Кластерная головная боль как часть расстройства циркадной системы
Редакция: Вадим Миннигалиев
Оформление: Александр Иптышев
Перевод: Екатерина Маркова

Суточная ритмичность, или циркадный характер, кластерной головной боли является интересной частью болезни. Например, пациент из нашей клиники (клиники Центра здоровья в Хьюстоне, университет Техаса, прим. переводчика), страдающий от этого заболевания, рассказывая нам о его кластерных атаках, сказал довольно уверенно: «Приступы начинаются у меня каждый день в 11 часов утра, сейчас 10:45. Если вы подождете 15 минут, я покажу вам, как выглядит моя головная боль». У него была атака в 11:38; после дальнейшего обсуждения стало известно, что он может прогнозировать приступы вплоть до часа с помощью своего дневника головной боли. В более крупном масштабе опрос 1134 пациентов с кластерной головной болью показал, что 82 % переживали приступы «примерно в одно и то же время каждый день». В этом же исследовании у некоторых пациентов была установлена вероятность возникновения приступов в одно и то же время каждый год (обычно весной или осенью). По-видимому, этим можно объяснить участие циркадной системы в развитии кластерных головных болей. В этой статье мы приводим несколько линий доказательств того, что аномалии циркадной системы могут послужить причиной развития кластерных головных болей. Дальнейшее исследование этих циркадных аномалий может иметь важное значение для выяснения точных причин и механизма развития этого заболевания и разработки методов его лечения.


Существующие доказательства

Базовым элементом циркадного ритма любой клетки является так называемая транскрипционно-трансляционная петля обратной связи, которая включает и выключает сама себя в течение 24-х часов (Рисунок). Этот молекулярный механизм присутствует в большинстве клеток, если не во всех, однако они не являются полностью независимыми. Клетки каждого органа обычно участвуют в общем цикле, объединяясь в группу структур, называемую периферическими часами. Ежедневные изменения артериального давления, активности и глюконеогенеза — всего лишь несколько примеров работы этих часов. Они регулируются центральными биологическими часами в переднем гипоталамусе, который иначе известен как супрахиазматическое ядро ​​(СХЯ). СХЯ обладает особой способностью калиброваться, или синхронизироваться, со светом и, в свою очередь, синхронизировать периферийные часы по всему телу. Эта синхронизация — то, что удерживает нас в точном 24-часовом графике и позволяет нам адаптироваться к новым часовым поясам. В дополнение к свету, в широкий спектр стимулов, которые могут изменять график циркадных часов часов, включаются питание, физические упражнения, температура, влияние мелатонина, кортикостероидов и множества других молекул. Существует также ежегодная (или годичная) картина, которая опирается на информацию, включающую продолжительность светового дня и количество вырабатываемого мелатонина.

Схема работы циркадной транскрипционно-трансляционной петли обратной связи (24-часовой цикл)
Автономный циркадный осциллятор характеризуется внутриклеточным взаимодействием нескольких основных компонентов биологических часов, которые активируют и блокируют друг друга в течение примерно 24 часов. Такие петли обратной связи присутствуют практически во всех клетках и синхронизируются центральными пейсмейкерами — супрахиазматическими ядрами. Их называют транскрипционно-трансляционными, потому что обратная связь происходит частично за счет взаимодействия белков (в круглых рамках) и частично путем активации транскрипции гена через E-box, D-box и элементы промотора RORE (в прямоугольных рамках). Волнистые линии обозначают транскрипцию белка; черные стрелки — инициацию транскрипции; красные линии — ее ингибирование.


Названия генов выделены курсивом:
Bmal1 — brain and muscle ARNTL (Aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator-like protein-1 - арилуглеводородный рецептор ядерного транскрипционноподобного белка-1); Ccgs (CLOCK–controlled genes) — CLOCK-контролируемые гены (CLOCK - circadian locomotor output cycles kaput, дословно «циркадный прерыватель циклов двигательной активности»); Комплекс Bmal1-CLOCK активирует ген E-box (Enhancer Box), инициирующий транскрипцию Cry-Per;
Cry (cryptochrome) и Per (period) — белки циркадных генов, образующие гетеродимерные комплексы; CK1 (казеинкиназа 1) фосфорилирует комплекс Cry-Per, что приводит к его деградации и уменьшению ингибирования CLOCK-Bmal1; Rev-ERB — подсемейство ядерных рецепторов Erb; ROR (retinoic acid receptor-related orphan receptors) — рецепторы, родственные рецепторам ретиноидной кислоты; RORE — ROR-индуцирующие элементы.

Анатомически СХЯ представлено основной областью, состоящей из нейронов, тропных к вазоактивному интестинальному пептиду, и оболочкой из аргинин-вазопрессин-положительных нейронов. Кроме того, эта система реализуется в других областях, включая эпифиз (где происходит секреция мелатонина), латеральные области гипоталамуса (где находятся орексинергические нейроны), перивентрикулярное ядро и ядро блуждающего нерва (которые связаны с вегетативной нервной системой), другие области гипоталамуса и гипофиз.

Исследования кластерной головной боли показали аномалии в нескольких аспектах циркадной биологии. Содержание мелатонина, по общему мнению считающимся биомаркером циркадной системы, снижено у пациентов с кластерной головной болью по сравнению с контрольной группой. Изменения у лиц с этой патологией были продемонстрированы на уровнях вазоактивного кишечного пептида, аргинин-вазопрессина, орексина и гипофизарных гормонов. В циркадных транскрипционно-трансляционных петлях также были обнаружены специфические изменения в обменной РНК, особенно в экспрессии ядерного рецептора Rev-ERB-α. Не было обнаружено нарушений в гене CLOCK (circadian locomotor output cycles kaput), кодирующем фактор транскрипции. Как и ожидалось от необычного заболевания, такого как кластерная головная боль, большинство из этих исследований были небольшими, и связи с чем СХЯ с другими областями гипоталамуса так и не были поняты до конца. Богатство изменений в связанных с циркадной системой молекулах требует дальнейшего изучения, особенно при течении заболевания с регулярными приступами в одно и то же время. В конечном счете, это предоставит возможность использовать биологические ритмы в качестве отправной точки в терапии кластерной головной боли. В общей сложности 11 превентивных препаратов были признаны эффективными, вероятно эффективными и возможно эффективными Американским обществом головной боли и Европейской федерацией неврологических обществ. По меньшей мере 4 из них влияют на работу циркадных транскрипционно-трансляционных петель обратной связи: мелатонин, кортикостероиды, литий и вальпроевая кислота. Мелатонин и кортикостероиды “перезапускают” биологические часы. Литий ингибирует киназу гликогенсинтазы 3β — белок, стабилизирующий некоторые основные циркадные гены, такие как Period2 и Rev-ERB-α (Рисунок). Вальпроевая кислота повышает распространенность Period2, возможно за счет подавления деацетилирования гистонов, регулирующих экспрессию основных циркадных генов, что приводит к повышению их транскрипционной активности. Дополнительные влияющие на циркадные ритмы соединения появляются за счет использования клеточного анализа, и эти новые соединения прочно и надежно изменяют циркадную петлю обратной связи, обеспечивая эффективную профилактику приступов кластерной головной боли.


Выводы

Кластерная головная боль в значительной степени связана с биологией циркадного ритма, что подтверждают точная периодичность приступов, анатомические связи супрахиазматического ядра и вегетативной нервной системы, проявление некоторых изменений в биомаркерах и экспрессии основных циркадных генов. Кроме того, по меньшей мере одна треть препаратов для профилактики приступов головной боли известна как циркадные модуляторы. Поэтому мы предлагаем, чтобы циркадная система считалась новой лекарственной мишенью в терапии кластерной головной боли. Для новых лекарств может быть важна хронотерапия и сроки их приема. Новейший препарат для профилактики приступов кластерной головной боли должен быть безопасным, подверженным клиническим испытаниям в группе, должен иметь минимальное количество побочных эффектов, разделять свойства мелатонина, кортикостероидов, лития и вальпроевой кислоты.