Семейство CEACAM: использование молекул клеточной адгезии для диагностики опухолей
Автор: Сергеева Екатерина
Редакция: Миннигалиев Вадим
Оформление: Ирина Ивченкова

Одним из наиболее известных онкомаркеров является раково-эмбриональный антиген (РЭА), используемый для диагностики колоректальной карциномы. Однако в группе протеинов, схожих по строению с РЭА, обнаруживаются и другие молекулы, ассоциированные с развитием опухолей различных органов. В данном материале речь пойдет о целой группе онкомаркеров, или семействе CEACAM.

Суперсемейство генов иммуноглобулинов кодирует большое количество гликопротеинов, отличающихся своим аминокислотным строением и функциями. Все гликопротеиновые продукты данного семейства подразделяют на две группы: родственные раково-эмбриональному антигену молекулы клеточной адгезии (CEACAM) и гликопротеины, специфичные для состояния беременности (PSGs). Первым в семействе CEACAM был открыт раково-эмбриональный антиген человека, или CEACAM5. Его обнаружение в сыворотке крови пациентов с колоректальным раком в 1965 году стало шагом на пути к открытию еще одиннадцати родственных молекул, некоторые из которых также оказались онкомаркерами.

Гликопротеины семейства CEACAM являются поверхностными белками и имеют строение, характерное для иммуноглобулинов. В их структуре выделяют внеклеточные участки с минимум одним вариабельным и несколькими постоянными доменами, состоящими из перекручивающихся бета-листов. Имеются также цитоплазматические участки, на которых расположены сигнальные мотивы, реализующие передачу внутриклеточных и межклеточных сигналов. Строение белков семейства CEACAM очень разнообразно, что обеспечивает их функциональную дивергенцию.

Рисунок 1 ❘ Строение двенадцати молекул группы CEACAM. Буквами N отмечены вариабельные домены, A и В - постоянные домены.

В норме РЭА обнаруживается в ткани кишечника плода, где играет роль молекулы клеточной адгезии. У взрослых людей гены СЕАСАМ могут экспрессироваться в клетках различных типов, например, в эпителиоцитах, эндотелиоцитах, лейкоцитах и дендритных клетках. Белки CEACAM обеспечивают аутокринную регуляцию жизнедеятельности опухоли, участвуя в процессах клеточной адгезии, дифференцировки и неоваскуляризации. Им также свойственна определенная роль в развитии воспалительных заболеваний кишечника и обеспечении механизмов иммунной защиты. Наиболее интересна белков CEACAM в ангиогенезе в опухолевой ткани. Так, РЭА по собственному сигнальному пути запускает процесс формирования микрососудов опухоли, что в итоге увеличивает скорость появления метастазов. Эффект раково-эмбрионального антигена при этом аналогичен таковому у фактора роста эндотелия сосудов, функционирующего в здоровых тканях.

Наиболее известный в группе CEACAM онкомаркер, РЭА, широко используется для послеоперационного наблюдения за больными с колоректальным раком. При этом исследуют как уровень сывороточного РЭА, так и способность клеток опухоли вырабатывать этот антиген. По данным исследований, ткань опухоли прямой кишки выделяет РЭА в 73% случаев, но не всегда антиген будет обнаруживаться в крови. Это связано с тем, что повышение уровня сывороточного РЭА обеспечивается как выработкой антигена опухолевой тканью, так и возможностью микроокружения опухоли обеспечивать доставку антигена в кровоток. С другой стороны, даже если РЭА не обнаруживается в сыворотке крови после проведения резекции опухоли, он может появиться позже как свидетельство рецидива.

В целом обнаружение РЭА в сыворотке крови или в опухолевой ткани ассоциируется с плохим клиническим прогнозом и снижением общей выживаемости. Наихудшие показатели характерны для пациентов, у которых РЭА обнаруживается как в ткани опухоли, так и в крови. Повышенным уровнем сывороточного протеина считаются значения от 8 нг/мл. Значения 5-8 нг/мл являются пограничными и требуют повторной диагностики.

Значения РЭА при раке толстой и прямой кишки дифференцируются в зависимости от стадии опухоли. На стадиях колоректального рака A, B, C по Duke более высокие показатели характерны для поражения прямой кишки, при этом разница показателей на стадиях A и B не является статистически значимой. На стадии D высокий уровень сывороточного РЭА в большей степени ассоциирован с локализацией опухоли в толстой кишке.

Рисунок 2 ❘ Распределение показателей РЭА в зависимости от локализации колоректальной карциномы.

В меньшей степени в диагностике опухолей используются и другие маркеры семейства CEACAM. Так, CEACAM5 и CEACAM6 совместно обнаруживаются у пациентов с раком поджелудочной железы. При этом повышение уровня этих сывороточных антигенов связано с высокой агрессивностью опухоли, то есть, обнаружение РЭА-ассоциированных молекул позволяет предполагать наличие множественных метастазов или рецидив. CEACAM7 используют для диагностики рецидивов рака прямой кишки, при этом отслеживая не повышение, а снижение сывороточного уровня протеина. Та же стратегия используется для CEACAM20 в случае рака простаты. Это объясняется подавлением выработки данных протеинов при прогрессии соответствующей опухоли.

CEACAM1
Наличие множественных метастазов и снижение выживаемости при немелкоклеточном раке легкого
CEACAM4
Экспрессия клетками опухоли щитовидной железы, функция изучена недостаточно
CEACAM5
Ангиогенез, ингибирование дифференцировки клеток колоректальной карциномы
CEACAM6
Ингибирование дифференцировки клеток колоректальной карциномы, формирование устойчивости клеток рака молочной железы к тамоксифену
CEACAM19
Прогрессирование рака молочной железы

Таблица 1 ❘ Значение некоторых протеинов группы CEACAM в онкогенезе.

Как бы то ни было, функции всех протеинов семейства CEACAM изучены не полностью. Это дает основания предполагать, что в ближайшем будущем в списке известных онкомаркеров из этого семейства появятся новые наименования, а используемые на их основании диагностические и терапевтические механизмы получат новые пути реализации.


Источники:

1. Carcinoembryonic-antigen related cell adhesion molecules (CEACAMs) in cancer progression and metastasis. / Nicole Beauchemin, Azadeh Arabzadeh // Cancer Metastasis Rev. - 2013. - Vol. 32, №3-4. - p. 643-671.
2. A Comprehensive Phylogenetic and Structural Analysis of the Carcinoembryonic antigen (CEA) Gene Family. / Athanasia Pavlopoulou, Andreas Scorilas // Genome Biol Evol. - 2014. - Vol. 6, №6. - p. 1314-1326.
3. Clinical validity of tissue carcinoembryonic antigen expression as ancillary to serum carcinoembryonic antigen concentration in patients curatively resected for colorectal cancer. / J. W. Park, H. J. Chang, B. C. Kim [et al] // Colorectal Disease. - 2013. - Vol. 15, №9. - p. 503-511.
4. Soluble Carcinoembryonic Antigen Activates Endothelial Cells and Tumor Angiogenesis. / Kira H. Bramswig, Marina Poettler, Matthias Unseld [et al] // Cancer Res. - 2013. - Vol. 73, №22. - p. 6584-6596.
5. Relation between Carcinoembryonic Antigen Levels in Colon Cancer Tissue and Serum Carcinoembryonic Antigen Levels at Initial Surgery and Recurrence. / Saito G., Gadahiro S., Okada K. [et al] // Clin Transl Res. - 2016. - Vol. 91, №2. - p. 85-89.
6. Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecules (CEACAM) 1, 5 and 6 as biomarkers in pancreatic cancer. / Gebauer F, Wicklein D, Horst J [et al] // PLoS One. - 2014. - Vol. 9, №11.
7. CEACAM-7: a predictive marker for rectal cancer recurrence. / Messick CA, Sanchez J, Dejulius KL [et al] // Surgery. - 2010. - Vol. 147, №5. - p. 713-719.
8. Expression of CEACAM-1 in pulmonary adenocarcinomas and their metastases. / Thom I, Schult-Kronefeld O, Burkholder I [et al] // Anticancer Res. - 2009. - Vol. 29, №1. - p. 249-254.
9. Differential prognostic values of mRNA expression of CEACAM gene family members in nonsmall cell lung cancer. / Nakamura H, Sakai H, Miyazawa T [et al] // Current Biomarker Findings. - 2016. - Vol. 6. - p. 23-30.