Ученые узнали как мутации в языковом гене влияют на дефицит речи

Мутации гена Foxp2 связаны с разновидностью расстройства речи — апраксией. Ее суть заключается в затруднении производства последовательностей звуков. Новое исследование команд ученых из Массачусетского Технологического Института (MIT) и Национального Университета Ян Мин Чао Тун проливает свет на то, как этот ген контролирует речевые способности человека.

В ходе исследования, проведенного на мышах, ученые обнаружили,что мутации гена Foxp2 нарушают образование дендритов и синапсов нейронов в полосатом теле мозга — структуре, которая играет важную роль в контроле движений. Мыши с такими мутациями демонстрировали нарушения в способности производить высокочастотные звуки, с помощью которых они коммуницируют между собой.

Ученые выяснили, что такие нарушения возникают по причине того, что мутации гена Foxp2 нарушают правильную сборку двигательных белков, которые перемещают различные молекулы внутри клеток.

По словам Энн Грэйбьел, профессора из MIT, члена Института МакГоверна по изучению мозга и автора статьи, у таких мышей выявлялись аномальные формы вокализации, а структура полосатого тела характеризовалась многочисленными клеточными аномалиями. «Это выдающееся открытие. Кто бы мог подумать, что молекулярной причиной речевых нарушений могут быть маленькие двигатели внутри клеток?» — заключает Грэйбьел.

Ведущим автором работы является Фу-Чин Лю, PhD, профессор в Национальном Университете Ян Мин Чао Тун (Тайвань). Работа была опубликована в издании Brain 4 мая 2023. Лю и Грэйбьел уже работали вместе в 2016 году над проектом по изучению возможной связи между геном Foxp2 и расстройствами аутистического спектра. Также ведущими авторами настоящей работы, опубликованной в Brain, были Сяо-Ин Куо и Ши-Юн Чен из Национального Университета Ян Мин Чао Тун.

Контроль за речью

Дети, у которых выявлена апраксия, связанная с геном Foxp2, говорить начинают довольно поздно по сравнению со своими сверстниками, а речь их малопонятная. Считается, что причиной данного расстройства являются нарушения в полосатом теле, где осуществляется контроль за движениями губ, языка и мышц рта. Также ген Foxp2 экспрессируется в мозге певчих птиц, как например, зебровой амадины. Он критически важен для восприятия звуков пения других птиц.

Ген Foxp2 кодирует транскрипционный фактор, что означает его способность контролировать экспрессию многих других целевых генов. Многие виды животных экспрессируют Foxp2, однако у людей — особая форма этого гена. В ходе исследования 2014 года Грэйбьел с соавт. обнаружили,что экспрессия человеческого варианта Foxp2 у мышей приводит к их ускоренному переходу от декларативного обучения к процедурному.

Рис.1 | Новое исследование показывает, что при нокауте гена Foxp2 в нейронах полосатого тела у мышей (рисунок справа вверху) белок динактин (красным цветом на рисунке) и цепочка, связующая динактин и динеин (окрашены зеленым) расположены на аномальном расстоянии друг от друга (по сравнению с нейронами мышей дикого типа; рисунок слева вверху). Из этого следует, что эти белки могут нарушать функцию комплексов движителей. Нижний рисунок — изображение молекул, окрашенных зеленым и красным, в большем увеличении.

В том исследовании авторы продемонстрировали, что мыши, генетически запрограммированные экспрессировать человеческий вариант Foxp2, который отличается от мышиного лишь двумя парами азотистых оснований ДНК, значительно лучше справлялись с прохождением лабиринта и выполнению других заданий, во время которых должно происходить превращение повторяющихся действий в устойчивый поведенческий паттерн. Мыши с человеческим вариантом гена Foxp2 обладают более длинными дендритами (благодаря которым нейроны формируют синапсы) в полосатом теле, которое участвует в формировании привычек и двигательном контроле.

В ходе настоящего исследования ученые стремились изучить связь мутации Foxp2 с влиянием апраксии на речь. Для этого вместо речи они применили ультразвуковое звукообразование у мышей. Многие грызуны способны к такому звукообразованию для коммуницирования друг с другом.

В ходе ранних исследований (к примеру, в работе 2016 г. Лю и Грэйбьел) выдвигалось предположение, что ген Foxp2 влияет на рост дендритов и образование синапсов с помощью доныне неизвестного способа. В данной работе Лю с соавт. изучили один из предполагаемых механизмов, посредством которого экспрессия гена Foxp2 влияет на двигательные белки.

Одним из этих молекулярных движителей является динеиновый белковый комплекс — крупный кластер белков, способствующий транспортировке молекул вдоль системы микротрубочек внутри клеток.

«По разным уголкам всех наших клеток переносятся различные типы веществ, что справедливо и для нейронов, — отмечает Грэйбьел, — внутри клеток есть целые легионы молекул, которые переносят другие молекулы в разные зоны цитоплазмы или же к мембране. В нейроне эти молекулы-переносчики могут доставлять различные соединения от тела к отросткам».

Изысканный баланс

Динеиновый комплекс состоит из нескольких белков. Самым важным из них является динактин-1, который взаимодействует с микротрубочками, позволяя динеиновому движителю перемещаться вдоль этих молекулярных «рельс» (микротрубочек). В ходе нового исследования авторы обнаружили, что динактин-1 является главной мишенью транскрипционных факторов, кодируемых геном Foxp2.

Исследователи сосредоточили внимание на полосатом теле, одной из областей мозга, в которой чаще всего выявляются продукты экспрессии гена Foxp2. Им удалось показать, что мутированный вариант гена Foxp2 не способен подавлять выработку динактина-1. Без подобного торможения клетки синтезируют избыток динактина-1. Это нарушает тонкий баланс между ним и динеином, вследствие чего динеиновый движитель оказывается неспособным перемещаться вдоль микротрубочек.

В нейронах такие движители выполняют функцию транспортировки веществ, необходимых для роста дендритов и образования синапсов. Если эти вещества будут заперты в теле клетки, нейроны не смогут генерировать четкие электрофизиологические сигналы, без которых межклеточная коммуникация невозможна.

Мыши с мутированным вариантом гена Foxp2 издают аномальные ультразвуковые голосовые сигналы с частотой порядка 22-50 кГц. Исследователи показали, что можно обратить вспять эти нарушения звукообразования у животных, а также недостаточную активность молекулярных движителей, роста дендритов и электрофизиологической активности, выключив ген, кодирующий динактин-1.

Также мутации гена Foxp2 могут играть важную роль в развитии расстройств аутистического спектра и болезни Хантингтона (во что вовлечены те же механизмы, что были изучены Лю и Грэйбьел в их работе 2016 г. В данный момент этим вопросом занимаются другие группы ученых). Команда лаборатории Лю изучила возможную роль экспрессии аномального гена Foxp2 на субталамическое ядро мозга, рассмотрев ее как потенциальный фактор развития болезни Паркинсона.