Лечение тяжелых форм инфекции Pseudomonas aeruginosa, устойчивых к воздействию карбапенемов

Pseudomonas aeruginosa является причиной 14,3 % внутрибольничных инфекций кровотока у пациентов отделений интенсивной терапии (ОИТ) [1]. В 2020 году в Европе устойчивость к пиперациллину-тазобактаму, цефтазидиму, карбапенемам, фторхинолонам и аминогликозидам регистрируется в 9,4–19,6 % случаев инфекций кровотока, вызванных P. aeruginosa, при этом общий уровень устойчивости ко всем этим противомикробным препаратам составил 12,1 % [2]. Устойчивая к карбапенемам P. aeruginosa (CRPA) была отнесена к возбудителям из списка ВОЗ бактериальных патогенов 2024 года со статусом «наивысшего приоритета». Гены карбапенемаз были обнаружены в 22 % из 972 штаммов, выделенных от пациентов, инфицированных CRPA [3], со значительными вариациями в зависимости от географического распространения: от 2 % в США, 2–37 % в странах Европы [4] и 30–60 % в Южной и Центральной Америке, Австралии, Китае и на Ближнем Востоке [3].

Цефтолозан–тазобактам (“Зербакса”), цефтазидим–авибактам (“Завицефта”), имипенем–релебактам–циластатин (“Джорелимпа”) и цефидерокол (“Фетроя”) являются основными противомикробными препаратами, рекомендуемыми для лечения тяжелых инфекций, вызванных P. aeruginosa, устойчивых к карбапенемам [5,6]. Европейское общество клинической микробиологии и инфекционных заболеваний рекомендует терапию цефтолозан–тазобактамом, когда он активен in vitro [6], а Американское общество инфекционистов (IDSA) предлагает использовать либо цефтолозан–тазобактам, либо цефтазидим–авибактам, либо имипенем–циластатин-релебактам [5].

В качественно проведенном ретроспективном многоцентровом исследовании с попарно подобранными когортами Райан К. Шилдс с соавт. [7] показали, что применение цефтолозана-тазобактама связано с лучшим клиническим успехом, чем использование цефтазидим-авибактама среди пациентов с пневмонией или бактериемией, вызванной in vitro чувствительной CRPA (скорректированное отношение шансов [ОШ] 2,07 [95 % ДИ, 1,16–3,70]), что выяснили исследователи с доступом к информации о распределении участников (демаскированные). К сожалению, этот результат не был связан со снижением смертности или уменьшением резистентности.

Был проведен тщательный анализ. В процессе подбора рассматривались особенности медицинских центров [где лечились испытуемые], типы инфекции, время до старта лечения и основные факторы тяжести течения болезни. Авторы провели различные скорректированные анализы и анализы подгрупп, согласно которым наблюдаемые результаты не были связаны с приемом ненадлежащих доз антибиотиков или с комбинированной терапией. Авторы признали ограничения, связанные с ретроспективным характером исследования и оставшимися факторами, искажающими результаты. Кроме того, в исследование были включены пациенты за период в 7 лет, при этом количество назначений цефтолозана–тазобактама превышало количество назначений цефтазидима–авибактама с 2016 по 2019 год. В скорректированном подтверждающем анализе для несопоставленных групп было выявлено статистически значимое взаимодействие между временным периодом и использованием цефтолозана–тазобактама. Несмотря на то, что пациенты с инфекцией SARS-CoV-2 в течение последних 90 дней [проведения исследования] были исключены, отделения интенсивной терапии в 2020 году были, как правило, переполнены, что позволяет предположить, что стандарты оказания помощи не оставались постоянными в периоды сверхурочной работы.

Преимущество применения цефтолозана–тазобактама было отмечено только у пациентов с пневмонией, что говорит о том, что фармакокинетический–фармакодинамический профиль цефтазидима–авибактама является недостаточно оптимальным для инфекций легких. На основе данных фармакокинетики в плазме видно, что как цефтазидим–авибактам, так и цефтолозан–тазобактам способны с высокой вероятностью достигнуть своей мишени. Однако одно возможное различие между двумя комбинациями заключается в том, что, в то время как эффекты цефтолозана не зависят от ингибитора бета-лактамазы для проявления своей активности против мультирезистентной P. aeruginosa, цефтазидиму требуется авибактам для поддержания эффективности против продуцирующей цефалоспориназу или β-лактамазу P. aeruginosa. Хотя концентрации цефтазидима в крови и жидкости эпителиальной выстилки (ЖЭВ) хорошо известны у тяжелобольных пациентов в виде соотношения общей или несвязанной концентрации плазмы к ЖЭВ, составляющей около 40 %, этого нельзя сказать про авибактам [8]. Учитывая, что порог чувствительности для цефтазидима-авибактама в 8 мг/л был установлен при фиксированной концентрации авибактама 4 мг/л [9], авторы предполагают, что свободная концентрация авибактама превышает 4 мг/л в легких. Учитывая, что наблюдаемая общая концентрация в ЖЭВ у здоровых людей была менее 4 мг/л спустя 4 часа в более чем 50 % случаев [9], эта гипотеза осталась непроверенной для тяжелобольных пациентов с пневмонией.

При сравнении обоих препаратов следует также учитывать, что ИВЛ-ассоциированная пневмония часто является мультимикробной, и что цефтазидим-авибактам также активен против хромосомных β-лактамаз, β-лактамаз расширенного спектра, карбапенемаз Klebsiella pneumoniae и Enterobacterales, продуцирующих OXA-48. Хотя цефтазидим-авибактам неэффективен против металло-β-лактамазопродуцирующих P. aeruginosa, он остается эффективным против штаммов, продуцирующих не-металло (сериновые) бета-лактамазы (распространенных в Латинской Америке и Китае), и штаммов, продуцирующих β-лактамазу расширенного спектра (в Гвиане) [3].

P. aeruginosa известна своей впечатляющей способностью накапливать механизмы резистентности, такие как: снижение экспрессии внешних мембранных поринов, повышение экспрессии эффлюксных насосов семейства RND (resistance-nodulation division), усиленно продукцировать псевдомонадные цефалоспориназы (pseudomonal-derivated cephalosporinases), и модифицировать пенициллинсвязывающие белки. В исследовании Шилдс с соавт. [7] резистентность регистрировалась у 22 % и 23 % пациентов после лечения цефтолозан-тазобактамом и цефтазидимом-авибактамом, соответственно. Этот результат контрастирует с исследованием, проведённым в трех центрах из системы здравоохранения Джона Хопкинса [10], в ходе которого у 186 пациентов, лечившихся от P. aeruginosa, была обнаружена резистентность, степень которой была выше для цефтолозана-тазобактама, чем для цефтазидима-авибактама (38 % против 25 %; скорректированное ОШ 1,89 [95 % ДИ 0,98–4,88]). Этот вывод был сделан на основании связи с мутациями генов цефалоспориназ, которые чаще наблюдаются при приеме цефтолозана-тазобактама, чем цефтазидима-авибактама [10].

В исследовании Шилдс с соавт. [7] клинический показатель успешности лечения пневмонии составил всего 63 % для цефтолозана–тазобактама и 51 % для цефтазидима–авибактама. Это говорит о том, что обе комбинации недостаточно эффективны, и свидетельствует о неудовлетворительном лечении CRPA. Медианное время выписки рецепта активного [in vitro] лекарственного средства составляло 65 часов в обеих группах. Эта задержка связана с тем, что идентификация CRPA молекулярными методами невозможна (последними можно обнаружить только β-лактамазы), а также с временем на получение результатов посева на чувствительность к антибиотикам. Задержка в назначении эффективного лечения подчеркивает необходимость более быстрого фенотипического определения чувствительности к антибиотикам при тяжелых инфекциях CRPA. Более того, медианная продолжительность терапии в 9,1 дней (межквартильный размах 6,3–13,3) для группы цефтолозана–тазобактама и 8,1 дня (6,1–12,6) для группы цефтазидима–авибактама также может быть поставлена ​​под сомнение. В многоцентровом рандомизированном открытом исследовании [11] в 186 случаях ИВЛ-ассоциированной пневмонии P. aeruginosa короткая продолжительность лечения (8 дней) оказалась не менее эффективной, чем 15-дневный курс терапии применительно к комбинированной первичной конечной точке, коей являлась смертность и рецидивирующая инфекция: в группе 8-дневного курса лечения — 35,2 %, а в группе 15-дневного лечения — 25,5 %. Этот результат был обусловлен рецидивом ИВЛ-ассоциированной пневмонии P. aeruginosa в отделении интенсивной терапии, который наблюдался у 9,2 % пациентов в группе 15-дневного курса, по сравнению с 17 % в 8-дневной группе [11]. Напротив, по результатам другого исследования, возникновение резистентности к цефтолозану-тазобактаму или цефтазидиму-авибактаму чаще происходило при более длительном, чем при более коротком курсе лечения (15 дней по сравнению с 10 днями) [10].

Наконец, предметом дискуссий является использование двойной антибиотикотерапии вместо монотерапии [6]. Хотя двойная терапия не рекомендуется IDSA [5], два исследования приводят доводы в пользу использования двух активных лекарственных средств у пациентов с наиболее тяжелыми инфекциями P. aeruginosa. В одном исследовании у пациентов с септическим шоком, вызванным инфекцией P. aeruginosa, применение двойной антибиотикотерапии привело к снижению 30-дневной смертности по сравнению с монотерапией, после корректировки с учетом сопутствующих факторов [12]. В другом исследовании [13] среди 98 пациентов с септическим шоком, вызванным инфекциями кровотока P. aeruginosa, при сравнении эмпирической терапии двумя и одним антибиотиком, монотерапия была единственным фактором, ассоциированным с повышенной смертностью (скорректированное отношение шансов 0,30 [95 % ДИ 0,12–0,71]) [13].

В заключение, исследование Шилдс с соавт. [7] поддерживает использование цефтолозана–тазобактама вместо цефтазидима–авибактама в качестве первой линии терапии против CRPA с зафиксированной восприимчивостью к цефтолозану–тазобактаму в странах, где риск развития инфекции P. aeruginosa, продуцирующей карбапенемазы, низок. Это исследование также показывает, что старт эффективной терапии тяжелой карбапенем-резистентной инфекции P. aeruginosa часто запаздывает и является недостаточно рациональным, особенно для пневмонии, что требует дальнейшего пересмотра.