Новый механизм доступа к поврежденной ДНК

Ультрафиолетовые (УФ) лучи повреждают ДНК клеток кожи, что может приводить к раку. Этому процессу противодействует механизм восстановления ДНК, действующий как молекулярный солнцезащитный крем. Однако неясно, как именно репаративные белки влияют на ДНК, которая плотно упакована в хроматин, где доступ к поврежденной ДНК ограничен упаковкой белка. Используя криоэлектронную микроскопию, ученые из Института биомедицинских исследований имени Фридриха Мишера (FMI) выявили новый механизм, посредством которого репаративные белки обнаруживают и связываются с поврежденной ДНК, плотно упакованной в нуклеосомы. Это исследование было опубликовано в журнале Nature.

УФ-свет повреждает ДНК. Эти повреждения сначала обнаруживаются белковым комплексом, известным как УФ-ДДБ (UV-DDB). После этого начинает действовать остальная часть восстановления ДНК. Вопрос заключается в том, как УФ-ДДБ может связываться с поврежденными участкам, если нить ДНК плотно упакована с белками-гистонами в нуклеосому?

Считалось, что для получения доступа к повреждению УФ-ДДБ требуется помощь дополнительных белков, которые сдвигают нуклеосому. Ученые в своем исследовании установили, что наличие дополнительных белков необязательно. Вместо этого УФ-ДДБ использует своеобразную нуклеосомной ДНК динамику: улавливает УФ-повреждения, когда они временно доступны.

В своем исследовании ученые с помощью криоэлектронной микроскопии обнаружили различные 3D структуры комплекса УФ-ДДБ, связанные с повреждениями в разных участках вокруг нуклеосомы. Исследователи пришли к выводу, что стратегии обнаружения повреждений зависят от того, где находится участок дефектной ДНК. В случае «доступных» повреждений, с которыми можно напрямую контактировать, УФ-ДДБ плотно связывается с ними. Распознавание «недоступных» повреждений (связанных с гистонами) требует дополнительных шагов: УФ-ДДБ связывается с УФ-повреждениями, когда они временно экспонируются, посредством естественной динамики нуклеосомы.

«Чтобы понять то, что происходит на молекулярном уровне, представьте кусок нити, обернутый вокруг катушки, который становится доступным, когда его немного тянут вперед или назад» — говорит один из авторов статьи, Сиота Мацумото.

Этот новый механизм работает независимо от белков, отвечающих за ремоделирование хроматина, и не требует затраты химической энергии для смещения нуклеосом.

Ранее считалось, что нуклеосомы являются основным препятствием для ДНК-связывающих белков. В данном исследовании авторы показывают, что система UV-DDB приспособлена для связывания УФ-поражений, где бы они ни находились. Это открытие является действительно значимым, так как данный механизм вполне может быть использован многими другими типами ДНК-связывающих белков. Доступ к нуклеосомной ДНК не только важен для репарации ДНК, но и для других белков, которые связываются с хроматином. Ученые определили ранее неизвестную стратегию доступа белка к ДНК, плотно упакованной в хроматине.

Оригинальное исследование 

Syota Matsumoto, Simone Cavadini, Richard D. Bunker, Ralph S. Grand, Alessandro Potenza, Julius Rabl, Junpei Yamamoto, Andreas D. Schenk, Dirk Schübeler, Shigenori Iwai, Kaoru Sugasawa, Hitoshi Kurumizaka, Nicolas H. Thomä. DNA damage detection in nucleosomes involves DNA register shifting. Nature, 2019; DOI: 10.1038/s41586-019-1259-3