Моноклональная гаммапатия неясного генеза
Автор: Екатерина Слотина
Редакция: Елена Бреславец

Моноклональными гаммапатиями называют увеличение концентрации моноклонального парапротеина (М-протеина) в плазме крови или моче. Чаще всего увеличивается концентрация IgG, следом по частоте возникновения идет повышение IgA, IgM или IgD. При отсутствии заболевания, лежащего в основе такого роста концентрации иммуноглобулинов, говорят о моноклональной гаммапатии неясного генеза (МГНГ, monoclonal gammopathy of undetermined significance, MGUS), что служит окончательным диагнозом, не является (пока что) признаком злокачественного заболевания и поэтому не требует лечения.

Вероятность возникновения МГНГ-заболеваний увеличивается с каждым годом жизни человека. Заболеваемость среди людей старше 50 лет составляет 1–3 %, а среди 85-летних — до 7,5 %. Мужчины заболевают немного чаще женщин. В настоящее время проводятся многочисленные исследования по выявлению причин возникновения моноклональных гаммапатий (рис. 1).

Рисунок 1 | Причины возникновения моноклональных гаммапатий

Их злокачественная трансформация может быть связана со многими патологическими процессами. При этом не все из представленных выше причин считаются обязательными для озлокачествления МГНГ. Например, гипердиплоидия клеток встречается только в 50 % случаев. Как можно увидеть на изображении, если такая трансформация происходит, то она остается на протяжении всего заболевания.

На ранних этапах особую роль играют транслокации IgH обычно t(4;14), t(14;16), t(6;14), t(11;14) и t(14;20) и гипердиплоидия клеток. Одна из этих трансформаций чаще всего встречается в комбинации с делецией 13-й хромосомы. В 80–90 % случаев делеция происходит при транслокации IgH t(4;14), t(14;16) и t(14;20). Также часто происходит дисрегуляция в гене циклина D. Активирующие мутации в системах NRAS и KRAS наблюдаются в 15 % случаев множественной миеломы; NRAS-мутации при этом больше характерны для МГНГ.

Постоянная активация ядерного фактора (nuclear factor κB — NFκB) является мутацией, приводящей к прогрессии заболевания; также причиной этому может стать инактивация или делеция генов, кодирующих белки p53 и p18, что чаще всего происходит в случаях внутрикостной и экстрамедуллярной множественной миеломы. Зависимость клеток от микроокружения костного мозга определяется стадией заболевания. Экстрамедуллярные опухолевые клетки, в свою очередь, приобрели в процессе мутаций свойства, делающие их независимыми от микроокружения опухоли.

Предполагается, что изменения в составе костного мозга происходят еще до возникновения гаммаглобулинемии. В предыдущих исследованиях ученым удалось доказать, что иммунная система способна распознавать нарушения гомеостаза еще на ранних стадиях, что приводит к снижению риска прогрессии заболевания. Иммуномодуляторы, такие как леналидомид и помалидомид, используемые при терапии множественной миеломы, способны предотвращать злокачественную трансформацию.

Считается, что в патологических процессах, предшествующих развитию МГНГ, принимают участие так называемые врожденные лимфатические клетки (innate lymphoid cells — ILCs). Им приписывают участие в регуляции различных процессов, в том числе аутоиммунных, защите от патогенов, поддержании тканевого гомеостаза. ILC1 способны вырабатывать большое количество Ikzf316 — белка, связывающего ДНК, что играет роль в злокачественных процессах, делая эти клетки возможной мишенью для терапии. Ученым удалось обнаружить, что у больных МГНГ количество этих клеток в костном мозге действительно увеличивается, что нельзя сказать о циркулирующей фракции этих клеток.


Диагностика МГНГ

Для диагностики МГНГ в первую очередь проводят сбор анамнеза и осмотр больного: могут быть жалобы на костные боли, частые инфекционные заболевания, симптомы анемии, пенящуюся мочу (признак протеинурии), отеки конечностей, симптомы и признаки сердечной недостаточности.

После этого начинается клиническое обследование с использованием лабораторных методов исследования. В плазме крови определяют концентрацию общего белка, альбумина, креатинина, мочевины, натрия, калия и кальция, а также проводят качественный анализ крови и мочи на иммуноглобулины IgG, IgA, IgM и свободные легкие цепи κ и λ.

Важно провести дифференциальную диагностику МГНГ с множественной миеломой, AL-амилоидозом, макроглобулинемией Вальденстрема, неходжкинскими лимфомами и солитарной плазмоцитомой. Необходимо учитывать, что при ВИЧ-инфекции и гепатите С также встречается криоглобулинемия. Похожая клиническая картина может быть у некоторых аутоиммунных заболеваний, цитомегаловирусной инфекции и лейшманиозов.

Для постановки диагноза необходимо определить в сыворотке крови наличие моноклонального пика (М-градиента) бета- или гамма-фракций глобулинов при одновременном уменьшении или отсутствии других глобулиновых фракций. После электрофореза проводится иммунофиксация иммуноглобулинов в сыворотке крови — количественный анализ посредством их инкубации с антителами, направленными против них самих (определяется количество IgG, IgA, IgM и κ- или λ-легких цепей, а также их соотношение).

Для диагностики также важно количественное определение иммуноглобулинов и их цепей в моче. Патологические низкомолекулярные белки из моноклональных легких цепей иммуноглобулинов (например, κ- или λ-цепей), которые в избыточном количестве продуцируются плазматическими клетками и выводятся почками, называются белками Бенс-Джонса и служат маркером многих иммунологических заболеваний, в том числе множественной миеломы.

Обычно проводят определение только вышеуказанных иммуноглобулинов и их частей, но при неоднозначных результатах можно выполнить анализ с помощью анти-IgD и анти-IgE антител. Количественный анализ проводится с помощью нефелометрического метода.

При определении фракции М-протеинов в количестве < 1,5 г/дл без клинических признаков заболевания рекомендуется отказаться от дальнейшей диагностики, так как в данном случае наличие злокачественной опухоли считается маловероятным.

В противном случае рекомендуется проведение следующих дополнительных диагностических процедур:

  • количественное определение протеинов и легких цепей Ig в суточной моче;
  • определение β2-микроглобулина и ЛДГ (LDH) в плазме крови;
  • пункция костного мозга, цитологическое и гистологическое исследование полученного аспирата, цитогенетическое исследование клеток методом проточной цитометрии;
  • при наличии симптомов со стороны органов и тканей — биопсия;
  • рентгенологическая диагностика в соответствии с парижской схемой (череп, позвоночник, таз, длинные кости конечностей, грудная клетка в двух проекциях). Альтернативой является проведение остео-КТ без использования контрастных веществ (преимущества: оценка стабильности, высокое разрешение). Возможно проведение МРТ (особенно при солитарной плазмоцитоме или поражении мягких тканей при множественной миеломной болезни);
  • ЭХО-КГ с целью исключения кардиального амилоидоза.

Диагноз МГНГ впервые был предложен International Myeloma Working Group (IMWG) в 2015 году. Тогда же были определены следующие критерии для его постановки:

  1. Определение моноклонального протеина (M-протеина) в концентрации менее 30 г/л;
  2. Менее 10 % клональных плазматических клеток в костном мозге;
  3. Отсутствие симптомов злокачественного преобразования плазматических клеток (в соответствии с критериями CRAB: анемия, гиперкальциемия, почечная недостаточность, остеолиз), кроме случаев, когда симптомы имеют другую причину (рис. 2, 3).

Рисунок 2 | Критерии CRAB

Рисунок 3 | Сравнение диагностических критериев МГНГ с множественной и «тлеющей» миеломой

Исключение составляют IgM-МГНГ и МГНГ легких цепей:

1) IgM-МГНГ: определение моноклонального протеина (М-протеина) < 30 г/л, отсутствие общей симптоматики, анемии, повышения вязкости крови, лимфаденопатии, гепатоспленомегалии и других нарушений работы внутренних органов, связанных с заболеваниями плазматических клеток;

2) МГНГ легких цепей:

  • патологическое отношение легких цепей каппа/лямбда (< 0,26 или > 1,65);
  • увеличение одного типа легких цепей (увеличение отношения κ-легких цепей > 1,65 и увеличение отношения λ-легких цепей < 0,26);
  • отсутствие тяжелых цепей при иммунофиксации;
  • отсутствие повреждений внутренних органов ( в соответствии с критериями CRAB, амилоидозом и т. д.);
  • клональные плазматические клетки в костном мозге < 10 %;
  • моноклональные протеины в моче < 500 мг/сут.


Прогноз

Являясь патологическим состоянием, МГНГ тем не менее не считается опухолевым заболеванием: риск ее перехода в злокачественную плазмоцитому составляет 1 % в год (0,3 % при МГНГ легких цепей). Этот риск также зависит от типа парапротеинов (IgG или других), их количества (больше или же меньше 1,5 г/дл) и соотношения легких цепей в плазме крови.

Риск прогрессии МГНГ коррелирует с увеличением количества факторов, описанных Kyle с соавторами в 2010 году:

  • низкий риск прогрессии заболевания (5 % в течение 20 лет): субтип IgG, парапротеины в плазме крови < 1,5 г/дл, нормальное отношение легких цепей каппа/лямбда;
  • высокий риск прогрессии заболевания (58 % в течение 20 лет): увеличение других типов иммуноглобулинов (не IgG), парапротеины в плазме крови ≥ 1,5 г/дл, патологическое отношение легких цепей каппа/лямбда.

В последнем исследовании, опубликованном в 2018 году в The New England Journal of Medicine, было выявлено существенное различие в прогнозе заболевания больных IgM-МГНГ и другими формами. В исследовании приняло участие 1384 пациента, проживающих в Миннесоте, у которых с 1960 по 1994 год была выявлена МГНГ. Медиана по контролю пациентов после постановки диагноза была установлена на 34,1 года. Ученые наблюдали развитие множественной миеломы и других злокачественных плазматических и лимфатических заболеваний у данной группы пациентов. Представляем вам выдержку из результатов данного исследования: 

    • МГНГ прогрессировала в случае 147 пациентов (11 % от общего числа), риск данной группы относительно контрольной был в 6,5 раз больше (10 % в течение 10-ти, 18 % — 20-ти и 28 % — 30-ти лет, 36 % в течение последующих 40 лет).
    • Среди пациентов с IgM-МГНГ при наличии двух факторов риска (содержание моноклонального протеина в сыворотке крови более 1,5 г/дл и повышение количества свободных легких цепей) риск прогрессии заболевания в течение последующих 20 лет составил 55 %.
    • У пациентов с лишь одним таким фактором риск прогрессии составил 41 %, у остальных — всего 19 %.
    • У пациентов с повышенным содержанием в плазме крови других иммуноглобулинов, помимо IgG, риск прогрессии заболевания в течение последующих 20 лет составил 30 % среди подверженных обоим факторам риска, 20 % — среди подверженных одному фактору риска и лишь 7 % среди тех, кто не был подвержен двум вышеуказанным факторам риска.
    • У пациентов с МГНГ также наблюдалось уменьшение продолжительности жизни по сравнению с контрольной популяцией штата Миннесота такого же возраста и пола (медиана, продолжительность на 8,1 и 12,4 лет меньше соответственно; P < 0,001).

Ранее считалось, что наличие МГНГ связано с ожирением. По результатам последнего исследования, опубликованного в 2017 году в Blood Advances, это предположение не подтвердилось. В рамках исландского исследования Gene/Environment Susceptibility-Reykjavik Study (N 5 5764) были обработаны данные 300 пациентов с МГНГ и 275 пациентов с МГНГ легких цепей (всего в исследовании приняли участие 5764 человека). 

Исследование продолжалось на протяжении 8 лет, в течение которых 18 пациентам была диагностирована множественная миелома и 11 — другие пролиферативные заболевания. Ученым не удалось установить связь между ожирением и наличием у пациента МГНГ (отношение шансов 0,81 к 1,15 для всех 11 тестов на ожирение). Но в то же время интересным является тот факт, что повышенный индекс массы тела увеличивает риск прогрессирования заболевания (отношение шансов — 2,66; 95 % Сl, 1,17–6,05). Таким образом, ученые сделали вывод, что ожирение не является риском развития МГНГ, но в случае наличия у пациента МГНГ ухудшает прогноз его прогрессирования.

Кроме того, ученые проанализировали данные этого исследования для выявления поражения костей у пациентов. Предполагалось, что у больных МГНГ существенно увеличивается риск переломов костей, но механизмы этого были недостаточно изучены. В представленной когорте пациентов с МГНГ не удалось обнаружить увеличения частоты случаев переломов костей (ОШ 1,19; 95 % CI, 0,94–1,50), при этом у них выявилось значительное утолщение костей.

Однако при анализе подгрупп ученым удалось установить, что у мужчин, больных МГНГ, риск переломов был значительно выше, чем у здоровых (ОШ — 1,46; 95 % CI, 1,03–2,08).


Ведение пациентов с МГНГ

Как уже было сказано в начале, терапия МГНГ не проводится. Тем не менее рекомендуется дальнейшее наблюдение пациента из-за риска прогрессии заболевания и его малигнизации. После первичной постановки диагноза рекомендуется проводить анализ крови через 3 и 6 месяцев. При ухудшении показателей проводят дальнейший контроль в соответствии с индивидуальным риском пациента (критерии см. выше).

Согласно ретроспективным анализам, постоянный контроль показателей у пациентов, находящихся в группе риска, дает лучшие долгосрочные результаты. В дальнейшем также возможно более детальное исследование клеток, производящих поликлональные легкие цепи, в соотношении с моноклональными легкими цепями. Супрессия выработки поликлональных легких цепей в ретроспективных анализах являлась прогностическим фактором прогрессии заболевания.

Также предлагаем посмотреть вам интерактивный обзор от Khan Academy Medicine.


Источники:

  1. Possinger K., Regierer A. C. (ed.). Facharztwissen Hämatologie Onkologie. – " Elsevier, Urban&FischerVerlag", 2015.
  2. Korde N., Kristinsson S. Y., Landgren O. Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) and smoldering multiple myeloma (SMM): novel biological insights and development of early treatment strategies // Blood. – 2011. – С. blood-2011-01-270140
  3. Bailur J. K. et al. Changes in bone marrow innate lymphoid cell subsets in monoclonal gammopathy: target for IMiD therapy // Blood advances. – 2017. – Т. 1. – № 25. – С. 2343-2347.
  4. Kyle R. A. et al. long-term Follow-up of Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance // New England Journal of Medicine. – 2018. – Т. 378. – № 3. – С. 241-249.
  5. Landgren O. et al. Obesity is associated with an increased risk of monoclonal gammopathy of undetermined significance among black and white women // Blood. – 2010. – Т. 116. – № 7. – С. 1056-1059.
  6. Thorsteinsdottir S. et al. Bone disease in monoclonal gammopathy of undetermined significance: results from a screened population-based study //Blood advances. – 2017. – Т. 1. – № 27. – С. 2790-2798