Нейропатия: имя для боли
Люди с нейропатической болью всеми силами пытаются облегчить её с помощью обычных лекарств. Исследователи же, в свою очередь, изучают, могут ли им помочь более точные классификации боли.
Два года назад невролог Сёрен Синдрап сообщил о результатах успешного клинического исследования, не предавая это широкой огласке. На первый взгляд, это была скромная история успеха. Вместо того, чтобы придумывать чудодейственное лекарство, Синдрап и его команда переориентировали уже существующее средство. Тем не менее, некоторые исследователи боли считают испытание потенциального гейм-чейнджера (средства, которое можно применить отличным от уже привычного способом) - поворотным пунктом в формировании мнения исследователей о нейропатической боли.
Этот тип хронического болевого синдрома (ХБС) возникает в результате повреждения нервов, воспринимающих, передающих или обрабатывающих информацию о раздражителях из окружающей среды. Что может являться результатом различных начальных повреждений, в том числе травм спинного мозга, изменений, связанных с диабетом или применением химиотерапии. Пациенты в исследованиях, как правило, сгруппированы на основе этиологии первоначального повреждения. Но Синдрап, сотрудник госпиталя университета Оденсе в Дании, и его коллеги избрали другой подход. Они использовали диагностическое обследование, чтобы сгруппировать пациентов на основании выявленных симптомов, что позволило исследователям создавать когорты с гораздо лучшим ответом на проводимое лечение. Это огромный шаг вперёд в области, где врачи изо всех сил пытаются помочь своим пациентам. «Ныне существующие препараты снимают около 50% болевых ощущений, причём это происходит у одного из 4-7 пациентов", говорит Эндрю Райс, изучающий боль в Имперском колледже Лондона. "Это показатель для лучших лекарств - и он не очень хорош".
Всё большее число исследователей боли считает, что улучшения могут быть найдены путём анализа симптомов для получения подсказки о причине повреждения нерва. Невролог Джорджио Круццу из Sapienza University в Риме проводит сравнение с другой областью неврологии. "Не существует, к примеру, универсального способа лечения эпилепсии," - говорит он. - "напротив, оно зависит от типа припадков". Боль является сложной проблемой в медицине, поскольку врачи получают большую часть информации из субъективных ощущений пациентов, а не данных объективных исследований. Но медики пытаются разработать более сложные диагностические инструменты, чтобы дать данной области количественное преимущество в них и, возможно, открыть пациентам дверь в новую эру доказательной медицины.
Боль первоначально воспринимают периферические рецепторы кожи, известные как ноцицепторы, которые реагируют на потенциальные источники травм, такие как тепло или механическая травма. Ноцицепторы посылают сигналы через специализированные нервные волокна в спинной мозг, а оттуда - в головной. Нарушение любой части этого процесса может вызвать длительный дискомфорт, хотя тяжесть и характер испытываемых ощущений - жгучая или острая боль, онемение или покалывание - может изменяться в широких пределах в зависимости от вида полученного повреждения. Не всегда одно и то же повреждение приводит к одинаковым болевым симптомам. Например, у людей с постгерпетической невралгией (может проявляться после обострения опоясывающего лишая) часто возникает спонтанная боль, которая напоминает удар разрядом электричества, но некоторые испытывают аллодинию - ощущение боли в результате доброкачественного физического контакта, таких как трение одежды по коже. За последние два десятилетия, клинические исследователи поняли, что такое разнообразие симптомов дает возможность понять, как работает боль. "В литературе имеются предположения, что существуют различные механизмы образования различных невропатических болей, при которых пациенты имеют одну и ту же этиологию, но разный патогенез боли." - говорит Кристоф Майер, специалист по боли из университетской больницы Бергманшейль в Бохум, Германия. "Сегодня мы знаем, что эти предположения верны".
Если подобные симптомы действительно представляют различные базовые механизмы, которые помогли бы объяснить, почему люди в одной и той же группе пациентов по-разному реагируют на воздействие одних и тех же препаратов, это могло бы повлиять на подход к их лечению. "Мы попытались разработать классификацию, основанную на симптомах, позволяющих дать некоторые косвенные подсказки о механизме боли." - рассказывает Надин Атталь, невропатолог Версальского университета Saint-Quentin-en-Yvelines во Франции. За последнее десятилетие была проведена разработка нескольких опросников, в том числе painDETECT и Douleur Neuropathique 4, которые помогают отличить боли, связанные с повреждением нерва, от вызванных другими причинами, а также более подробный Классификатор симптомов нейропатической боли (NPSI) для дальнейшей субклассификации пациентов. Они могут быть заполнены пациентом в течение нескольких минут и зарекомендовали себя как надежный способ оценить характер и интенсивность боли.
Но опросники не предназначены для объективного измерения боли, также они не могут сосредоточиться на факторах, которые вызывают ее. Для того, чтобы обеспечить такую информацию, Майер и другие исследователи, входящие в состав Немецкого научно-исследовательского общества по изучению нейропатической боли, разработали стандартизированный набор тестов, известных как количественное сенсорное тестирование (QST). Протокол QST включает в себя некие сенсорные компоненты, например, тепловые и холодовые пробы, чтобы определить, является ли боль вызванной термическими раздражителями, а также пробы с нитями толщиной с человеческий волос, которые прикладывают к коже для оценки чувствительности к прикосновению. "Если у вашего пациента аллодиния, даже такая тоненькая нить вызовет у него болевые ощущения." - говорит Ян Гилрон, анестезиолог из Королевского университета в Кингстоне, Канада. QST может помочь учёным измерить реакцию различных типов чувствительных нервов, как в небольших волокнах, улавливающих болевые импульсы, так и в крупных, передающих информацию о движении и вибрации. Хотя QST позволяет врачам измерять и контролировать болевые симптомы, это трудоёмкий процесс, который требует обширной подготовки. Кроме того, вариабельность болевого ответа спустя время даже у отдельных лиц означает, что QST лучше подходит для определения подгрупп в популяции, чем для индивидуальной диагностики.
Биопсия кожи, взятая из области боли, может обеспечить более детальную картину изменений, происходящих на тканевом уровне. "Вы можете наблюдать снижение числа мелких волокон путём непосредственного подсчёта свободных нервных окончаний, обнаруженных в эпидермисе." - говорит Круццу. Он также выступает за использование тестов, которые непосредственно измеряют функцию отдельных нервов. Такие методы, говорит Круццу, "обеспечивают объективные показатели, не зависящие от субъективных предубеждений". Хотя такой метод нейрофизиологического тестирования может выявить характер повреждения нерва, он требует дорогостоящего, специализированного оборудования и опыта, а некоторые из более передовых инструментов до сих пор не утверждены для клинического использования.
Исследователи до сих пор решают, как переписать основы правил диагностики, но предварительные исследования подтверждают идею, что более глубокая оценка болевых симптомов может привести к повышению эффективности лечения. Например, в клинических испытаниях под руководством Синдрапа, хотя и отбирались пациенты с различными невропатиями, но при этом использовалось QST, чтобы определить общие характеристики, способные предсказать эффективность препарата. Исследователи обнаружили, что люди с нервами, которые становятся гиперреактивными в ответ на термическое или физическое раздражение - фенотип “раздражительных ноцицепторов” - имели почти в три раза больше шансов на облегчение боли с помощью противосудорожного средства окскарбазепина, чем те, кто обладал ‘нераздражительным’ фенотипом. Это обнаружение вполне обосновано: Сндрап и его коллеги отметили, что окскарбазепин блокирует белки натриевых каналов, отвечающие за сигнализацию нерва, которая вполне могла бы быть гиперактивной у больных с ‘раздражительными’ ноцицепторами.
Это исследование является одним из немногих, нацеленных на создание выборки пациентов на основе болевых характеристик, однако другие применяют аналогичные методы ретроспективно. При использовании QST и данных биопсии кожи, собранных во время испытаний ботулинического токсина типа А, который ингибирует импульсацию болевых нервов, Атталь и её коллеги обнаружили, что люди с аллодинией в сочетании с более высокой плотностью эпидермальных болевых волокон были более склонны к ответу на это лечение. А команда во главе с Дидье Бонасера, коллегой Атталь из Версаля, готовится представить исследование, в котором пересмотрела данные, полученные от 1200 пациентов, ранее принимавших участие в неудачных клинических испытаниях детально изучавшихся лекарств, борющихся с нейропатической болью. Эти результаты дают надежду на улучшение взаимодействия “пациент-лекарственное средство”, вследствие чего сформированные профили симптомов улучшат дизайн исследований и помогут врачам прописывать лечение, которое, скорее всего, окажется эффективным.
Интеграция подборок данных, полученных с помощью нескольких диагностических подходов, предлагает метод улучшения этого процесса. Одним из таких усилий стала работа невролога Роя Фримена из Beth Israel Deaconess Medical Center в Бостоне, штат Массачусетс, а также его коллег, проанализировавших данные QST и NPSI, полученные в прошлых клинических испытаниях, чтобы определить четыре различных модели болевых симптомов, которые, по-видимому, коррелируют среди различных групп пациентов. Эти профили могут быть разработаны в диагностические карты для определенных типов нейропатий, например, объединяя конкретные болевые триггеры, такие как давление или холод, с проявлениями боли, например, режущая или покалывающая боль.
Исследователи надеются, что такие корреляции будут раскрывать информацию о первопричинах болевой патологии. Большой европейский реестр пациентов, поддерживаемый DFNS, и государственно-частная организация Инновационных инициатив в области лекарственных средств (IMI) является благоприятным ресурсом для более тщательного отбора таких паттернов. "Он содержит около 4000 пациентов." - говорит Майер, управляющий отбором данных в рамках европейского проекта IMI. "Реестр включает в себя соматосенсорные профили, клинические данные, данные QST, микроскопии, данные кожных биопсий, а в некоторых случаях и генетические данные".
Несмотря на наличие лишь нескольких испытаний, служащих в качестве доказательства концепции, несколько консорциумов - в том числе базирующиеся в США Инициативы по методам изучения, измерению и оценке боли в клинических испытаниях (IMMPACT) - планируют применение этих фенотипических наборов в клинических испытаниях. В настоящее время, большая часть энтузиазма исходит из академического сектора; фармацевтические компании, в свою очередь, ждут гораздо более убедительных доказательств, прежде чем осуществить дополнительное финансирование. Существует также вероятность того, что более детальное тестирование уменьшит выборку пациентов, которым фармацевтические компании могли бы предложить новые анальгетики. "Вместо того, чтобы получать лечение, к примеру, от всех вариантов постгерпетической невралгии, они получали бы лекарство лишь от постгерпетической невралгии с аллодинией", - объясняет Райс.
Тем не менее, по словам Круццу, всё в большем числе испытаний в настоящее время используются быстрые опросные листы, как рентабельный и относительно застрахованный от ошибок метод. Даже если испытание в целом окажется неудачным, наличие этих данных может позволить осуществить отсроченный поиск конкретных подгрупп, в которых может быть продемонстрирована эффективность. Майер говорит, что выводы, подобные обнаруженным в исследовании Синдрапа, говорят о том, что многие «провалы» могут маскировать успехи: небольшое число пациентов с положительной реакцией на лекарство, теряется в массе людей, чья боль плохо отвечает на испытываемую терапией.
Доступные в настоящее время диагностические инструменты дают лишь основные указания для врачей, лечащих людей с невропатическими болями. Но, принимая во внимание недостаток эффективных методов лечения, даже скромные успехи могут оказать неоценимое влияние - особенно после того, как под прицел попадет следующее поколение анальгетиков. "Если бы обнаружился способ узнать, кто из пациентов, скорее всего, ответит на данную лекарственную терапию и действительно сосредоточиться на этом в клинических испытаниях", - говорит Райс, - "это было бы волшебство".
Перевод: Даня Ряскина
Редакция: Михаил Гусев, Юля Белова, Николай Лисицкий.
Список литературы:
Demant, D. T. et al. Pain 155, 2263–2273 (2014).
Attal, N. et al. Lancet Neurol. 15, 555–565 (2016).
Freeman, R., Baron, R., Bouhassira, D., Cabrera, J. & Emir, B. Pain 155, 367–376 (2014).
