Кровавая лотерея
Автор: Леонид Морозов
Редакция: Телли Мурадова
Оформление: Ирина Ивченкова


Кто-то однажды сказал, что порой у природы очень плохое чувство юмора. С этим утверждением сложно не согласиться, когда речь заходит о каких-либо тяжелых заболеваниях, да и болезнях вообще. В особенности это касается патологий, которым подвержены дети. Но человечество давно научилось играть в эти жестокие игры, просчитывая различные комбинации, прогнозируя исход. Одной из таких игр является гемофилия.

Заболевание это является довольно древним. Упоминания о нем встречаются и в древнеегипетских папирусах, и в вавилонских скрижалях, и даже в Талмуде. Так, например, в Торе существует навет: «Если мать отдала одного и второго сына на обрезание и они погибли от кровотечения, то ни в коем случае не следует отдавать на обрезание третьего сына!». Это предание является свидетельством того, что уже тогда люди задумывались о возможном наследственном характере этого недуга, что, собственно, и подтвердилось спустя много лет, когда наука генетика вступила в свои законные права.

Итак, гемофилия относится к наследственным коагулопатиям, при которых кровоточивость обусловлена нарушениями в свертывающей системе крови. Выделяют две ее разновидности: наследственный дефицит фактора VIII (гемофилия А) и наследственный дефицит фактора IX (гемофилия В).

Гемофилия А — это наиболее часто встречающаяся коагулопатия, которая связана с дефицитом или аномалиями фактора крови VIII. Он представляет из себя крупномолекулярный белковый полимер с молекулярной массой около 1 000 000–1 500 000 Да и состоит из ряда субъединиц, в состав которых входят гликопротеины с прокоагулянтной активностью, активностью ФВ, антигенный маркер VIII и белок, связанный с ристоцетин-кофактором. Сборка всех субъединиц в активный полимер осуществляется в сосудистом русле. Ген, кодирующий синтез фактора (186 тыс. пар нуклеотид), расположен на длинном плече Х-хромосомы в локусе Xq28 и состоит из 26 экзонов и 25 интронов, содержит 2332 аминокислоты. Место синтеза этого фактора — эндотелий, особая линия гепатоцитов. Период полужизни составляет всего около 6–8 часов, а средний нормальный уровень в плазме в общей популяции равен 50–150 %. Основная функция — активация и тысячекратное повышение активности фактора IX. Синтез фактора VIII контролируется Х-хромосой, а ФВ — аутосомно.

В ряде случаев мутацией могут быть затронуты другие локусы, расположенные по соседству с геном фактора VIII. В результате у больных гемофилией могут быть дальтонизм, дефицит глюко-6-фосфатдегидрогеназы и мышечная дистрофия Дюшенна.

IX фактор, или фактор Кристмаса, помимо того, что является белком а-глобулином, также выполняет роль профермента протеазы и отвечает за протеолиз Х фактора. Ген фактора (34 тыс. пар нуклеотид) расположен в локусе Xq 27 длинного плеча Х-хромосомы и состоит из 8 экзонов.

Передача обоих генов осуществляется по рецессивному типу, связанному с Х-хромосомой.

Существует также сочетанный вариант гемофилии, при котором повреждены сразу оба фактора.

Классификация по степени тяжести одинаковая как для гемофилии А, так и типа В, и основана на определении активности VIII или IX факторов свертывания крови в плазме пациента: тяжелая форма — активность факторов VIII или IX менее 1 %; среднетяжелая форма — активность фактора VIII или IX 1–5 %; легкая — от 5 до 50 %.

В отношении наследования гемофилии справедлив закон Нассе: «От деда к внуку через внешне здоровую мать». При этом все дочери больного гемофилией являются кондукторами болезни, все сыновья его и их потомки — здоровы. У матерей-носителей 50 % дочерей также являются переносчицами, а 50 % — здоровы, 50 % их сыновей — больны гемофилией, остальные 50 % — здоровы. Это явление получило шуточное название «гемофилическая лотерея». К слову, не стоит считать, что женщины-носители являются совершенно здоровыми особями. У них самих уровень фактора VIII (IX) снижен в 2 раза по сравнению с нормой, а при уровне менее 50 % они фактически больны легкой формой гемофилии.

Возможны также и спорадические случаи заболевания вследствие мутации соответствующего гена (15–30 %), так как мутации в Х-хромосоме при сперматогенезе происходят в 30 раз чаще, чем при оогенезе.

Для заболевания характерны гематомный тип кровоточивости и возрастная эволюция симптомов. Диапазон клинических проявлений очень широк. Так, например, легкая гемофилия может никак не проявляться на протяжении всей жизни человека. Патологические кровотечения и кровоизлияния у пациентов с легкой формой гемофилии возникают обычно вследствие значительных травм или операций, а поражение опорно-двигательного аппарата у детей с легкой гемофилией встречается чрезвычайно редко.

А вот для больных тяжелой формой гемофилии характерно появление геморрагического синдрома уже на первом году жизни. Относительно редко тенденция к кровотечениям может стать очевидной уже в неонатальном периоде (кефалогематомы, гематомы мягких тканей, возникающие после инъекций или вследствие тяжелых родов, кровотечение из пупочного канатика, послеоперационные кровотечения). Хотя чаще всего кожный гемосиндром и гематомы мягких тканей все же впервые манифестируют в возрасте 6 месяцев. Позднее появляются кровоизлияния других локализаций: межмышечные гематомы, тяжелые посттравматические кровотечения из слизистых полости рта и кровоизлияния в суставы. Поражаются в основном крупные суставы: коленные, голеностопные и локтевые. В 2–3 года, а при более легких формах гемофилии — в 4–7 лет, манифестируют острые гемартрозы, обычно одного и того же сустава. К 5–7 годам и позже формируются хронические геморрагически-деструктивные остеоартрозы (артропатии), а к 15–17 годам может развиться вторичный ревматоидный артрит (синдром Баркагана — Егоровой). Кроме этого, у детей с тяжелой гемофилией бывают кровоизлияния в подвздошно-поясничную мышцу, гематурия, желудочно-кишечные кровотечения (особенно при наличии эрозий, язв, полипов, воспалительного процесса) и кровоизлияния в центральную нервную систему, кровотечения и кровоизлияния при проведении инвазивных манипуляций.

Среднетяжелая форма гемофилии имеет сходные проявления. Первые признаки, как правило развиваются после года. Для детей с активностью факторов более 2 % мало характерны кровоизлияния в суставы, забрюшинные гематомы, гематурия. Наиболее характерны посттравматические гематомы и длительные кровотечения, особенно при травмах слизистых оболочек.

Если в клинической картине на первый план выходят обширные гематомы, в том числе ретроперитонеальные и ретрофарингеальные, макрогематурия, обильные кишечные кровотечения, кровоизлияния в мозг — можно заподозрить ингибиторную форму гемофилии. Эта форма является осложнением, и в зависимости от наличия и активности ингибитора различают низко реагирующий тип — когда активность ингибитора никогда не превышала 5 единиц Бетезда (БЕ), и высоко реагирующий — когда активность ингибитора хоть раз была выше 5 БЕ. Частота этого осложнения при гемофилии А составляет 10–35 %, а при гемофилии В — всего 3–5 %. Заболевание связано с генетическим полиморфизмом нормального антигемофильного фактора донора и биологически дефектной молекулой этого белка у больного и характеризуется торпидностью к стандартным дозам концентрата дефицитного белка.

Диагностические критерии гемофилии следующие:

1. В общем анализе крови — гипохромная анемия;
2. Увеличение времени свертывания крови в пробах, характеризующих внутренний свертывающий каскад: цельной крови (норма 5–7 мин), АПТВ (норма 34–37 сек), АКТ (норма — параметр МА 100 %), увеличение интервалов RR и К на тромбоэластограмме;
3. Снижение в плазме концентрации фактора VIII или IX;
4. Выявление антител к фактору VIII или IX при ингибиторной форме;
5. Отсутствие изменений в других параметрах коагулограммы.

Немаловажное значение имеет пренатальная диагностика гемофилии. Комплексному молекулярно-генетическому и коагулогическому обследованию подлежат женщины, имеющие родственников, больных гемофилией, а гетерозиготным носительницам патологического гена с наступлением беременности проводится пренатальная ДНК-диагностика для установления пола плода и его статуса относительно гемофилии.

В основе лечения больных неосложненной формой гемофилии лежит специфическая заместительная терапия концентратами фактора свертывания крови VIII при гемофилии А или фактора IX при гемофилии В.

Пациенты с ингибиторной формой гемофилии А и низкореагирующим типом должны получать высокодозную терапию концентратом фактора VIII, а при ее неэффективности — терапию препаратами шунтирующего действия. Пациенты с ингибиторной формой гемофилии А и высокореагирующим типом независимо от титра ингибитора на момент лечения должны получать терапию препаратами шунтирующего действия. В порядке исключения возможно краткосрочное применение концентратов фактора VIII в высоких дозах при кровотечениях, угрожающих жизни и не контролируемых шунтирующими препаратами. Пациенты с ингибиторной формой гемофилии В должны получать лечение препаратами шунтирующего действия, не содержащими фактора IX. Применение фактора IX у них может привести к анафилактическим реакциям.

Цель терапии заключается в том, чтобы перевести тяжелую форму гемофилии в среднетяжелую, достигнув максимального уровня дефицитного фактора в плазме крови более 2 %, а оптимально — в легкую гемофилию при его уровне более 5 %, что позволит уменьшить число обострений, предупредить развитие тяжелой артропатии и осложнений. Выделяют первичную — до начала регулярных кровотечений, и вторичную — при уже реализовавшейся гемофилии (стаж болезни более года) профилактические терапии.

С этой целью используют следующие препараты:

  • Концентраты фактора VIII:
    — Нерекомбинантные — Гемофил М, Иммунат, Коэйт-ДВИ, Октанат, Фактор VIII γ, Гемоктин, СДТ Фанди, Агемфил А;
    — Рекомбинантные — Октаког-альфа, Когенэйт ФС.

Вводят эти препараты внутривенно струйно: 3 раза в неделю при гемофилии А, 2 раза при гемофилии В. Профилактическая доза — 15–20 МЕ/кг массы тела.
Лечебная доза — от 20 до 100 МЕ/кг массы тела в зависимости от случая.

Объем разовой дозы препарата рассчитывается по следующим формулам:
1. Для гемофилии А:
— тяжелая форма: Х = М × L × 0,5;
— средней тяжести и легкая формы: Х = М × (L–Р) × 0,5.
2. Для гемофилии В:
— тяжелая форма: Х = М × L × 1,2;
— средней тяжести и легкая формы: Х = М × (L–Р) × 1,2,
где М — масса тела, L — % желаемого уровня фактора в плазме, Р — исходный уровень фактора.

Введение препаратов продолжают до полной ликвидации симптомов обострения. При легкой форме гемофилии А также возможно использование десмопрессина внутривенно, подкожно и интраназально.

Лечение ингибиторной формы осуществляется по тем же принципам, но более высокими дозами: 100–200 МЕ/кг ежедневно — терапия индукции иммунной толерантности.

В особо упорных случаях прибегают к протоколам Боннский, Мальмо, Каспер и др. Используются также рекомбинантные факторы: Когенейт, Рекомбинат, Мононин, Рефакто и т. д. Альтернативное лечение, активно развивающееся в последнее время — свиной фактор VIII, Фейба, Аутоплекс, активированный фактор VIIa (Ново-Сэвен), рекомбинантный тканевой фактор, иммуноадсорбция ингибитора.

Источники

1. https://emedicine.medscape.com/article/779322-overview

2. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению гемофилии и болезни Виллибранда, Румянцев А.Г., Масчан А.А., Вдовин В.В., Свирин П.В., 2015
Гемофилии у детей, Анмут С. Я. 2016

3. Руководство по лечению гемофилии, World Federation of Hemophilia, 2008