БАР: новое о старом
Биполярное аффективное расстройство (БАР) — это хроническое заболевание циклического течения, которое характеризуется в первую очередь выраженными колебаниями в настроении и уровне активности больного. БАР затрагивает более 1 % населения во всем мире независимо от национальности, этнического происхождения или социально-экономического статуса.
Оно является одной из основных причин инвалидности среди молодежи, поскольку приводит к когнитивным и функциональным нарушениям, снижению качества жизни, а также повышению смертности из-за чрезвычайно высокой вероятности суицида среди больных. Однако диагностика БАР в клинической практике достаточно сложна, поскольку начало заболевания чаще всего приходится на депрессивный эпизод, что также характерно и для униполярной депрессии. Именно поэтому обнаружение маниакальных периодов и длительное наблюдение за состоянием пациента играют ключевую роль в диагностике БАР.
Основным этиологическим фактором БАР является генетическая предрасположенность к развитию заболевания. Риск проявления биполярного аффективного расстройства у ребенка, один из родителей которого страдает данным заболеванием, примерно в 10 раз выше общепопуляционного уровня. При этом в настоящий момент не получено никаких доказательств менделевского наследования генов, отвечающих за развитие данных признаков.
Вместо классического наследования у БАР, как и у большей части других психических заболеваний, существует множество специальных локусов предрасположенности, которые изучаются GWAS (направление биомедицинских исследований, связанных с изучением связи между геномом и фенотипическими признаками). Действительно, анализ, проведенный PGS (Psychiatric Genomics Consortium) и включающий 20 000 случаев пациентов с БАР и 30 000 контрольных, определил 19 локусов, отвечающих за развитие данного заболевания, среди которых 12 были открыты впервые.
Наблюдается также генетическая гетерогенность, которая характеризуется одной и той же клинической картиной, но обусловлена различными генетическими дефектами. Однако доказательств существования БАР-специфических генов практически не существует, поскольку совместные исследования GWAS демонстрируют совпадения генов риска при БАР, шизофрении и некоторых других психических расстройствах.
В ходе исследований по изучению биполярного аффективного расстройства были получены данные, свидетельствующие о том, что при этом заболевании происходит нарушение передачи сигналов из-за повышения внутриклеточной концентрации ионов кальция, причем оно не зависит от эмоционального состояния больного, но является специфическим маркером БАР.
На сегодняшний день внимание ученых сосредоточено на двух генах — CACNA1C и ANK3, функции которых изучены наиболее хорошо. Ген ANK3 кодирует анкирин G — белок, соединяющий потенциал-зависимые кальциевые каналы аксона с клеточным цитоскелетом и выполняющий структурную функцию в дендритах и глии. Однако наибольшего внимания заслуживает изучение потенциал-зависимых кальциевых каналов (ПДКК), особенно L-типа (long lasting — долгоживущие, медленные), а также их вспомогательных субъединиц, кодируемых генами группы CACNx.
Сами ПДКК состоят из нескольких субъединиц, каждая из которых кодируется различными семействами генов. Свойства десяти различных субъединиц а1 (кодируемых семейством генов CACNA1) зависят от дополнительных единиц b и a2d (кодируемых семействами CACNB1-4 и CACNA2D1-4 соответственно). На основании таких морфологических свойств работают противоэпилептические и обезболивающие препараты — прегабалин и габапентин.
Они являются блокаторами медленных кальциевых каналов (БМКК), поскольку связываются с a2d субъединицами. В результате сплайсинга CACNA1C образуются изоформы белковых каналов, специфические для различных органов и обладающие различными биофизическими свойствами, в том числе и разной чувствительностью к БМКК. Изучение молекулярных процессов является ключевым шагом в понимании механизмов, обеспечивающих взаимосвязь между потенциал-зависимыми кальциевыми каналами и развитием биполярного аффективного расстройства.
Классическая картина БАР напоминает модифицированную синусоидальную волну, в которой периоды подъема настроения (мании) чередуются с периодами депрессии и эутимии (нормального настроения). Количество и продолжительность эпизодов у индивидуумов заметно различаются, однако для большинства пациентов депрессивные эпизоды более продолжительны.
В целом депрессивные эпизоды по своей природе и степени тяжести сходны с «обычной» депрессией. Впервые симптоматические различия между этими заболеваниями были описаны в 1950-х годах К. Леонгардом, который считал, что биполярная депрессия характеризуется более ранним возрастом проявления и частыми эпизодами короткой продолжительности. Кроме того, пациенты с биполярным расстройством более склонны к злоупотреблению высокоактивными препаратами.
Критерии DSM-5 для униполярной и биполярной депрессии одинаковы, а тяжесть эпизода оценивается по шкале Гамильтона (HDRS) или Монтгомери-Асберга (MADRS). Основное различие этих шкал состоит в учете или игнорировании соматических проявлений депрессии.
Классическая клиническая картина депрессивного синдрома проявляется в виде триады симптомов: гипотимии, двигательной и ассоциативной заторможенности. Гипотимия проявляется длительным болезненным снижением настроения, отличающимся удивительной стойкостью. В зависимости от тяжести заболевания гипотимия может принимать форму от легкой грусти, пессимизма до глубокого физического (витального) чувства, переживаемого как «душевная боль», «стеснение в груди», «камень на сердце».
Такое чувство называют витальной (предсердечной) тоской, оно сопровождается ощущением надвигающейся катастрофы, безнадежности. Наибольшей опасностью при депрессивном синдроме является предрасположенность больных к суициду. Его реализация происходит при сочетании тяжелой депрессии и достаточной активности больных. Описаны случаи расширенного суицида, когда человек убивает своих детей, чтобы «избавить их от грядущих мук».
Маниакальные или гипоманиакальные эпизоды — состояния, характеризующиеся повышенным настроением и психомоторным возбуждением. В большинстве случаев они не вызывают серьезных функциональных нарушений и не требуют госпитализации. Иногда гипоманиакальные эпизоды могут даже способствовать улучшению профессиональной деятельности благодаря возрастающему уровню активности и хорошему настроению.
Однако у 75 % пациентов с острым маниакальным эпизодом наблюдаются и психотические симптомы, характеризующиеся грубыми нарушениями в восприятии и осмыслении реальности (бред, галлюцинации, помрачение сознания), отсутствием осознания болезни (нарушение критики больного с своему состоянию), неправильным, а чаще и нелепым или опасным поведением (склонность к агрессии, отказ от помощи врача и др.).
По DSM-5 гипоманиакальный эпизод — это состояние, продолжающееся в течение 4-х последовательных дней, тогда как маниакальный эпизод должен длиться как минимум неделю. Однако несмотря на наличие различных критериев БАР своевременное распознавание гипоманиакальных и маниакальных эпизодов остается достаточно сложной задачей. Пациенты не всегда запоминают и правильно воспринимают свое эмоциональное состояние, зачастую это повышение настроения и общего уровня активности им даже нравится.
В зависимости от продолжительности депрессивных и маниакальных эпизодов биполярное аффективное расстройство классифицируется на БАР I и II типов. Для диагностики БАР I типа необходимо зафиксировать как минимум один маниакальный эпизод, а также депрессивные эпизоды — их выявление обычно не представляет особой сложности.
При II типе расстройства для диагностики требуется регистрация хотя бы одного гипоманиакального эпизода. Помимо этого, к расстройствам биполярного спектра также относится циклотимия, характеризующаяся циклическими перепадами настроения в течение как минимум двух лет, но эпизоды при этом короче или менее интенсивны.
Первым шагом для определения тактики лечения является подтверждение наличия эпизодов мании/гипомании и депрессии, поскольку подход к терапии разных типов биполярного аффективного расстройства значительно различается.
Нормотимики (стабилизаторы настроения) и антипсихотики — ключевые препараты в лечении маниакальных или депрессивных эпизодов. Самым надежным нормотимиком остаются соли лития. Их способность предотвращать развитие обеих фаз доказана в многочисленных исследованиях. Кроме того, они не обладают значительной тератогенностью и могут использоваться для лечения в последние 6 месяцев беременности.
Однако отмечено, что у значительной части пациентов обнаруживается резистентность к солям лития. Первой альтернативой препаратам лития стали соли вальпроевой кислоты (вальпроаты), которые в большей степени предотвращают развитие маниакальных фаз, чем депрессивных. На третьем месте по частоте использования при БАР находится карбамазепин, который затрагивает многие медиаторные системы и, как и литий, снижает метаболизм ГАМК.
Однако последний способен индуцировать цитохром P450, что приводит к ускорению метаболизма многих психотропных препаратов, широко применяемых для лечения БАР, и клинически выражается в значительном снижении их эффективности. 45 % пациентов с биполярным аффективным расстройством в качестве комбинирующей поддерживающей терапии (ПТ) получают антипсихотики.
Одним из наиболее исследованных антипсихотиков для ПТ при БАР является кветиапин. Он обладает более выгодным профилем переносимости, и его применение никак не отражается на клиническом эффекте других препаратов, что позволяет подбирать необходимую дозу без дополнительных лабораторных исследований.
Источники:
- Harrison P. J., Geddes J. R., Tunbridge E. M. The Emerging Neurobiology of Bipolar Disorder //Trends in neurosciences. – 2017.
- Grande I., Berk M., Birmaher B., Vieta E. Bipolar disorder. (2016) The Lancet, 387 (10027) , pp. 1561-1572.
- Тювина Н. А., Смирнова В. Н. Биполярное аффективное расстройство: особенности течения и поддерживающая фармакотерапия //Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. – 2013. – №. 1.
- Жариков Н. М., Тюльпин Ю. Г. Психиатрия. – Мед. информ. агентство (МИА), 2009.
