Ингибиторы ароматазы как средство терапии внематочной беременности
На сегодняшний день единственной альтернативой хирургическому вмешательству при внематочной беременности является метотрексат (МТХ) — антагонист фолиевой кислоты, предотвращающий деление клеток трофобласта за счет ингибирования дигидрофолатредуктазы. Использование MTX дает хорошие результаты — успешное разрешение беременности происходит в 93 % случаев [1]. Нежелательные побочные эффекты, как правило, реализуются в виде тошноты и стоматита, намного реже — гепато- и нефротоксичности, миелосупрессии. MTX нельзя использовать у пациенток с иммунодефицитом, анемией, тромбоцитопенией, заболеваниями легких, язвенной болезнью, нарушениями функции печени и почек, а также во время грудного вскармливания [2]. Таким образом, формируется достаточно большая группа женщин, для которых медикаментозное, органосохраняющее лечение внематочной беременности остается недоступным. В 2020 году началось активное исследование летрозола — ингибитора ароматазы третьего поколения, показывающего результаты, сопоставимые с метотрексатом, но с меньшими ограничениями для применения и меньшим числом побочных эффектов [3, 5].
Летрозол — ингибитор ароматазы третьего поколения, подавляющий выработку эстрогена. В данный момент он используется при эстроген-зависимом раке молочной железы у женщин в постменопаузе и для индукции овуляции у женщин с синдромом поликистозных яичников [1].
Механизм действия летрозола связан с ингибированием ароматазы и ферментного комплекса цитохрома p450, находящегося в том числе в гранулезных клетках и жировой ткани. Он отвечает за преобразование андрогенов в эстрогены. Развивается острая гипоэстрогения, в ответ увеличивается секреция ФСГ гипоталамусом [4]. С точки зрения прерывания беременности интересен именно гипоэстрогенный эффект. Известно, что эстрогены играют важную роль в поддержании беременности на ранних стадиях. У женщин с угрозой прерывания беременности в первом триместре аномальные концентрации эстрадиола связаны с последующей потерей беременности; в исследованиях на животных моделях введение ингибиторов синтеза плацентарных эстрогенов приводило к потере беременности в 66 % случаев [3, 6, 7]. Предполагается, что в отсутствие эстрогена прогестерон не может выполнять свои физиологические функции из-за негативного воздействия на рецепторы прогестерона [5].
Это запустило цикл исследований летрозола в качестве препарата для прерывания беременности на ранних сроках. Исследования на животных показали, что комбинация мифепристона (антипрогестин) и летрозола действует синергетически и вызывает почти 100 % прерывание беременности у крыс. В исследованиях на беременных женщинах предварительный прием летрозола и последующее введение мизопростола (аналог простагландина Е1) повышает эффективность медикаментозного аборта [3].
В 2020 году было проведено первое исследование летрозола в качестве терапии внематочной беременности. Согласно результатам, летрозол был так же эффективен, как и метотрексат, с показателем успеха 86 % в обеих группах лечения. Уровни β-хорионического гонадотропина человека снижались быстрее у женщин, получавших летрозол, чем метотрексат. Препарат не влиял на гематологические параметры (тогда как применение метотрексата было связано с увеличением ферментов печени и снижением гемоглобина и количества тромбоцитов), не влиял на уровень антимюллерова гормона через 3 месяца после лечения [1].
Результаты исследования многообещающие, так как многие врачи до сих пор опасаются использовать метотрексат в качестве первой линии лечения пациенток с внематочной беременностью из-за серьезных побочных эффектов. Летрозол, успешно зарекомендовавший себя в онкологии и репродуктологии, действует «мягче» своего конкурента, имеет лучший профиль безопасности и хорошие показатели эффективности, что делает его кандидатом на средство первой линии при внематочной беременности.
Источники:
- Auger N., Ayoub A., Wei S. Q. Letrozole: future alternative to methotrexate for treatment of ectopic pregnancy?. – 2020.
- Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine et al. Medical treatment of ectopic pregnancy: a committee opinion //Fertility and Sterility. – 2013.
- Letrozole in Tubal Ectopic Pregnancy. April 2020. URL: https://clinicaltrials.gov/
- Palomba S. Aromatase inhibitors for ovulation induction //The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. – 2015.
- Mitwally M. F. et al. Aromatase inhibitor letrozole: a novel treatment for ectopic pregnancy //Fertility and Sterility. – 2020.
- Nygren K. G., Johansson E. D. B., Wide L. Evaluation of the prognosis of threatened abortion from the peripheral plasma levels of progesterone, estradiol, and human chorionic gonadotropin //American journal of obstetrics and gynecology. – 1973.
- Albrecht E. D., Aberdeen G. W., Pepe G. J. The role of estrogen in the maintenance of primate pregnancy //American journal of obstetrics and gynecology. – 2000.
- American College of Obstetricians and Gynecologists et al. Practice bulletin no. 143: medical management of first-trimester abortion //Obstetrics and gynecology. – 2014.
