Лечение наследственного транстиретинового амилоидоза олигонуклеотидными препаратами
Автор: Maria Blumlein
Редакция: Александр Табакаев

В соответствии с результатами, опубликованными в New England Journal of Medicine, два олигонуклеотидных препарата для борьбы с наследственным траснтиретиновым амилоидозом успешно прошли третью фазу двойного слепого рандомизированного исследования.

В течение 18 месяцев использования экспериментальный препарат патисиран, действие которого основано на принципе РНК-интерференции и направлено на подавление синтеза мутантного транстиретина, уменьшил неврологические нарушения и клинические проявления наследственного транстиретинового амилоидоза. Также антисмысловой олигонуклеотидный ингибитор транстиретина инотерсен доказанно улучшил качество жизни пациентов с первой или второй стадией транстиретинового амилоидоза за 15 месяцев, которые длилось исследование.

Ранее известное как семейная амилоидная полинейропатия, ныне наследственный амилоидоз, — это редкое, быстро прогрессирующее заболевание, развивающееся по причине мутации в гене TTR, результатом которой становится накопление белка с ненормальной пространственной укладкой. Возникающие в результате амилоидные отложения встречаются в сердце, желудочно-кишечном тракте и периферических нервах. Ожидаемая продолжительность жизни у пациентов после возникновения нейропатии колеблется от 3 до 15 лет, у пациентов с кардиомиопатией даже меньше.

Так как основная масса транстиретина синтезируется в печени, то её трансплантация является одним из способов лечения амилоидоза, однако с ограниченной эффективностью. В качестве альтернативы существует фармакотерапия, например, селективным стабилизатором транстиретина тафамидисом и дифлунисалом, относящимся к группе НПВС.

Патисиран на данный момент — самый современный препарат, работающий по принципу РНК-интерференции, то есть, связывании с мРНК и блокировании экспрессии гена TTR, отвечающего за синтез транстиретина. Ранее уже упомянутый инотерсен работает по несколько другому принципу, вызывая деградацию этой же мРНК. В результате применения обоих лекарств понижается уровень транстиретина в организме.

Эти испытания основаны на более ранних исследованиях, показавших, что «TTR-специфичные олигонуклеотиды, как интерферирующая РНК (патисиран), так и антисмысловые конструкции (инотерсен), способны понижать уровень мРНК гена TTR, количество транстиретина, его концентрации в сыворотке и, предположительно, белка с неверной конформацией, который способен к агрегации», — сообщает Джоэль Баксбаум, Научно-исследовательский институт Скриппс, Ла-Хойя, штат Калифорния.

Также Баксбаум пишет, что наблюдения за людьми, получившими трансплантат печени или перенесшими какое-либо иное вмешательство, показали, что только 56 % больных отвечают на лечение. И хотя в ходе обоих испытаний препаратов было отмечено значительное снижение концентрации транстиретина в сыворотке (на 81 % при применении патисирана и на 71 % при применении инотерсена), этого может оказаться недостаточно для стабильно положительной реакции тканей.

Тем не менее, эти исследования являются важной вехой в лечении неврологических заболеваний, так как показывают, что ход периферических нейропатий может быть замедлен, возможно, вплоть до смягчения симптоматики, в частности, при помощи системного введения олигонуклеотидных препаратов.

В ходе обоих тестов конечной точкой стало изменение результатов по модифицированной шкале оценки неврологических нарушений (modified Neurologic Impairment Score+7, mNIS+7), определяющей нервную проводимость, мышечную слабость, выраженность рефлексов. По данной шкале более высокий балл означает более выраженное повреждение, а изменение числа на два пункта и выше является клинически значимым.

В тестировании патисирана принимало участие 225 испытуемых, из них 148 получали препарат в дозировке 0,3 мг/кг каждые 13 недель, а 77 — плацебо. Вначале у группы, получавшей плацебо, средний балл составил 74,6, у второй — 80,9. За 18 месяцев у первой группы средний балл вырос на 28 пунктов, у второй — снизился на 6.

В исследовании инотерсена из 172 случайно выбранных пациентов 112 получали еженедельные подкожные инъекции препарата в дозировке 300 мг, остальные 60 получали плацебо. Через 66 недель по результатам nMIS+7 разница между двумя группами составила -19,7 баллов в пользу инотерсена. Эти улучшения не зависели от стадии заболевания, типа мутации в гене TTR или наличии кардиомиопатии.

В группе, получавшей препарат, было зафиксировано 5 смертей, в то время как среди получавших плацебо погибших не было. Однако точно нельзя сказать, до какой степени эти смерти связаны с приёмом препарата.