Посторонись, морфин
Автор: old.medach.pro
Из-за ограниченности методов лечения хронической боли многие врачи стали злоупотреблять в своих назначениях сильнодействующими опиоидами. Однако последние разработки открывают новые перспективы. Майклу было 15, когда один из учившихся с ним в австралийской школе ребят ударил его в спину. Удар стал причиной разрыва позвоночного диска в нижнем отделе позвоночника - серьёзной травмы, потребовавшей хирургического вмешательства. Спустя некоторое время Майклу сделали дополнительные операции, но ни одна из них не смогла избавить его от мучительных болей. Он пережил 12 операций, в результате которых три четверти его позвоночника были обездвижены с помощью винтов и шурупов, но боль так и не утихла. Майкл (настоящее имя не разглашается) большую часть своей юности провёл в больнице и приобрел ожирение тяжелой степени. “Когда ему было 20, и я впервые его увидел, он был фактически прикован к постели, почти не спал из-за болей и сидел на чрезвычайно высоких дозах сильнодействующих опиоидов. Определенно, он не жил, а существовал”, - говорит Марк Руссо, заведующий Hunter Pain Clinic в Ньюкасле, Австралия. К несчастью, подобные случаи нередки. В целом, каждый пятый взрослый человек - это почти миллиард людей - страдает от постоянных болей, которые часто сопровождаются потерей сна, депрессией, безработицей и разрывом отношений с партнёром. “У большинства людей боль возникает не из-за травмы, как это было у Майкла, а скорее из-за непродолжительного физического перенапряжения”, - отмечает Лоример Мозли, исследователь хронической боли из Университета Южной Австралии в Аделаиде. “Возможно, они наклонились, чтобы что-то поднять, и у них заболела спина”. Приступ боли - будь это растяжение мышц спины или послеоперационная боль - зачастую непродолжителен. Однако примерно в 10% случаев боль не уходит, из острой она переходит в хроническую. Как понял Майкл, эффективных методов лечения катастрофически не хватает. “Существуют различные варианты терапии, но многим пациентам не подходит ни один из них”, - говорит Чарльз Брукер, специалист по обезболиванию из Royal North Shore Hospital в Сиднее, Австралия. Нехватка эффективных лекарств против хронической боли была такой острой, что некоторые врачи - в частности в США, а также в других западных странах, включая Австралию - начали прописывать сильнодействующих опиоидов. Эта стратегия оказалась трагической ошибкой, которая привела к эпидемии опиоидной зависимости. “Зачастую, в терапии хронической боли опиоиды неэффективны, кроме того, они причиняют неописуемые мучения”, - говорит Эндрю Мур из Оксфордского университета в Великобритании. К счастью, учёные наконец-то начали понимать механизмы хронической боли, а новые методы терапии - как лекарства, так и приборы - становятся многообещающей альтернативой опиоидам.

От снятия боли к её провоцированию

Опиоиды снимают боль, взаимодействуя с μ-опиоидными рецепторами чувствительных болевых нейронов в головном и спинном мозге. Связываясь с этими рецепторами, опиоиды препятствуют выделению нейромедиатора в синаптическую щель между болевыми нейронами, блокируя передачу сигнала. “Сильные опиоиды замечательно подходят для паллиативного лечения и острой боли”, - отмечает Руссо. Но при продолжительном лечении хронической боли побочные эффекты наносят тяжёлый урон. В организме быстро формируется толерантность, с которой врачи борются путём повышения дозы. Когда Руссо только начал наблюдать Майкла с его болью в спине, одним из его первых решений стала отмена опиоидов. Понимание механизмов развития толерантности к опиоидам может помочь исследователям найти способ её избежать. Другие клетки нервной ткани, не относящиеся к нейронам и называющиеся глиальными, реагируют на поступление в организм дополнительной дозы лекарства. Глия, некогда считавшаяся всего лишь каркасом для нейронов, сейчас признана активным звеном центральной нервной системы. Одна из функций глии - это контроль вторжений извне. Судя по всему, высокие дозы опиоидов запускают защитную реакцию, вызывая выделение глией участвующих в регуляции иммунитета соединений, которые известны как провоспалительные цитокины. Эти цитокины стимулируют чувствительные нейроны, которые должны были быть “успокоены” лекарством. “Доза настолько высока, что тотчас же сама становится причиной боли”, - говорит Руссо. Но, так как μ-опиоидные рецепторы являются настолько значительными мишенями для снятия боли, исследования новых опиоидов ещё не совсем заброшены. По словам Руссо, учёные ищут лекарства, которые вызывают слабую активацию μ-рецепторов, а также действуют на другие мишени. Связывание с μ-рецептором прерывает поток болевых импульсов в головной мозг. “В идеале, лекарства двойного действия также будут активировать нисходящие из мозга тормозные пути, которые подавляют боль”, - говорит он. Так работают новейшие препараты, являющиеся прозводными морфина: трамадол (одобрено в США в 1995) и тапентадол (одобрено в 2008). Джеймс Задина, нейробиолог, изучающий новые производные опиоидов в Тулейнском университете в Новом Орлеане, штат Луизиана, подошёл к этой проблеме с другой стороны. “Вместо того чтобы начать с выращивания белого мака, мы начали с головного мозга”, - говорит он. Первый большой прорыв его команды датирован 1997 годом, когда они наконец обнаружила в мозге пептид, который так же избирательно связывается с μ-рецептором, как морфин . Соединение, именуемое эндоморфин-1, сейчас считается естественным возбудителем μ-рецепторов. Эндоморфин-1, как и морфин, является мощным обезболивающим, но действует без побочных эффектов. “Согласно старым предположениям, все лекарства, взаимодействующие с этим рецептором, работают практически одинаково”, - объясняет Задина. Однако в действительности, молекулы лекарств разных форм могут разными способами присоединяться к одному и тому же рецептору и запустить разные каскады реакций - этот феномен известен как агонизм смещённой активности. В случае с μ-рецептором эндоморфин-1 обеспечивает селективный обезболивающий эффект. В качестве лекарств естественные эндоморфины бесполезны : они слишком быстро разрушаются в кровяном русле. Задина и его коллеги тестировали аналоги эндоморфина, имеющие более прочную химическую структуру. Есть надежда на то, что эти молекулы будут вызывать ту же ответную реакцию, что и исходное соеденение. Задина установил четыре новых аналога эндоморфина , и сейчас усердно готовится к клиническим испытаниям. “Соединение, названное аналогом 4, даёт более продолжительный обезболивающий эффект”, - говорит Задина. Риск формирования толерантности также снижен, кроме того, это соединение не должно запускать выделение стимулирующих боль цитокинов. К тому же, аналог 4, по всей видимости, не приводит к зависимости. По словам Задины, самые интригующие данные были получены в ходе экспериментов, где крыса могла сама нажимать на кнопку, чтобы получить лекарство. “Крыса, имевшая доступ к морфину, нажимала на кнопку как сумасшедшая. С нашим соединением они так себя не ведут”, - отмечает он.

Профилактика хронической боли

Несмотря на доказанную эффективность этих фармакологических воздействий, профилактика всегда предпочтительнее. Любая хроническая боль начинается как острая. “Будет гораздо лучше, если затушить её в самом начале”, - говорит Руссо. Новый тип стимулятора спинного мозга сейчас в разработке. Источник: Saluda Medical Новый тип стимулятора спинного мозга, находящийся в разработке. Источник: Saluda Medical В ходе нескольких исследований были установлены факторы предраспологающие пациентов к развитию хронической боли. Эту склонность можно вычислить с помощью простого опросника. Заведомая тревога и депрессия, как и предсуществующая боль, ставят людей под угрозу. “У людей с хронической мигренью больше вероятность получить хроническую боль в коленном суставе после операции”, - говорит Брукер. “У этих людей сенсибилизированная нервная система”. В сенсибилизации может быть задействовано множество различных механизмов. Существует простой тест, позволяющий определить функционирование ДНИК (диффузный ноцицептивный ингибирующий контроль) - одного из воротных механизмов пути болевой чувствительности. У большинства людей, если поместить их левую руку в ледяную воду, наведение лазера на правую руку не вызывает болевых ощущений - “фильтр” ДНИК, расположенный в спинном мозге, помогает головному мозгу расставлять приоритеты для ответной реакции, что позволяет человеку концентрировать внимание на наиболее опасных раздражителях. “Но 20% людей всё равно замечают боль в правой руке, это говорит о том, что у них имеются аномалии, позволяющие этим болевым сигналам доходить до головного мозга”,- говорит Руссо. Другим фактором, провоцирующим хронизацию острой боли, является её изначальная интенсивность. Первые сутки после травмы или операции считаются ключевыми. “Если острая боль очень интенсивная, то высок риск её перехода в хроническую”, - говорит Мозли. “Если мы сможем снизить возбудимость нервных клеток, продуцирующих в спинном мозге сигнал об опасности, то мы уменьшим вероятность их сенсибилизации и адаптации. Это даст ключ к пониманию того, как после заживления повреждённой ткани избавиться от чрезмерной болевой импульсации”. Суммировав всё вышеперечисленное, Мозли и Руссо полагают, что при своевременном врачебном вмешательстве существует вероятность предупреждения хронической боли. “Если в результате проверки на факторы риска у вас выявляют предрасположенность, специальная бригада экстренной помощи в первые же сутки купирует вашу боль”, - говорит Руссо. В распоряжении этих бригад будут все возможные методы обезболивания, начиная от наркотиков и заканчивая временной блокадой нерва. Они сделают всё возможное, чтобы пациент не оценивал свои болевые ощущения выше умеренных по шкале боли. Людям с риском развития хронической боли также можно предложить психотерапию, которая будет направлена на разрешение глубинных причин их предрасположенности и позволит им ознакомиться с механизмами боли. В 2014 году Неспециализированная больница Торонто, расположенная в Канаде, стала первым центром, реализовавшим подобную комплексную программу, целью которой стала профилактика послеоперационной боли. У команды пока нет данных рандомизированных контролируемых испытаний. Однако несколько сотен пациентов уже приняли участие в программе, и результаты кажутся многообещающими.

Пульты дистанционного управления нервами

Для пациентов, у которых была упущена возможность раннего вмешательства, или для миллионов людей, уже живущих с хронической болью, на подходе другие средства лечения, и одно из них никак не относится к лекарствам. В прошлом году Брукер впервые реализовал идею “интеллектуального” электронного устройства в виде постоянного импланта, стимулирующего тормозные нейроны спинного мозга. Основной корпус устройства, размером со спичечный коробок, выполнен из титана, вмещает в себя всю систему управления и располагается в жировой клетчатке прямо под кожей. Тонкий провод идёт от устройства к металлическому электроду, который имплантирован рядом со спинным мозгом. Пациент Брукера, Джасвир Гривол, десятилетиями страдал от изнуряющей боли в спине. После операции он сказал, что степень интенсивности боли по десятибалльной шкале мгновенно упала с 8 до 2-3. Попытка стимуляции спинного мозга была впервые предпринята в 1967 году, но подобное лечение, как правило, считалось крайней мерой. Всё потому что при движении, даже когда больной просто дышит, простые импланты обычно смещаются относительно спинного мозга. Поэтому нерв-мишень часто подвергается гипо- или гиперстимуляции, от чего страдают и рядом расположенные нервы. “Вам кажется, будто ваши нервы ползут на рёбра, и это может быть очень болезненным”, - говорит Брукер. Поэтому люди c имплантами часто уменьшают их работу или даже выключают. Устройство, которое Брукер имплантировал Гриволу устроено сложнее. Молодая компания Saluda Medical из Артамона, Австралия, решила проблему подвижности электрода обеспечив непрерывное считывание возникающей в нерве-мишени электрической активности. Благодаря этому, устройство корректирует свою работу и поддерживает стимуляцию нерва в терапевтическом диапазоне. Saluda уже продемонстрировала потенциал этой идеи на примере временных имплантов, и в октябре 2015 года компания начала международные клинические испытания постоянных устройств, которые продлятся 3 года. Это в них принимал участие Гривол. Пока длятся эти испытания, компания продолжает совершенствовать устройство, в том числе старается сделать его более миниатюрным. “Вполне возможно уменьшить его в два раза”, - заявляет главный заместитель директора Дэн Брунстейн. Исследователи боли находят разработанное компанией Saluda устройство впечатляющим. “В действительности, это крайне важная разработка”, - говорит Руссо, чья клиника боли также задействована в испытаниях. Раньше было невозможно узнать, как долго в нерве-мишени обеспечивается необходимый уровень активации. “С этим устройством, он поддерживается почти стопроцентно”, - отмечает Руссо. Благодаря бурному появлению новых разработок для стимуляции спинного мозга, наплыв подобных технологий, вероятно, уже не за горами. Среди многочисленных тестируемых идей, есть идея использования моделей с высокочастотными электрическими импульсами, которые более эффективно снижают боль, и применение индуктивной связи (технологии, лежащей в основе беспроводной зарядки мобильных телефонов). Таким образом, аккумулятор размером с мобильный телефон можно носить на поясе, а не имплантировать под кожу вместе со стимулирующим устройством. “Это намного удобнее”, - говорит Руссо, добавляя также, что имплантация устройства “становится амбулаторной операцией”. Наряду с технологическим прорывом появились клинические данные о спектре пациентов, которым будет полезна эта методика. Те, кто страдает от нейропатической боли вследствие повреждения нервов, подходят наилучшим образом. “На протяжении многих лет мы могли добиться снижения боли у 50% пациентов только на 50%”, - говорит Руссо. За последние 4 года, в некоторых клинических исследованиях удалось достигнуть практически 75% купирования боли у 75% пациентов. “После появления подобных данных такое лечение уже не назовёшь крайней мерой”. Новые лекарства и технологии были одобрены Майклом, которому сейчас 28. Ему установили спинальный имплант, и он принимает индивидуально подобранный комплекс лекарств. В сочетании друг с другом эти методы лечения значительно снизили боль, что позволило ему высыпаться. Он потерял 30 килограмм и теперь независим, ведёт активный образ жизни, ездит отдыхать за границу и обзавёлся друзьями. “Да, он продолжает жить с болью, но теперь это полноценная жизнь”, - говорит Руссо. Несмотря на то, что этот феномен издавна является причиной беспокойства людей (смотри страницу S18), боль, по словам Руссо, утвердилась в качестве отдельной медицинской специальности только после Второй мировой войны. “Наша область самая молодая в медицине и, вероятно, развивается, быстрее, чем все остальные”, - говорит он. Стремительные ветра перемен сулят перспективные новые лекарства, устройства и методы ранних вмешательств, которые многие из врачей, практикующих лечение боли, надеются подстроить под своих пациентов для оптимального обезболивающего эффекта (смотри “Больше возможностей для женщин”). “Это выглядит так, будто всё взлетело на воздух, и мы ждём, пока осядет пыль”, - говорит Бруке. “Как только клинические исследования будут завершены, мы хотим увидеть, что из всего предложенного действительно эффективно”.

Роды: больше возможностей для женщин

Со времён 1940-х многие области в медицине радикально изменились. Однако рожающие женщины располагают по большей части всё теми же методами обезболивания, что и их прабабушки. На протяжении многих поколений в роддомах практиковали по возрастающей трио методов, направленных на предотвращение боли: смесь кислорода и закиси азота (газа и воздуха); инъекции петидина, который может вызывать у женщин тошноту и помутнение сознания; и эпидуральную анестезию, которая снимает боль в нижней части тела, но может приковать женщину к кровати. Однако вскоре всё это может измениться. В прошлом году исследователь в области акушерства Джули Флит (на фото) со своими коллегами из Университета Южная Австралия, расположенного в Аделаиде, провели рандомизированные клинические испытания, где петидин сравнивался с назальным спреем, содержащим опиоидный анальгетик фентанил. Фентанил не относится к недавно открытым наркотикам. Но из-за того, что он быстро выводится из организма, его обычно вводили через капельницу, которая ограничивает двигательную активность и не пользуется спросом в роддомах. Около десяти лет назад была разработана назальная форма этого препарата для парамедиков и детских отделений, где её применение сейчас вошло в повседневную практику. Флит предполагала, что видоизменённое лекарство может также повлиять и на роды. Назальная форма, которую женщины могут использовать самостоятельно, эффективно обезболивает и позволяет им оставаться подвижными во время родов. Учёные обнаружили, что несмотря на то, что назальный фентанил и петидин дают одинаковый обезболивающий эффект, женщины, принимавшие фентанил рожали быстрее, испытывали меньше дискомфорта в начале грудного вскармливания; седативный эффект и тошнота у них наблюдались реже. Более 80% женщин хотели бы использовать его снова, по сравнению с 44% положительными отзывами о петидине . Флит говорит: “Препарат избавляет от боли, но не оказывает седативного эффекта, поэтому женщины могут чувствовать себя уверенно и быть активными во время родов”. Две больницы, принимающие участие в испытаниях, сейчас регулярно предлагают роженицам назальный фентанил. В настоящее время Флит собирает данные, чтобы проверить, будут ли женщины, которые предпочли этот вариант, реже просить эпидуральную анестезию. “Существует большое заблуждение, что эпидуральная анестезия практически полностью безопасна для ребёнка”, - говорит она. “Эпидуральная анестезия может быть очень эффективной, но она при этом очень опасна”. Она является единственным методом обезболивания, который требует постоянного наблюдения за плодом, т.к. может спровоцировать падение артериального давления у матери, что снизит приток крови к плоду, в результате чего может возникнуть необходимость кесарева сечения или стимуляции родовой деятельности. “Мы думаем, что если им предложить вариант, который будет менее инвазивным и в то же время будет эффективно обезболивать, эпидуральная анестезия им больше не понадобится”.

Источники

Zadina, J. E., Hackler, L., Ge, L.-J. & Kastin, A. J. Nature 386, 499–502 (1997). Zadina, J. E. et al. Neuropharmacology 105, 215–227 (2016). Fleet, J., Belan, I., Jones, M. J., Ullah, S. & Cyna, A. M. BJOG 122, 983–992 (2015). Оригинал Перевод: Ирина Боровикова Редакция: Елена Лисицына, Николай Лисицкий