрик Вальтер. Функциональная визулизация в психиатрии и психотерапии. – М.: АСТ: Астрель: Полиграфиздат, 2010.-416 с.:ил.
23 – Nesvag, R., Lawyer, G., Varnas, K., et al., 2008. Regional thinning of cerebral cortex in schizophrenia: effects of diagnosis, age and antipsychotic medication. Schizophr. Res. 98, 16–28.
24 – Baiano, M., David, A., Versace, A., et al., 2007. Anterior cingulated volumes in schizophrenia: a systematic review and a meta-analysis of MRI studies. Schizophr. Res. 93, 1–12.
25 – Vita, A., De Peri, L., Silenzi, C., et al., 2006. Brain morphology in firstepisode schizophrenia: a meta-analysis of quantitative magnetic resonance imaging studies. Schizophr. Res. 82, 75–88.
26 – Ho, B.-C., et al., 2003. Progressive structural brain abnormalities and their relationship to clinical outcome: a longitudinal magnetic resonance imaging study early in schizophrenia. Arch. Gen. Psychiatry 60, 585–594.
27 – Scherk, H., Falkai, P., 2006. Effects of antipsychotics on brain structure. Curr. Opin. Psychiatry 19, 145–150.
28 – Schmitt A , Weber-Fahr W , Jatzko A , Tost H , Henn FA , Braus DF, 2011. Current overview of structural magnetic resonance imaging in schizophrenia. Fortschritte der Neurologie-Psychiatrie [2001, 69(3):105-115] 29 – Chakos, M., Lieberman, J., Bilder, R.M., et al., 1994. Increase in caudate nuclei volumes of first-episode schizophrenic patients taking antipsychotic drugs. Am. J. Psychiatry 151, 1430–1436.
30 – Keshavan, M.S., Prasad, K.M., Pearlson, G., 2007. Are brain structural abnormalities useful as endophenotypes in schizophrenia? Int. Rev. Psychiatry 19, 397–406.
31 – C. Gaser, I. Nenadic, H.-P. Volz1, C. Büchel and H. Sauer., 2004. Neuroanatomy of ‘Hearing Voices’: A Frontotemporal Brain Structural Abnormality Associated with Auditory Hallucinations in Schizophrenia. Cereb. Cortex (2004) 14 (1): 91-96.
32 – K. Vogeley, R. Tepest, U. Pfeiffer, P. Falkai, 2000. Right frontal hypergyria differentiates affected from healthy siblings in families with schizophrenia. Schizophrenia Research, 2000. 4. 1. 6
33 – Weinberger, D.R., McClure, R.K., 2002. Neurotoxicity, neuroplasticity, and magnetic resonance imaging morphometry: what is happening in the schizophrenic brain? Arch. Gen. Psychiatry 59, 553–558.
34 – S. Guo, L. Palaniyappana, P. F. Liddlea and J. Fenga, 2016. Dynamic cerebral reorganization in the pathophysiology of schizophrenia: a MRI-derived cortical thickness study. Psychological Medicine, Published online: 26 May 2016, 14 pages.
35 – Burns J, Job D, Bastin ME, Whalley H, Macgillivray T, Johnstone EC, et al. Structural disconnectivity in schizophrenia: a diffusion tensor magnetic resonance imaging study. British Journal of Psychiatry. 2003;182:439–43
36 – Kubicki M, Westin CF, Maier SE, Frumin M, Nestor PG, Salisbury DF, et al. Uncinate fasciculus findings in schizophrenia: a magnetic resonance diffusion tensor imaging study. American Journal of Psychiatry. 2002a;159(5):813–20
37 – Kubicki M, Westin CF, Maier SE, Mamata H, Frumin M, Ersner-Hershfield H, et al. Diffusion tensor imaging and its application to neuropsychiatric disorders. Harvard Review of Psychiatry. 2002b;10(6):324–36
38 – Hoptman MJ, Volavka J, Johnson G, Weiss E, Bilder RM, Lim KO. Frontal white matter microstructure, aggression, and impulsivity in men with schizophrenia: a preliminary study. Biological Psychiatry. 2002;52(1):9–14.
39 – Ardekani BA, Nierenberg J, Hoptman MJ, Javitt DC, Lim KO. MRI study of white matter diffusion anisotropy in schizophrenia. Neuroreport. 2003;14(16):2025–9.
40 – Marek Kubicki, Robert McCarley, Carl-Fredrik Westin, Hae-Jeong Park, Stephan Maier, Ron Kikinis,b Ferenc A. Jolesz, and Martha E. Shentona. A review of diffusion tensor imaging studies in schizophrenia. J Psychiatr Res. 2007 Jan–Feb; 41(1-2): 15–30.
41 – Van Rossum JM. The significance of dopamine-receptor blockade for the mechanism of action of neuroleptic drugs. Arch Int Pharmacodyn Ther. 1966 Apr;160(2):492-4.
42 – Heike Tost, Tajvar Alam, Andreas Meyer-Lindenberg. Dopamine and Psychosis: Theory, Pathomechanisms and Intermediate Phenotypes. Neurosci Biobehav Rev. 2010 Apr; 34(5): 689–700.
43 – Abi-Dargham A, Mawlawi O, Lombardo I, Gil R, Martinez D, Huang Y, Hwang DR, Keilp J, Kochan L, Van Heertum R, Gorman JM, Laruelle M. Prefrontal dopamine D1 receptors and working memory in schizophrenia. J Neurosci. 2002;22:3708–3719
44 – Berridge KC, Robinson TE. What is the role of dopamine in reward: hedonic impact, reward learning, or incentive salience? Brain Res Brain Res Rev. 1998;28:309–369.
45 – Kapur S, Mizrahi R, Li M. From dopamine to salience to psychosis-linking biology, pharmacology and phenomenology of psychosis. Schizophr Res. 2005;79:59–68.
46 – Egan MF, Straub RE, Goldberg TE, Yakub I, Callicott JH, Hariri AR, Mattay VS, Bertolino A, Hyde TM, Shannon-Weickert C, Akil M, Crook J, Vakkalanka RK, Balkissoon R, Gibbs RA, Kleinman JE, Weinberger DR. Variation in GRM3 affects cognition, prefrontal glutamate, and risk for schizophrenia. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004;101:12604–12609.
47 – Aalto S, Ihalainen J, Hirvonen J, Kajander J, Scheinin H, Tanila H, Nagren K, Vilkman H, Gustafsson LL, Syvalahti E, Hietala J. Cortical glutamate-dopamine interaction and ketamine-induced psychotic symptoms in man. Psychopharmacology (Berl) 2005;182:375–383.
48 – Seamans JK, Gorelova N, Durstewitz D, Yang CR. Bidirectional dopamine modulation of GABAergic inhibition in prefrontal cortical pyramidal neurons. J Neurosci. 2001;21:3628–3638.
49 – Seamans JK, Floresco SB, Phillips AG. D1 receptor modulation of hippocampal-prefrontal cortical circuits integrating spatial memory with executive functions in the rat. J Neurosci. 1998;18:1613–1621.
50 – Marco M Picchioni, Robin M Murray. Schizophrenia. BMJ. 2007 Jul 14; 335(7610): 91–95.
51 – Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium. Biological insights from 108 schizophrenia-associated genetic loci. Nature 511, 421–427 (24 July 2014)
52 — Т.П. Клюшник. Биологические гипотезы этиологии и патогенеза шизофрении (конспект-реферат)

About The Author
editor