Семейство CEACAM: использование молекул клеточной адгезии для диагностики опухолей

Одним из наиболее известных онкомаркеров является раково-эмбриональный антиген (РЭА), используемый для диагностики колоректальной карциномы. Однако в группе протеинов, схожих по строению с РЭА, обнаруживаются и другие молекулы, ассоциированные с развитием опухолей различных органов. В данном материале речь пойдет о целой группе онкомаркеров, или семействе CEACAM.

Суперсемейство генов иммуноглобулинов кодирует большое количество гликопротеинов, отличающихся своим аминокислотным строением и функциями. Все гликопротеиновые продукты данного семейства подразделяют на две группы: родственные раково-эмбриональному антигену молекулы клеточной адгезии (CEACAM) и гликопротеины, специфичные для состояния беременности (PSGs). Первым в семействе CEACAM был открыт раково-эмбриональный антиген человека, или CEACAM5. Его обнаружение в сыворотке крови пациентов с колоректальным раком в 1965 году стало шагом на пути к открытию еще одиннадцати родственных молекул, некоторые из которых также оказались онкомаркерами.

Гликопротеины семейства CEACAM являются поверхностными белками и имеют строение, характерное для иммуноглобулинов. В их структуре выделяют внеклеточные участки с минимум одним вариабельным и несколькими постоянными доменами, состоящими из перекручивающихся бета-листов. Имеются также цитоплазматические участки, на которых расположены сигнальные мотивы, реализующие передачу внутриклеточных и межклеточных сигналов. Строение белков семейства CEACAM очень разнообразно, что обеспечивает их функциональную дивергенцию.

Рисунок 1 ❘ Строение двенадцати молекул группы CEACAM. Буквами N отмечены вариабельные домены, A и В - постоянные домены.

В норме РЭА обнаруживается в ткани кишечника плода, где играет роль молекулы клеточной адгезии. У взрослых людей гены СЕАСАМ могут экспрессироваться в клетках различных типов, например, в эпителиоцитах, эндотелиоцитах, лейкоцитах и дендритных клетках. Белки CEACAM обеспечивают аутокринную регуляцию жизнедеятельности опухоли, участвуя в процессах клеточной адгезии, дифференцировки и неоваскуляризации. Им также свойственна определенная роль в развитии воспалительных заболеваний кишечника и обеспечении механизмов иммунной защиты. Наиболее интересна белков CEACAM в ангиогенезе в опухолевой ткани. Так, РЭА по собственному сигнальному пути запускает процесс формирования микрососудов опухоли, что в итоге увеличивает скорость появления метастазов. Эффект раково-эмбрионального антигена при этом аналогичен таковому у фактора роста эндотелия сосудов, функционирующего в здоровых тканях.

Наиболее известный в группе CEACAM онкомаркер, РЭА, широко используется для послеоперационного наблюдения за больными с колоректальным раком. При этом исследуют как уровень сывороточного РЭА, так и способность клеток опухоли вырабатывать этот антиген. По данным исследований, ткань опухоли прямой кишки выделяет РЭА в 73% случаев, но не всегда антиген будет обнаруживаться в крови. Это связано с тем, что повышение уровня сывороточного РЭА обеспечивается как выработкой антигена опухолевой тканью, так и возможностью микроокружения опухоли обеспечивать доставку антигена в кровоток. С другой стороны, даже если РЭА не обнаруживается в сыворотке крови после проведения резекции опухоли, он может появиться позже как свидетельство рецидива.

В целом обнаружение РЭА в сыворотке крови или в опухолевой ткани ассоциируется с плохим клиническим прогнозом и снижением общей выживаемости. Наихудшие показатели характерны для пациентов, у которых РЭА обнаруживается как в ткани опухоли, так и в крови. Повышенным уровнем сывороточного протеина считаются значения от 8 нг/мл. Значения 5-8 нг/мл являются пограничными и требуют повторной диагностики.

Значения РЭА при раке толстой и прямой кишки дифференцируются в зависимости от стадии опухоли. На стадиях колоректального рака A, B, C по Duke более высокие показатели характерны для поражения прямой кишки, при этом разница показателей на стадиях A и B не является статистически значимой. На стадии D высокий уровень сывороточного РЭА в большей степени ассоциирован с локализацией опухоли в толстой кишке.

Рисунок 2 ❘ Распределение показателей РЭА в зависимости от локализации колоректальной карциномы.

В меньшей степени в диагностике опухолей используются и другие маркеры семейства CEACAM. Так, CEACAM5 и CEACAM6 совместно обнаруживаются у пациентов с раком поджелудочной железы. При этом повышение уровня этих сывороточных антигенов связано с высокой агрессивностью опухоли, то есть, обнаружение РЭА-ассоциированных молекул позволяет предполагать наличие множественных метастазов или рецидив. CEACAM7 используют для диагностики рецидивов рака прямой кишки, при этом отслеживая не повышение, а снижение сывороточного уровня протеина. Та же стратегия используется для CEACAM20 в случае рака простаты. Это объясняется подавлением выработки данных протеинов при прогрессии соответствующей опухоли.

Таблица 1 ❘ Значение некоторых протеинов группы CEACAM в онкогенезе.

Как бы то ни было, функции всех протеинов семейства CEACAM изучены не полностью. Это дает основания предполагать, что в ближайшем будущем в списке известных онкомаркеров из этого семейства появятся новые наименования, а используемые на их основании диагностические и терапевтические механизмы получат новые пути реализации.

Источники:

1. Carcinoembryonic-antigen related cell adhesion molecules (CEACAMs) in cancer progression and metastasis. / Nicole Beauchemin, Azadeh Arabzadeh // Cancer Metastasis Rev. - 2013. - Vol. 32, №3-4. - p. 643-671.
2. A Comprehensive Phylogenetic and Structural Analysis of the Carcinoembryonic antigen (CEA) Gene Family. / Athanasia Pavlopoulou, Andreas Scorilas // Genome Biol Evol. - 2014. - Vol. 6, №6. - p. 1314-1326.
3. Clinical validity of tissue carcinoembryonic antigen expression as ancillary to serum carcinoembryonic antigen concentration in patients curatively resected for colorectal cancer. / J. W. Park, H. J. Chang, B. C. Kim [et al] // Colorectal Disease. - 2013. - Vol. 15, №9. - p. 503-511.
4. Soluble Carcinoembryonic Antigen Activates Endothelial Cells and Tumor Angiogenesis. / Kira H. Bramswig, Marina Poettler, Matthias Unseld [et al] // Cancer Res. - 2013. - Vol. 73, №22. - p. 6584-6596.
5. Relation between Carcinoembryonic Antigen Levels in Colon Cancer Tissue and Serum Carcinoembryonic Antigen Levels at Initial Surgery and Recurrence. / Saito G., Gadahiro S., Okada K. [et al] // Clin Transl Res. - 2016. - Vol. 91, №2. - p. 85-89.
6. Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecules (CEACAM) 1, 5 and 6 as biomarkers in pancreatic cancer. / Gebauer F, Wicklein D, Horst J [et al] // PLoS One. - 2014. - Vol. 9, №11.
7. CEACAM-7: a predictive marker for rectal cancer recurrence. / Messick CA, Sanchez J, Dejulius KL [et al] // Surgery. - 2010. - Vol. 147, №5. - p. 713-719.
8. Expression of CEACAM-1 in pulmonary adenocarcinomas and their metastases. / Thom I, Schult-Kronefeld O, Burkholder I [et al] // Anticancer Res. - 2009. - Vol. 29, №1. - p. 249-254.
9. Differential prognostic values of mRNA expression of CEACAM gene family members in nonsmall cell lung cancer. / Nakamura H, Sakai H, Miyazawa T [et al] // Current Biomarker Findings. - 2016. - Vol. 6. - p. 23-30.