За 20 лет агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (АрГПП-1) прошли путь от первых одобрений до лидеров продаж. Это приключение началось – и продолжается – как терапия сахарного диабета 2 типа (СД 2), но применение АрГПП-1 как препаратов для похудения привело к скачку продаж этой группы лекарств. Одновременно с ростом рынка и популярности АрГПП-1 проводятся исследования двойных и тройных агонистов, связывающихся с рецептором глюкозозависимого инсулинотропного пептида (ГИП) и глюкагона.

Терапевты прописывали АрГПП-1 для снижения веса еще до одобрения FDA препарата семаглутида Wegovy от Novo Nordisk для этой цели. Согласно исследованию, число принимающих АрГПП-1 выросло на 700 % с 2019 по 2023 год. Более того, несмотря на отсутствие важных данных, АрГПП-1 могут использоваться для лечения множества других патологий.

Nature Medicine узнало мнение экспертов о нерешенных вопросах и их значимости для АрГПП-1.

Органопротекция

У здоровых людей при повышении глюкозы в крови эндогенный ГПП-1 вызывает выброс инсулина для ее возврата к нормальному уровню. При СД 2 нарушается чувствительность клеток к инсулину или его синтез в поджелудочной железе. Так, производные инкретина, включающие АрГПП-1, усиливают синтез инсулина для контроля гликемии.

Эксперты заявили о сходстве АрГПП-1 с противодиабетическими препаратами в органопротективном направлении, которое уже изучается специалистами. Так, исследование влияния АрГПП-1 на людей с ожирением с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) без СД SELECT выявило снижение риска смерти от ССЗ и нелетальных сердечно-сосудистых событий.

И хотя большинство исследований АрГПП-1 включают пациентов с избыточным весом и СД, для полного понимания широты действия АрГПП-1 на другие патологии и системы ученым нужно включать в исследования пациентов с нормальным весом. Это поможет исследователям изучить механизмы органопротекции. На данный момент не всегда понятно, связана ли органопротективные свойства с прямым действием АрГПП-1 на орган или общим оздоровлением при снижении веса.

Хроническая болезнь почек (ХБП)

АрГПП-1 открывают перспективы лечения ХБП, имеющейся у 10 % населения в мире, считающимися экспертами одной из самых недолеченных катастрофических для мира патологий.

Исследование FLOW за авторством Tuttle et al. обнаружило снижение смертности на 20 % у пациентов с ХБП и СД 2 при терапии семагултидом, и, по словам авторов, других инкретиномиметиков, «действующих по всем направлениям — от профилактики ХБП до лечения осложненных случаев».

Авторы хотят узнать, действуют ли инкретиномиметики прямо на почки или на иммунную систему. Также большим вопросом стоит независимость лечебного эффекта органопротекции от метаболических эффектов.

Для изучения прямого эффекта АрГПП-1 на почки Tuttle с коллегами начинают годовое исследование среди пациентов с ХБП, которые будут принимать АрГПП-1. Ученые изучат молекулярные маркеры участников с применением транскриптомики одиночных клеток (количественного анализа экспрессии генов в одиночных клетках), пространственной локализации метаболитов и других технологий для определения изменений в молекулярных путях, связанных с ХБП, по сравнению с группой плацебо.

Продолжительность лечения

С ростом применения инкретиномиметиков возникнут и новые вопросы, например, о возможности широкого применения АрГПП-1.

Несмотря на большое число КИ АрГПП-1, III фаза каждого из них обладала строгой выборкой пациентов с четкими критериями исключения, что ограничивает данные о потенциальной возможности применять эти препараты для большего числа показаний, требуя отдельных исследований эффективности и безопасности для более разнообразных групп участников. Это важно из-за популяризации применения АрГПП-1 в клинической практике. Kushner предлагает включить в выборку различные расы и народы и пациентов с ментальными заболеваниями.

После решения этой задачи следует изучить оптимальную продолжительность приема АрГПП-1 в зависимости от заболевания. Например, необходима ли поддерживающая терапия АрГПП-1 после снижения веса. Большие надежды возлагаются на ретроспективное исследование графиков и проспективные КИ. Для повышения доказательности Kushner рекомендует КИ с рандомизацией пациентов по протоколам лечения — продолжающегося лечения, его прекращения и снижения дозировок.

Лечение зависимостей

АрГПП-1 одобрены для терапии метаболических расстройств, но также могут быть эффективны в лечении зависимостей. Врач общей практики Helen Colhoun из Великобритании удивлена способности АрГПП-1 снижать тягу к сигаретам и спиртному, что может быть определено мета-анализами (прим. переводчика — в Англии пьют немало. Больше России. ВОЗ подтвердит).

Данные касательно снижения тяги к курению противоречивы — так, семаглутид снизил потребление табака, а дулаглутид не оказал значимого влияния.

Снижение потребления алкоголя обнаружили Bickel et al. У пациентов, принимавших семаглутид или тирзепатид, снизилось потребление алкоголя, но с уточнением — стойко лишь у группы, лечивших ожирение. Таким образом, потенциал АрГПП-1 требует дополнительных исследований.

Предотвращение нейродегенерации

Помимо терапии зависимости, АрГПП-1 могут влиять на мозг иначе, например, замедлить развитие когнитивной недостаточности. Sattar склоняется к положительному ответу на этот вопрос в случае долгосрочного приема АрГПП-1 для снижения факторов риска деменции, таких как СД и ССЗ с ССК.

В 2022 он с коллегами провел анализ 375 тысяч историй болезни СД 2 из Шведского Национального Реестра Диабета, выявивший корреляцию СД 2 с нейродегенеративными заболеваниями, включая болезнь Альцгеймера и иные формы деменции, но риск сильно зависел от типа нейродегенерации. Применение АрГПП-1 снижало вес, концентрацию глюкозы и артериального давления, предотвращая инфаркты миокарда и инсульты, что могло повлиять на развитие нейродегенеративных заболеваний, однако по заявлениям авторов, нужно больше доказательств.

Половые различия

Ранние данные говорят о различии в эффекте АрГПП-1 у мужчин и женщин. Cheng заявляет о важности изучения половых различий действия АрГПП-1 из-за отличий в физиологии метаболизма и субстрата в зависимости от пола, что позволит выявить конкретные и значимые отличия метаболизма у женщин и мужчин, хоть в общем он близок к идентичному.

Cheng, ссылаясь на потенциальную широту применения АрГПП-1, также заявляет о важности понимания половых различий терапевтических и побочных эффектов, хоть пока они и остаются недостаточно изученными, несмотря на выявленную в ходе КИ статистическую значимость.

Предварительно ученая заявляет о повышенной частоте побочных эффектов у женщин, зачастую достаточно тяжелых для прекращения лечения. Также имеются данные о как минимум краткосрочной разнице в снижении веса в пользу женщин из-за возможной повышенной чувствительности рецепторов ГПП-1. Тем не менее доказанная половая разница в части сердечно-сосудистых эффектов отсутствует. Ученые продолжают исследовать клиническую значимость половых отличий терапии АрГПП-1.

От инъекций к таблеткам

По словам Mann, профессора из Германии, важным моментом выступает возможность смены лекарственной формы АрГПП-1 с инъекционной на более дешевую и легкую в производстве пероральную. В настоящее время один месяц терапии АрГПП-1 в США составляет примерно 1000 долларов и каждый пятый платит полную стоимость (прим. переводчика: около 18 % медианного дохода в США).

Ученый говорит об ограничениях в виде дороговизны для большинства населения с показаниями для приема АрГПП-1, однако согласно прогнозам, это не помешает принимать АрГПП-1 каждому десятому американцу к 2030 году. Говоря о долгосрочных исходах и рисках приема АрГПП-1, ученый ставит срок «около следующих 10 лет».