Стероиды
Автор: Елена Лисицына
  Стероидные гормоны широко применяются во многих областях медицинской деятельности. Как и другие гормональные препараты они окружены множеством мифов и предрассудков. Рассмотрим же их поподробнее. Первые стероидные гормоны были выделены в 1935 году, а применены впервые в 1949 году у больных ревматоидным артритом. Стероидные гормоны синтезируются корой надпочечнков и половыми железами. Они являются липофильными, проходят через липидный бислой клеточной мембраны, вступая в связь с цитоплазматическими рецепторами. Среди стероидных гормонов, синтезируемых организмом  человека, выделяют:
  • Минералокортикоиды
  • Глюкокортикоиды
  • Половые гормоны
В то же время, широкое применение получили синтетические стероидные гормоны  – анаболические стероиды.

Анаболические стероиды.

Термин «анаболические» отражает способность этих веществ усиливать синтез белка в различных органах и тканях, поддерживать положительный азотистый баланс и вызывать прирост массы тела. В СССР данные препараты попали в 60х годах прошлого века. Для повышения силовых показателей в то время спортсмены буквально ели их за завтраком, стероиды считались чем-то вроде витаминов. Но после Олимпиады в Монреале (1976) они были признаны допингом и запрещены в профессиональном спорте. Часто эти препараты воспринимаются лишь как средства, применяемые для улучшения спортивных результатов, так, по различным данным от 70 до 90%  профессиональных бодибилдеров использовали их хоть раз в жизни. Синтезируются они на основе мужских половых гормонов,  обладают анаболическим действием (стимулируют синтез, процесс обновления структурных элементов клеток и тканей). Анаболические стероиды воздействуют на белковый обмен, фосфорно-кальциевый обмен, синтез внутриклеточных ферментов, гормональный баланс и др. В результате их действия, в организме анаболические процессы преобладают над катаболическими. Рассмотрим подробнее их влияние на организм. Влияние анаболиков на белковый обмен заключается в воздействии их на генетический аппарат клетки. Они блокируют ген-депрессор синтеза белка, усиливая синтез, как структурных белков, так и РНК и ДНК. Повышается проницаемость клеточных мембран для аминокислот, микроэлементов и углеводов. Устанавливается положительный азотистый баланс. В то же время, они способствуют фиксации кальция в костях, увеличению костной массы при остеопорозе. За счет увеличения клеточной пролиферации и повышения активности щелочной фосфатазы, продуцируемой остеобластами. Анаболические стероиды, тимулируют синтез внутриклеточных ферментов, особенно цитохромов, за счет которых усиливаются процессы тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования, образование АТФ и креатинфосфата, необходимых для многих биохимических процессов. Они повышают скорость синтеза гликогена, усиливают действие инсулина, потенцирут действие эндогенного соматотропина, активируют репаративные процессы в покровном и железистом эпителии,  стимулируют выработку эритропоэтина, повышают абсорбцию аминокислот в тонкой кишке,  повышают аппетит, концентрацию альбуминов плазмы, способствуют увеличению массы тела.  

Показания:

  • Кахексия
  • нарушение белкового обмена (после тяжелых травм, операций, ожогов, лучевой терапии)
  • тяжелые инфекционные заболевания, сопровождающиеся потерей белка
  • прогрессирующая мышечная дистрофия, глюкокортикоидиндуцированная миопатия
  • диабетическая ангиопатия
  • необходимость ускорения регенерации при переломах, травмах
  • замедление роста детей (синдром Шерешевского-Тернера, гипофизарный нанизм)
  • задержка полового созревания (половой инфантилизм) и физического развития у мальчиков
  • энцефалопатия на фоне алкогольного гепатита
  • анемии при хронической почечной недостаточности, миелофиброзе, миелосклерозе, миелоидной аплазии костного мозга (рефрактерные к обычной терапии),
  • поражения костного мозга метастазами злокачественных новообразований, миелотоксическими лекарственными препаратами и солями тяжелых металлов

Противопоказания:

  • Гиперчувствительность
  • рак предстательной железы
  • злокачественные опухоли молочной железы у мужчин
  • карцинома молочной железы у женщин с гиперкальциемией (способен активировать остеокласты и вызывать резорбцию костной ткани)
  • беременность (обладает эмбриотоксичностью, фетотоксичностью, может вызвать мускулинизацию плода женского пола)
  • острые и хронические заболевания печени
  • нефрит
  • нефротический синдром
  • кормление грудью
  • гиперкальциемия

С осторожностью:

  • хроническая сердечная недостаточность
  • коронарный атеросклероз
  • инфаркт миокарда (в т.ч.в анамнезе)
  • сахарный диабет
  • пожилой возраст
  • детский и подростковый возраст (риск преждевременного закрытия эпифизарных зон роста, раннего полового созревания у мальчиков и вирилизации у девочек)

Побочные эффекты:

ЖКТ:

  • диспептические явления (тошнота, рвота, диарея, боль в животе),
  • нарушение функции печени,
  • желтуха.

ССС:

  • гипокоагуляционное состояние со склонностью к кровотечениям
  • лейкемоидный синдром (лейкоз, боль в длинных трубчатых костях)
  • железодефицитная анемия
  • Прочие: прогрессирование атеросклероза (увеличение концентрацииЛПНП и снижение концентрации ЛПВП)
  • периферические отеки.

При длительном применении/передозировке:

  • гепатонекроз (темный кал, рвота с примесью крови, головная боль, чувство дискомфорта, нарушение дыхания)
  • гепатоцеллюлярная карцинома
  • печеночная пурпура (темная моча, обесцвечивание кала, крапивница, точечные или макулезные геморрагические высыпания на коже и слизистых оболочках, фарингит или ангина)
  • холестатический гепатит (желтое окрашивание склер и кожи, боль в правом подреберье, потемнение мочи, обесцвеченный кал)
  • повышение секреции сальных желез
  • озноб
  • повышение или снижение либидо
  • диарея
  • ощущение переполнения желудка
  • метеоризм
  • судороги
  • нарушение сна.
  • У женщин: вирилизация (увеличение клитора, огрубение или охриплость голоса, дис- и аменорея, гирсутизм, угри стероидные, жирная кожа), гиперкальциемия (угнетениеЦНС, тошнота, рвота, повышенная утомляемость).
  • У мужчин: в препубертатном периоде — проявления избыточной андрогенной активности (угревая сыпь, увеличение пениса, приапизм, формирование вторичных половых признаков), идиопатическая гиперпигментация кожи, замедление или прекращение роста (кальцификация эпифизарных ростовых зон трубчатых костей). В постпубертатном периоде — раздражение мочевого пузыря (увеличение частоты позывов), мастодиния, гинекомастия, приапизм, снижение сексуальной функции; пожилого возраста — гиперплазия и/или карцинома предстательной железы.

Взаимодействие:

  • Глюкокортикоиды, минералокортикоиды, кортикотропин, натрийсодержащие препараты и пища, богатая натрием, потенцируют (взаимно) задержку жидкости в организме, увеличивают риск развития отеков, повышают выраженность угревых высыпаний.
  • Усиливают эффекты антиагрегантов, непрямых антикоагулянтов, инсулина и пероральных противодиабетических средств (угнетает их биотрансформацию)
  • Ослабляют —СТГ и его производных (ускоряет минерализацию эпифизарных зон роста трубчатых костей).
  • усиливают действие антикоагулянтов, антиагрегантов и гипогликемических средств, а также побочные эффекты гепатотоксичных препаратов.
Следует помнить, что прием анаболических стероидов приводит к резкому усилению усвоения белка организмом. В связи с этим на фоне терапии долю белка в пищевом рационе необхлдимо увеличивать, а жиров и углеводов – уменьшать. В настоящее время утверждения о том, что анаболические стероиды отрицательно влияют на половую функцию мужчин, можно считать лишенными веских оснований. В терапевтических дозировках они вызывают усиление полового влечения с одновременным улучшением морфологического состояния половых желез. Однако при неконтролируемом использовании анаболических стероидов спортсменами-любителями, возможно возникновение тяжелых побочных эффектов. Ответственен за них в основном мужской половой гормон тестостерон, содержанием которого грешат все анаболические стероиды в той или иной степени. Одним из данных эффектов является, так называемая «стероидная ярость». В основе ее механизма лежит  способность тестостерона регулировать половое поведение, воздействуя на тестостероновые рецепторы мозга. Характерны при этом проявления агрессии, ярости. Но при длительном злоупотреблении анаболиками, на смену агрессии может прийти маниакально-депрессивный психоз. В то же время, длительная передозировка, способна вызывать нарушения синтеза эндогенного тестостерона клетками Лейдига. При этом вначале отмечается повышение либидо, но затем на смену приходят олигоспермия, импотенция и гипогонадизм. Так же возможно развитие остеопороза. Анаболическая активность того или иного препарата оценивается по сравнению с анаболической активностью тестостерона, принимаемой за единицу. Аналогичным образом определяется андрогенная активность. Отношение анаболической активности к андрогенной называется анаболическим индексом. Наиболее ценным в терапевтическом отношении является препарат, имеющий наибольший анаболический индекс как показатель преобладания анаболической активности над андрогенной. Так, препарат метандростенолон в сравнении с тестостероном имеет равную анаболическую и в 100 раз сниженную андрогенную активность. Феноболин по отношению к тестостерону – высокую анаболическую и низкую андрогенную активность. Вирилизации обычно не вызывает. Ретаболил высокую анаболическую активность, пролонгированное действие (3-4 недели), андрогенная активность его слабее, чем у феноболина. Синаболин высокую анаболическую активность, действие пролонгированное (10-14 дней), андрогенная активность слабая. Метиландростендиол большую, чем у тестостерона анаболическую активность, и большую андрогенную активность, чем у других анаболиков.

Глюкокортикоиды

В организме человека продуцируются пучковой зоной коры надпочечников. Регуляцию выработки глюкокортикоидов обеспечивает АКТГ, синтезируемый  в гипофизе. Выработка гормонов происходит циклично. Так, наибольшее количество их регистрируется утром и в первой половине дня, затем, постепенно снижаясь. Уровень их также возрастает при травмах, стрессовых ситуациях, состояниях шока. Основным глюкокортикоидным гормоном человека является кортизол.

Повышенное значение кортизола говорит о следующих нарушениях в физическом и психическом состоянии человека:

  • Стрессовое состояние (перегрузка на работе или эмоциональные переживания личного характера)
  • Затяжная депрессия
  • Доброкачественные опухолевые заболевания надпочечников (аденомы надпочечников)
  • Рак надпочечника
  • Аденома гипофиза
  • Гипогликемия
  • Гиперпластические процессы в надпочечниках
  • Одна из форм синдрома поликистозных яичников
  • Заболевания щитовидной железы (гипотериоз)
  • Ожирение
  • Сахарный диабет в стадии декомпенсации
  • Прием синтетических кортикостероидов

Низкое значение кортизола может свидетельствовать о:

  • Гепатите
  • Токсикозе беременных
  • Циррозе печени
  • Гипофункции коркового вещества надпочечников
  • Болезни Аддисона
  • Кахексии (истощении организма)

Классификация препаратов глюкокортикоидных гормонов:

  • Препараты естественных гормонов и их эфиров (кортизон, гидрокортизон)
  • Синтетические препараты
    • Ингаляционные (триамцинолон, бекломатазон, будесонид, флутиказон)
    • Системные (преднизолон, метилпреднизолон, бетаметазон, дексаметозон, триамцинолон)
    • Местного действия (флуметазона пивалат, будесонид, бетаметазон)

В соответствии с содержанием фтора выделяют:

  • Не содержащие фтора (кортизон, гидрокортизон, преднизолон, метилпреднизолон)
  • Фторсодержащие (обладают минералкортикоидной активностью)

Биологические эффекты:

  • Углеводный обмен – стимулируют глюконеогенез, повышают концентрацию глюкозы в крови, понижают потребление глюкозы клетками
  • Белковый обмен – замедляют синтез и усиливают распад белков, обеспечивают глюконеогенез за счет аминокислот
  • Жировой обмен – замедляют липолиз, вызывают перераспределение жировой ткани
  • Водно-солевой обмен – задержка Na и H2O, потеря K, Ca, Mg, потеря Са костей, нарушение всасывания Са в кишечнике.

Фармакологические эффекты:

  • Противовоспалительный - угнетают активность фосфолипазы А2, снижаю синтез простагландинов и лейкотриенов. Снижают проницаемость, повышают резистентность клеточных мембран. Задерживают развитие соединительной ткани. Снижают количество лейкоцитов в зоне воспаления, подавляют активность макрофагов и фибробластов, снижают выброс медиаторов воспаления. Повышают активность гистаминазы, холинэстеразы.
  • Иммуносупрессивный – подавляют активность Т и В лимфоцитов, снижают синтез антител, интерлейкинов.
  • Противошоковый – усиливают действие вазопрессоров, работу сердца. Способствуют увеличению ОЦК, снижают синтез ФАТ.

Показания:

  • Воспалительные инфекционно-аллергические заболевания
  • Тяжелые инфекционные заболевания
  • Тяжелые аллергические состояния
  • Травматический шок
  • Лейкозы, лимфогранулематозы
  • Трансплантация органов и тканей
  • Острый панкреатит
  • Заместительная терапия при надпочечниковой недостаточности

Побочные действия:

  • Синдром отмены
  • Острая надпочечниковая недостаточность
  • «Стероидный диабет»
  • Остеопороз
  • Симптом Иценко-Кушинга
  • Обострение язвенной болезни
  • Повышение риска развития инфекционных заболеваний
  • Замедление процессов регенерации
  • Нарушение менструального цикла
  • Импотенция
  • Бессонница, психозы, судороги, эйфории
  • Глаукома
  • Повышение свертываемости крови
Так как по сути глюкокортикоиды являются «обоюдоострым мечом»,  представляя собой незаменимые по терапевтическим эффектам препараты, и вызывая тяжелейшие побочные эффекты, была разработана методика контроля, за возникновением побочных эффектов глюкокортикоидной терапии:
  • 1.    Наблюдение за динамикой массы тела.
  • 2.    Контроль артериального давления.
  • 3.    Исследование сахара крови и мочи.
  • 4.    Контроль электролитного состава плазмы. Для профилактики гипокалиемии, риск которой возрастает при сопутствующем применении диуретиков, назначают препараты калия.
  • 5.    Контроль за состоянием желудочно-кишечного тракта. У больных с диспептическими явлениями для предупреждения язвообразования назначают антациды, однако их протективное действие твердо не доказано.
  • 6.    Контроль за состоянием костно-мышечной системы. Длительный прием глюкокортикоидов в дозе >7,5 мг/день по преднизолону ведет к развитию остеопороза длинных трубчатых костей.
  • 7.    Офтальмологическое обследование. Измерение внутриглазного давления и исследование с помощью щелевой лампы для выявления катаракты.
  • 8.    Контроль за развитием инфекционных осложнений.
  • Противопоказания:

    • Беременность
    • Лактация
    • Болезнь Иценко-Кушинга
    • Нефрозы, нефриты
    • Остеопороз
    • Язвенная болезнь желудка и ДПК
    • Сахарный диабет
    • Активная форма туберкулеза
    • Глаукома
    • Тяжелые формы гипертонии
    Терапевтические и токсические эффекты глюкокортикоидов снижают — индукторы микросомальных ферментов печени, усиливают — эстрогены и пероральные противозачаточные средства. Гликозиды наперстянки, диуретики (вызывающие дефицит калия), амфотерицин B, ингибиторы карбоангидразы повышают вероятность аритмий и гипокалиемии. Алкоголь и НПВС повышают риск эрозивно-язвенных поражений или кровотечений в ЖКТ. Иммунодепрессанты увеличивают вероятность развития инфекций. Глюкокортикоиды ослабляют гипогликемическую активность противодиабетических средств и инсулина, натрийуретическую и диуретическую — мочегонных, антикоагулянтную и фибринолитическую — производных кумарина и индандиона, гепарина, стрептокиназы и урокиназы, активность вакцин (из-за снижения выработки антител), снижают концентрацию в крови салицилатов, мексилетина. Повышают активность глюкокортикоидов эритромицин (замедляет их метаболизм в печени), салицилаты (увеличивают не связанную с белками фракцию глюкокортикоидов), эстрогены. При применении преднизолона и парацетамола повышается риск гепатотоксичности. Повышение активности так же отмечается при острых заболеваниях печени, гипотиреозе, гипоальбуминемии, повышении уровня эндогенных эстрогенов. Активность снижается при гипотиреозе. В медицине критических состояний широкое применение получила пульс-терапия, внутривенное введение сверхвысоких доз глюкокортикоидных гормонов. Показаниями являются септический шок, астматический статус, острый инфаркт миокарда с развитием синдрома Дресслера, отек Квинке, отек мозга, синдром Лайела, рассеянный склероз и др. Стандартным считается применение пульс-терапии для профилактики и купирования криза отторжения трансплантата. Обоснованием данного вида терапии является способность глюкокортикоидов подавлять активность имунной системы. Эффект заключается в подавлении активности нейтрофилов и моноцитов, что приводит к транзиторной перераспределительной лимфопении. Помимо этого, при воздействии гормонов на В-лимфоциты снижается продукция иммуноглобулинов, за которым следует снижение количества циркулирующих иммунных комплексов и аутоантител.

    Минералокортикоиды

    Продуцируются клубочковой зоной коры надпочечников.

    Препараты:

    • Дезоксикортикостерона ацетат
    • Дезоксикортикостеронатриметилацетат
    • Фторгидрокортизона ацетат (обладает противовоспалительным эффектом)
    Повышают реабсорбцию натрия и воды в почечных канальцах, повышают выведение Са, К, Mg. Задержка натрия приводит к повышению концентрации натрия во внеклеточной жидкости, что в свою очередь ведет к задержке воды и развитию отеков. Растет чувствительность сосудов к действию вазодилататоров. Растет артериальное давление.

    Показания:

    • Болезнь Аддисона
    • Миастения
    • Адинамия
    • Гипотония

    Противопоказания:

    • Острая и хроническая сердечная недостаточность
    • Атеросклероз
    • Артериальная гипертензия
    • Нефрозы, нефриты
    • Цирроз печени

    Побочные эффекты:

    • Артериальная гипертензия
    • Отеки
    • Аритмии (гипокалиемия)
    Эффекты усиливают адреномиметики, ослабляют и повышают риск развития гипокалиемии — диуретики. Совместим с глюкокортикоидами и натрия хлоридом (при болезни Аддисона).  

    Автор: Елена Лисицына

    Источники: 1.  rlsnet.ru/ 2.  http://old.www.chem.msu.su/rus/elibrary/nobel/1939-Butenandt,Ruzicka.html