Рассеянный склероз: этиология и эпидемиология

Рассеянный склероз — не такая распространенная проблема, как сердечно-сосудистые заболевания или злокачественные образования, которые лидируют среди причин смерти. Однако об онкологии или болезнях сердечно-сосудистой системы говорят много: мы более-менее представляем, и у кого их ждать, и на какие симптомы обратить внимание, и какой у них прогноз. О рассеянном склерозе пациент часто впервые слышит от врача и даже не представляет, с чем предстоит столкнуться.

В сегодняшнем материале мы поговорим о причинах этого заболевания и подробно расскажем, у кого оно встречается чаще.

Эпидемиология рассеянного склероза

В случае рассеянного склероза невозможно сходу назвать число, чтобы дать понятие о распространенности заболевания, потому что в разных частях света она отличается. ВОЗ совместно с Международной Федерацией Рассеянного Склероза составляет атлас, где отражена частота встречаемости РС.

Если усреднить данные по всем регионам, получается значение около 33 случаев на 100 тысяч человек (2013 год). На территории России оно варьирует от 20 до 60 случаев на 100 тысяч, то есть россияне в зоне высокого риска.

Традиционно распространенность делят на зоны:

• Высокого риска, где распространенность более 50 случаев; к ним относятся север США и юг Канады, юго-восточная Австралия, северная Европа. Например, в Северной Америке распространенность РС — 140 случаев на 100 тысяч, в Швеции — 189 случаев;
  
• Умеренного риска, к которым относятся южная и восточная Европа, юг США и часть регионов южной Америки, прочие регионы Австралии, кроме юго-восточного. Например, распространенность РС в Албании — 22 случая на 100 тысяч, самая низкая в Европе;
  
• Низкого риска, где встречаемость РС ниже 10 случаев на 100 тысяч, в этой группе большинство стран Южной Америки, Азии, Африки; например, в Японии встречается всего 2–6 случаев этой болезни на 100 тысяч человек.

Существует гипотеза, что распространенность зависит от географической широты: даже если посмотреть на карту, можно увидеть, что она тем выше, чем дальше страна от экватора. Однако есть и значимые исключения (например, Япония на той же широте, что и многие страны Европы с высоким риском, но там РС очень редок), и к тому же, в последнее время из-за миграции эта тенденция стирается. К вопросу о миграции нужно добавить, что восприимчивость (или, наоборот, устойчивость) к этому заболеванию сохраняется при переезде, например, все так же редко болеют РС выходцы из Японии, которые уже несколько поколений живут в США. Наоборот, высокая распространенность РС в Америке создается именно за счет европейских завоевателей, потому что коренные американцы практически им не болеют. Таким образом, прослеживается некоторая зависимость от расы — именно представители европеоидной подвержены РС в большей степени.

Женщины болеют рассеянным склерозом чаще, чем мужчины — эта особенность общая для большинства аутоиммунных заболеваний. В среднем на одного мужчину с РС приходится две женщины с таким диагнозом, и, согласно мировой статистике, от года к году диспропорция нарастает; возможно, это связано с изменениями в репродуктивном поведении (беременность и роды отчетливо влияют на развитие и течение РС), эпигенетическими факторами и экологией. Интересно, что первично-прогрессирующего РС это не касается, для этой формы наблюдается соотношение 1:1.

Средний возраст начала для ремиттирующих форм составляет 29–32 года — самый расцвет сил; у многих в этом возрасте только появляются дети и стабильная карьера, и в этот момент болезнь вносит свои коррективы. У женщин средний возраст дебюта РС меньше на 5 лет. Первично-прогрессирующий рассеянный склероз дебютирует обычно в возрасте 35–39 лет. Впрочем, эти рамки не строгие, и болезнь может начаться как раньше, так и позже: около 5 % случаев развития РС приходятся на возраст до 18 лет, как правило, в пубертатный период; от 3 до 12 % случаев — дебют в возрасте старше 50.

Что касается продолжительности жизни, рассеянный склероз сокращает ее в среднем на 7–14 лет. В 50 % случаев причиной становятся инфекционные осложнения, которые пациент с неврологическим заболеванием переносит очень тяжело. За последние десять лет с введением болезнь-модифицирующей терапии продолжительность жизни возросла на 50 %. Новые методы лечения, которые активно разрабатываются, могут впоследствии дать и еще лучшие результаты.

Этиология рассеянного склероза

до настоящего времени полностью не исследована, однако выявлен ряд факторов, которые вносят в развитие заболевания свой вклад.

Рисунок 1 | Потенциальные причины этиопатогенеза рассеянного склероза. Источник: Mechelli R. et al. Multiple sclerosis etiology: beyond genes and environment //Expert review of clinical immunology. – 2010

Во-первых, существует наследственная предрасположенность к этому заболеванию, имеются семейные случаи РС. Однако конкордантность монозиготных близнецов по рассеянному склерозу составляет всего лишь 30 % (меньше, чем в случае шизофрении), то есть роль иных факторов еще более значима. Кроме того, в свете современных исследований по эпигенетике и механизмам реализации наследственного материала, даже больший интерес для разработки методов лечения могут представлять не сами «гены рассеянного склероза», а путь, который проходит генетическая информация еще до первых патологических белков.

1. Среди генов, изменения в которых ассоциированы с рассеянным склерозом, в первую очередь были обнаружены принадлежащие главному комплексу гистосовместимости — еще одна типичная черта аутоиммунных заболеваний. В дальнейшем этот список пополнили гены, найденные в ходе исследований по полногеномному поиску ассоциаций (GWAS):

• Ожидаемо, многие из них оказались связаны с работой иммунной системы: гены, участвующие в антигенной презентации, сборке лектинов С-типа, рецепторов к цитокинам и простагландинам, интерферонам 1 типа, а также дифференцировке и ко-стимуляции Т-лимофцитов;
  
• Еще одна группа — гены, необходимые для функционирования нейронов, например, при аксональном транспорте, дифференцировке нейронов, работе ph-зависимых ионных каналов;
  
• Наконец, оказались вовлечены гены, регулирующие общие функции клеток, такие как апоптоз, сообщение между клетками и адгезия;
  
• Оказался в этом списке и один из генов, необходимых для метаболизма витамина D.

Впрочем, вклад каждой отдельной выявленной мутации в перечисленных генах на практике оказывается исчезающе мал, и поиски концепции, которая исчерпывающе объяснила бы генетическую основу рассеянного склероза, продолжаются. Обнаружено, например, что имеет значение, от какого родителя унаследован ген, то есть имеет место эффект импринтинга.

2. Роль в генетической предрасположенности к рассеянному склерозу может играть альтернативный сплайсинг. Исследования пока проводились только на мышах с экспериментальным аутоиммунным энцефаломиелитом, который обычно служит моделью рассеянного склероза. При сравнении с устойчивой к этому заболеванию линией выявили несколько генов, которые подвергаются сплайсингу иначе; эти гены участвуют в межклеточной коммуникации и регуляции транскрипции.

Также известно, что продукт транскрипции характерного для РС генетического варианта IL-7R-альфа (он же CD27, альфа-субъединица интерлейкинового рецептора) вызывает альтернативный сплайсинг в собственном же гене — из него чаще элиминируется определенный экзон. В результате повышается продукция растворимой формы IL-7R-альфа и создается предрасположенность к активному функционированию путей иммунного ответа с его участием.

3. Еще одно возможное звено в развитии предрасположенности и цель для лечения — микроРНК; они участвуют в посттранскрипционном процессинге путем подавления трансляции. Этот феномен называется РНК-интерференцией. Уже известно, что эта функция микроРНК нарушена при злокачественных опухолях, и разрабатывается терапия, основанная на РНК-интерференции. Но есть у них и множество других функций: регуляция развития иммунных клеток, воспалительного ответа, участие в патогенезе нейродегенеративных заболеваний.

Детальная разработка этого вопроса еще впереди, но уже имеется несколько исследований. Например, выявлены три микроРНК, опосредующие развитие РС ремиттирующего течения; обнаружена микроРНК miRNA-145, со специфичностью 89 % отличающая больного с РС от здорового; выявлены 165 типов микроРНК, функционирующих при РС иначе, чем у здоровых из группы контроля.

4. Эпигенетические процессы могут влиять на экспрессию генов главного комплекса гистосовместимости.

Было показано, что ингибитор гистондеацетилазы трихостатин А индуцирует транскрипцию гена MHC II DRA (альфа субъединица рецептора лейкоцитов, DRA — от antigen D related, alpha subunit) и провоцирует изменения в функционировании всего класса II генов главного комплекса гистосовместимости. То есть, их работа, возможно, контролируется ацетилированием гистонов.

Кроме того, высказывалась гипотеза, что при РС может быть изменена активность одного из промоторов гена MCH2TA, активатора транскрипции генов комплекса MHC второго класса. Однако при исследовании клеток крови дискордантных по РС монозиготных близнецов отличий обнаружено не было; предполагают, что нужно исследовать и другие ткани, чтобы окончательно отвергнуть эту идею.

Также эпигенетические процессы могут лежать в основе повреждения олигодендроцитов при РС. Здесь речь скорее о патогенезе уже развившегося заболевания, чем об этиологии и предрасположенности, но они также относятся к реализации генетической информации и будут упомянуты в разделе о генетической основе РС.

Макроскопически нормальное белое вещество (normal-appearing white matter, NAWM) на самом деле может также быть поврежденным; нарушения в процессе его формирования и структурные отличия обусловлены дефектностью основного белка миелина (myelin basic protein, MBP), а именно его цитруллинированием. Уровень цитруллинирования миелина коррелирует с тяжестью заболевания. В свою очередь это происходит из-за гипометилирования (что и есть эпигенетический фактор) промотора человеческой пептидиларгининдезаминазы 2 типа (PAD2), а функция этого фермента как раз и состоит в превращении аргинина в цитруллин.

Но эпигенетические эффекты на этом не заканчиваются. Тот же самый цитруллин может образоваться из аргинина и на остатках гистонов — еще одного звена эпигенетического контроля. Высокий уровень цитруллинирования гистонов H3 был обнаружен и у пациентов с РС, и у мышей с экспериментальным энцефалитом. Этот процесс опосредуется уже PAD 4 типа, которая при рассеянном склерозе мигрирует в ядро под действием ФНО-альфа. Предполагается, что вызванные цитруллинированием изменения в структуре хроматина приводят к апоптозу олигодендроцитов.

Во-вторых, реализации наследственной предрасположенности к аутоиммунным заболеваниям часто способствуют вирусные заболевания. Исследована связь рассеянного склероза с инфицированием человеческим герпесвирусом типа 6, вирусом Эпштейна-Барр, бактерией Chlamydia pneumoniae, микобактериями.

Вирусом Эпштейна-Барр инфицирована большая часть человеческой популяции, и среди больных РС составляет 99 % (что важно, не 100 %). Есть данные, что РС чаще встречается впоследствии у перенесших инфекционный мононуклеоз. Механизм заключается, возможно, в персистировании вируса, из-за чего образуются менингеальные эктопические узелки, содержащие B-клетки; также его находят в активных бляшках. Также известно, что вирус влияет на реализацию генетической информации, заключенной в В-клетках, где он имеет свойство персистировать, это изменения направлены именно на то, чтобы геном самого вируса мог длительное время оставаться в состоянии интеграции с клеточным и не стать мишенью иммунной системы.

Также в активных бляшках обнаруживают герпесвирус 6 типа. Предполагают, что он может иметь перекрестные антигены с белками миелина.

Кроме того, существуют эндогенные человеческие ретровирусы. Гены таких вирусов редко играют собственную важную роль, но именно к таким примерам относится ген, кодирующий синцитин-1: он является медиатором проникновения трофобласта в синцитиотрофобласт, что создает возможность имплантации эмбриона. Повышенная экспрессия этого гена в нервной ткани обнаруживается у пациентов с РС, в спинномозговой жидкости обнаруживают РНК соответствующего эндогенного ретровируса (MSRV, что расшифровывается как эндогенный ретровирус, ассоциированный с рассеянным склерозом), а в сыворотке крови — сам синцитин. Если составить географическую карту распространенности MSRV в популяции, она перекрывается с картой распространенности РС. Активации эндогенных ретровирусов также может способствовать инфицирование нейротропными герпесвирусами.

В-третьих, в последнее время широко обсуждается роль витамина D в генезе разных патологических состояний, и рассеянный склероз также не стал исключением. Обнаружили, что витамин D способен к прямому взаимодействию с локусом HLA-DR2, непосредственно связанным с предрасположенностью к РС. В результате изменяется экспрессия этого антигена на поверхности антиген-презентирующих клеток.

В-четвертых, есть отдельные исследования по влиянию образа жизни и средовых факторов, в частности на развитие и тяжесть РС могут влиять курение, диета и инсоляция.

Источники:

1. Bradley’s Neurology in Clinical Practice, 7th Edition (2016)
2. Lutton J. D., Winston R., Rodman T. C. Multiple sclerosis: etiological mechanisms and future directions //Experimental biology and medicine. — 2004. — Т. 229. — №. 1. — С. 12–20.
3. Mechelli R. et al. Multiple sclerosis etiology: beyond genes and environment // Expert review of clinical immunology. — 2010. — Т. 6. — №. 3. — С. 481–490.
4. The MSIF Atlas of MS 2013 [Электронный ресурс]. – Режим доступа : http://clc.to/gbYE1Q, свободный. – Загл. с экрана.