Аннотация

Во время пандемии COVID-19 была отмечена тенденция большей летальности среди мужчин, чем среди женщин; это согласуется с патогенезом других вирусных инфекций. Межполовые биологические различия могут проявляться в восприимчивости к инфекции; на этапах раннего патогенеза, врожденного контроля за вирусными инфекциями и адаптивного иммунного ответа, а также в формировании баланса между воспалением и восстановлением тканей при разрешении инфекции. В данном обзоре авторы освещают имеющиеся эпидемиологические данные по пандемии COVID-19 без учета пола пациентов, определяют специфичные для каждого пола особенности иммунитета и выделяют потенциальные межполовые различия, обусловливающие тяжесть течения COVID-19. Авторы предполагают, что межполовые различия в иммунопатогенезе смогут предоставить информацию о механизмах развития COVID-19, определить точки для терапевтического вмешательства, а также улучшить разработку и повысить эффективность вакцин.

Пандемия COVID-19, вызванная появлением коронавируса 2 тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2), привела к миллионам заражений и сотням тысяч смертей во всем мире. Биологический пол человека играет фундаментальную роль в гетерогенности исходов COVID-19. Пол, определяемый как мужской, женский или интерсекс на основе набора половых хромосом, репродуктивных органов (яичников или яичек) и концентраций половых стероидных гормонов (эстрогена, прогестерона и тестостерона), является многомерной биологической характеристикой, которая формирует патогенез инфекционного заболевания. Авторы данного обзора обсуждают, как можно использовать межполовые различия в основных молекулярных и клеточных механизмах для определения иммунного ответа на инфицирование SARS-CoV-2.

Межполовые различия в степени тяжести COVID-19

Точные причины смерти от COVID-19 (независимо от пола) пока остаются неизвестными. По-видимому, существует подгруппа пациентов, у которых интенсивное нерегулируемое воспаление приводит к тяжелой мультисистемной патологии [1,2]. У детей с COVID-19 также возникает поствирусный воспалительный синдром [3,4]. Как результат, исследования в области терапии новой коронавирусной инфекции сосредоточились как на противовирусных, так и на иммуномодулирующих путях лечения [2,5] с целью достижения оптимального баланса индукции и разрешения иммунного ответа. К сожалению, в большинстве исследований не учитывался пол пациентов, что не дает возможности определить точные терапевтические мишени у мужчин и женщин.

Свидетельства наличия межполовых различий в степени тяжести течения COVID-19 первоначально появились в Китае, где показатели госпитализации и летальности среди мужчин оказались выше, чем среди женщин [6–8]. В Южной Корее, где было широко распространено повсеместное тестирование, женщины составили примерно 60 % среди получивших положительный результат на SARS-CoV-2, что указывает на большую частоту заражений среди женщин, несмотря на более низкий уровень летальности (case fatality rate, CFR) [9,10]. В Соединенных Штатах, где тестирование проводилось преимущественно при наличии симптомов заболевания, среди диагностированных было равное соотношение мужчин и женщин, однако летальность у мужчин была в полтора раза выше [11].

В 37 из 38 стран, предоставивших данные с разбивкой по полу, в настоящее время отмечается тенденция к большей летальности от COVID-19 среди мужчин (рис. 1a). Анализ показывает, что средний CFR для мужчин в 38 странах в 1,7 раза выше, чем средний CFR для женщин (P<0,0001) (CFR для мужчин 7,3 [ДИ 95 % 5,4–9,2]; CFR для женщин 4,4 [ДИ 95 % 3,4–5,5]), что согласуется и с другими отчетами [12,13]. С возрастом риск смерти повышается для обоих полов, но в любом возрасте старше 30 лет риск смерти у мужчин значительно выше, чем у женщин (P<0,05) (рис. 1b). Факт преобладания мужчин среди умерших от COVID-19 согласуется со сходной тенденцией, наблюдавшейся в ходе предыдущих эпидемий SARS (тяжелого острого респираторного синдрома) [14,15] и MERS (ближневосточного респираторного синдрома), вызванных SARS-CoV и MERS-CoV, соответственно [16].
 

Хотя связанные с полом социальные факторы, включая курение, обращаемость за медицинской помощью и некоторые сопутствующие заболевания, могут влиять на исходы COVID-19 [6,17] и способствовать появлению различий в степени тяжести заболевания между мужчинами и женщинами, тот факт, что повышенный риск смерти для мужчин наблюдается в разных клеточных культурах, указывает на наличие чисто биологических факторов риска. В моделях инфекции SARS-CoV на животных наблюдались различия в летальности между самцами и самками мышей, что объяснялось действием стероидных гормонов [18]. Многочисленные аспекты биологического пола, включая половые стероиды, половые хромосомы, а также генетические и эпигенетические различия между мужчинами и женщинами, влияют на иммунный ответ [19–26] и тяжесть заболевания, вызванного SARS-CoV-2 [27].

Старение, пол и COVID-19

Хотя пожилой возраст связан с повышенным риском смерти у обоих полов, тенденция к преимущественной гибели мужчин остается очевидной (рис. 1b). Анализ данных по COVID-19 из Италии, Испании, Германии, Швейцарии, Бельгии и Норвегии показывает, что среди всех возрастных групп старше 20 лет уровень летальности среди мужчин выше, чем среди женщин [28]. В противоположность этому, различия в частоте подтвержденной инфекции SARS-CoV-2 между мужчинами и женщинами в разных странах зависят от возраста: инфекция выявляется чаще среди женщин в возрасте от 10 до 50 лет и среди мужчин в возрасте младше 10 и старше 50 лет [28]. Связанные с возрастом различия в частоте подтвержденных случаев инфекции SARS-CoV-2 между мужчинами и женщинами согласуются с данными о подтвержденных случаях сезонной и пандемической инфекции, вызванной вирусом гриппа А в Австралии и Японии [29,30]. Интерпретируя эти данные, авторы предполагают, что биологические межполовые различия способствуют большей гибели мужчин, но связанный с полом риск заражения может по-разному влиять на уровень распространения инфекции среди мужчин и женщин.

Сосредоточившись на биологии, необходимо проанализировать влияние возраста на предрасположенность к тяжелому течению COVID-19, при этом в качестве потенциальных механизмов следует рассматривать как старение иммунной системы, так и нарушение регуляции врожденного иммунного ответа [31,32]. Биологический пол по-разному влияет на старение иммунной системы [33], частично за счет снижения концентрации половых стероидов [34]. В дополнение к этому, возраст-зависимая потеря Y-хромосомы в части лейкоцитов может влиять на транскрипцию генов, регулирующих работу иммунитета [35]. Определенно, требует внимания вопрос о том, приводят ли межполовые различия в геномах старых иммунных клеток к функциональным различиям в ответе на инфицирование SARS-CoV-2.

Межполовые различия в иммунном ответе

Биологический пол влияет на механизмы врожденного и адаптивного иммунного ответа на собственные и чужеродные антигены, что приводит к межполовым различиям при запуске аутоиммунных механизмов, а также реакций на различные возбудители и вакцины [36,37]. Подтипы иммунных клеток имеют паттерны экспрессии генов, специфичные к полу, причем большинство генов с дифференциальной экспрессией, обнаруженных на аутосомах, демонстрируют полоспецифичную регуляцию общего генетического материала [26]. Непосредственный вклад вносят также половые хромосомы. Мужчины имеют более высокий риск заболеваний, вызванных вредоносными Х-сцепленными аллелями. Неполная инактивация регулирующих иммунитет генов на Х-хромосоме также может происходить и у женщин, что приводит к дисбалансу распределения генов между полами [38,39]. Неполную инактивацию Х-хромосомы связывают с преимущественным развитием аутоиммунных заболеваний у женщин [40], а также с эффективностью вакцин [41]. Y-хромосома обладает иммунорегуляторной функцией, оказывая широкое влияние на транскрипционные профили генов, связанных с развитием аутоиммунных заболеваний [42], а также влияя на исходы инфекций, вызванных вирусами гриппа и Коксаки у животных [43,44]. Полоспецифичные особенности эпигеномной организации также обуславливают различную доступность транскрипционных мишеней [21,45]. На эти геномные механизмы накладывается прямой эффект воздействия половых стероидов. Эстрогены [46,47], прогестерон [48–52] и тестостерон [53] оказывают прямое влияние на функцию иммунных клеток, которые управляются путем передачи сигналов этими гормонами через соответствующие клеточные рецепторы. Изменение концентрации половых стероидов, происходящее на протяжении всей жизни, способствует возникновению различий в иммунных профилях и закономерностях восприимчивости к заболеваниям в разном возрасте [20,52]. Как пол, так и возраст в соответствии с этими гормональными изменениями вносят свой вклад в уникальные особенности транскрипции иммунных клеток как в исходном состоянии, так и после воздействия иммуностимуляторов [19,21,22]. Суммирующим эффектом является регулирующая транскрипцию полоспецифичная сеть генетических вариантов, эпигенетических модификаций, транскрипционных факторов и половых стероидов, работа которой приводит к функциональным различиям в иммунном ответе [25,54]. На рисунке 2 показана взаимосвязь между инфицированием SARS-CoV-2 и полоспецифичными особенностями патофизиологии, которые требуют дальнейшего изучения.

Нарушение равновесия полов при инфицировании SARS-CoV-2

Рецепторы проникновения вируса

SARS-CoV-2 использует ангиотензин-превращающий фермент 2 (АПФ2) в качестве рецептора проникновения, этому способствует трансмембранная сериновая протеаза 2 (TMPRSS2) клетки, которая осуществляет прайминг S-белка вируса [55,56]. Ген АПФ2 закодирован на Х-хромосоме, а его экспрессия подавляется эстрогенами [57] и демонстрирует тканеспецифичные паттерны [39]. Различия в экспрессии АПФ2 могут быть обусловлены дифференциальной экспрессией вариантов этого фермента между полами [58–60]. АПФ2 связан с экспрессией гена интерферона [61,62], регуляция которого, в свою очередь, является полоспецифической. Внутренняя клеточная регуляция экспрессии АПФ2 может изменяться с возрастом в ответ на изменение уровней половых стероидов или после заражения вирусом. TMPRSS2 регулируется передачей сигналов андрогенных рецепторов в клетках простаты [63]. Первоначальные исследования не выявили существенных различий в экспрессии мРНК TMPRSS2 в ткани легких у мужчин и женщин, однако неизвестно, влияют ли андрогены на экспрессию в условиях инфицирования SARS-CoV-2 [63,64] или же уровень экспрессии влияет на нагрузку SARS-CoV-2. Необходимы дальнейшие исследования для определения того, повышает ли преимущественная экспрессия АПФ2 в сочетании с регуляцией TMPRSS2 андрогенами восприимчивость к SARS-CoV-2 у мужчин по сравнению с женщинами.

Интерфероны

Распознавание вирусов врожденным иммунитетом, выработка интерферонов и активация инфламмасомы являются первой линией защиты от вирусов [65]. В случае инфицирования SARS-CoV-2, когда нет приобретенной иммунной памяти, успех этого раннего противовирусного ответа может быть определяющим фактором исхода заболевания. Для врожденного распознавания вирусной РНК Toll-подобным рецептором 7 (TLR7) наблюдается неравномерное распределение по полам, поскольку TLR7 избегает инактивации Х-хромосомы, что приводит к большей экспрессии в иммунных клетках женщин; это также связано с межполовыми различиями в развитии аутоиммунных заболеваний у женщин [40,66] и эффективности вакцин [41]. Отмечается более высокая продукция интерферона α (IFNα) плазмоцитарными дендритными клетками взрослых женщин по сравнению с клетками взрослых мужчин [67,68], этот эффект модулируется половыми стероидами [69–71]. В моделях инфекции SARS-CoV на животных предварительная обработка пегилированным IFNα индуцировала защиту ткани легких [72], однако влияние биологического пола при этом не учитывалось. Новые данные о SARS-CoV-2 свидетельствуют о том, что наблюдается аберрантная активация интерферонового ответа, но сигналинг хемокинов сохраняется; считается, что это вносит вклад в иммунопатологию [73]. Необходимы дальнейшие исследования для определения того, могут ли различия в величине или кинетике интерферонового ответа формировать различия между полами при оценке инфекции на раннем этапе или при определении тяжести SARS-CoV-2 и могут ли они служить основой для рассмотрения интерферонов в качестве терапии COVID-19 [74]. Ранние данные свидетельствуют о том, что у мужчин период выявляемости вируса длится дольше, даже в семьях [75,76], что наводит на мысли о более эффективном клиренсе вируса у женщин. Скорость клиренса вируса необходимо оценивать при анализе эффективности врожденных и адаптивных иммунных реакций.
 

Адаптивный иммунитет

У женщин, как правило, наблюдается более активная реакция антител на вирусную инфекцию и вакцинацию, хотя и с более высоким уровнем аутореактивности [77]. Механизмы межполовых различий в продукции антител включают эстрогенное усиление соматической гипермутации [78], менее строгий отбор и элиминация аутореактивных В-лимфоцитов [77,79–82], а также межполовые различия в формировании зародышевого центра [83] и в эпигенетической доступности локусов В-лимфоцитов [21]. До сих пор неизвестно, влияет ли пол на выработку антител при инфицировании SARS-CoV-2. В ранних исследованиях предполагалось, что у пациентов с тяжелым COVID-19 титры антител к некоторым вирусным эпитопам выше и что сероконверсия не может быть тесно связана со снижением титров вируса [84,85]. Проводимые исследования инфузии реконвалесцентной сыворотки могут дать информацию о защитной способности этих антител [86], но в настоящее время в этих исследованиях не учитывается биологический пол. Генерация нейтрализующих защитных антител является целью введения вакцины, при этом следует иметь в виду, что в моделях вакцинации против SARS-CoV некоторые реакции антител вызывали мощный воспалительный ответ [57]. Стойкость антител, нацеливание на эпитоп и не-нейтрализующие Fc-опосредованные характеристики антител следует оценивать с помощью анализа, стратифицированного по полу. По мере разработки вакцин следует учитывать склонность женского организма как к генерации мощных иммунных реакций, так и к развитию побочных эффектов, а также при необходимости проверять дозировку для конкретного пола [87].

Пол влияет на развитие регуляторных Т-лимфоцитов [88–91], распределение популяций лимфоцитов [92] и общее качество Т-клеточного ответа [93,94]. В Т-клетках избыточная экспрессия генов иммунитета, закодированных на Х-хромосоме, включая CD40LG и CXCR3, связана с ее неполной инактивацией и специфическими для Т-лимфоцитов эпигенетическими модификациями Х-хромосомы [95,96]. Неизвестно, вносят ли фенотипы Т-лимфоцитов свой вклад в течение COVID-19: данные по предыдущей вспышке SARS не связывали Т-клеточный ответ с исходами у людей [97], но работы на мышиных моделях дают основания предполагать особую роль CD4+ Т-лимфоцитов [98]. У пациентов с MERS регуляция Т-клеточного ответа была нарушена [99], но межполовые различия при этом не анализировались. В случае нынешней пандемии наличие лимфопении коррелирует с более тяжелым течением заболевания [100,101]; ранние данные свидетельствуют о том, что среди клинических маркеров количество лимфоцитов у мужчин может быть ниже, а отношение нейтрофилов к лимфоцитам — выше, чем у женщин [17]. Необходимы дальнейшие исследования для определения дифференцированной по полу роли Т-лимфоцитов при острой инфекции, при формировании фенотипической картины острого повреждения легких [100,102], а также в качестве потенциальных мишеней для создания вакцины.

Тяжелая инфекция и острый респираторный дистресс-синдром

Тяжелые случаи COVID-19 обычно характеризуются острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС) с дыхательной недостаточностью, требующей кислородной поддержки и искусственной вентиляции легких. Инфекция в первую очередь характеризуется диффузным поражением альвеол без устойчивой картины клеточной инфильтрации [75,103–105]. Патогенез ОРДС включает нарушение нормальной барьерной функции, воспаление и последующее восстановление тканей. Пока остается неизвестным, существуют ли специфичные для пола риски ОРДС и смерти от других причин, таких как травма [106,107], хотя существует предположение о более высоком риске развития инфекций нижних дыхательных путей у мужчин [108] и о том, что стероидные гормоны модулируют иммунный ответ на респираторные вирусные патогены [109]. В одной из когорт пациентов с COVID-19 тяжелая дыхательная недостаточность была связана с картиной воспаления, активации макрофагов и истощения лимфоцитов, что отличалось от реакции, возникающей при бактериальном инфицировании [110]. В группе с тяжелым течением COVID-19 наблюдалось неравновесие между полами при оценке фенотипа, чего не было в группе сравнения (у больных бактериальными инфекциями). Различающиеся между полами продукция IL-6 [111], паттерны транскрипции моноцитов и точки индукции воспаления [19,21,22] могут способствовать повышению риска смерти у мужчин, что подчеркивает важность стратифицированных по полу анализов для разработки и внедрения безопасной и эффективной иммуномодулирующей терапии для мужчин и женщин [112].

Выводы

В настоящее время появляется все больше данных, демонстрирующих более благоприятные исходы COVID-19 у взрослых женщин в разных возрастных группах, что дает непосредственную возможность для сравнительных биологических экспериментов по определению особенностей патогенеза этого заболевания и связанного с ним иммунного ответа. Пол как биологическая переменная должен быть включен в дизайн исследования на всех этапах научного поиска: от фундаментальных исследований до доклинической разработки лекарств, клинических испытаний и эпидемиологических анализов [113]. Рассмотрение роли пересекающихся факторов — пола, возраста, расы и других идентифицирующих характеристик — имеет решающее значение для понимания биологических и социокультурных факторов, вносящих вклад в различные исходы COVID-19. Биологический пол должен рассматриваться как движущая сила открытий и инноваций [114]; использование подхода, учитывающего межполовые особенности, в медицине вообще [116] и при исследованиях COVID-19 в частности [115] позволит выявить новые особенности иммунного ответа хозяина на инфицирование SARS-CoV-2, что в конечном счете приведет к появлению более точных данных, которые помогут системе здравоохранения всего мира.