Острый панкреатит

Paul Georg Lankisch, Minoti Apte, Peter A Banks

Острый панкреатит, воспалительное заболевание поджелудочной железы – самая частая патология ЖКТ, приводящая к госпитализации в США и многих других странах. Камни желчного пузыря и алкоголь – давно установленные факторы риска, но были обнаружены и некоторые новые причины, что вместе с новыми представлениями о патогенезе приводит к лучшему пониманию данной болезни. С увеличением распространенности острого панкреатита, увеличивается и необходимость в эффективном лечении. Мы рассмотрим как вести пациентов с острым панкреатитом, обращая внимания на диагностику, дифференциальную диагностику, осложнения, прогностические факторы, лечение, профилактику рецидивов, а также возможного перехода острого панкреатита в хронический.

Введение

В этом семинаре, мы предоставляем комплексный и сбалансированный учет изменений, возникших со времени семинара по острому панкреатиту 2008 года, опубликованного в The Lancet, основные моменты противоречий или различий в международной практике, а также опишем различные представления, лежащие в основе понимания этого заболевания. Ежегодная заболеваемость острым панкреатитом колеблется от 13 до 45 на 100 000 человек. Среди пациентов, находящихся на лечении в больницах в США в 2009 году, острый панкреатит был самым распространенным диагнозом в гастроэнтерологии и гепатологии. Количество случаев острого панкреатита как основного заболевания было на 30 процентов больше, чем в 2000 году. Острый панкреатит занимает второе место по общему количеству дней госпитализации, внес наибольший вклад в совокупные расходы здравоохранения, а также занял пятое место по количеству внутрибольничных смертей, что показывает важность точных и актуальных знаний про это заболевание. Мы искали на PubMed по термину острый панкреатит вместе со словами этиология, патогенез, прогностические факторы и параметры, осложнения, смерть, лечение и прогноз. Мы включали статьи из Германии, Франции, Англии и Испании за период с 1 января 2009 и до 31 декабря 2013. Также мы использовали более старые, часто цитируемые статьи, которые казались необходимыми для полного понимания заболевания. Кроме того мы использовали некоторые гайдлайны, 2 из которых покрывали почти все аспекты проблемы – гайдлайны Американской Коллегии Гастроэнтерологии и Международной Ассоциации Панкреатологии и Американской Панкреатической Ассоциации. Табличка номер 1. Лекарства, у которых точно или возможно отмечалась связь с развитием острого панкреатита. Точно Ацетаминофен, азатиоприн, аспарагиназа, бортезомиб, капецитабин, карбозепин, циметидин, циспластин, цитарабин, диданозин, эналаприл, эритромицин, эстрогены, фуросемид, гидрохлоротиазид, интерферон альфа, итраконазол, ламивудин, меркаптурин, месалазин, ольсалазин, метил-допа, метронидазол, октреотид, опиаты, оланзапин, оксифенбутазон, пентамидин, пенформин, симвастин, стероиды, сульфасалазин, котримоксазол. Вероятно Аторвастатин, карбоплатин, доцетаксел, цефтриаксон, циклопентиазид, диданозин, доксициклин, эналаприл, фамотидин, ифосфамид, иматиниб, лираглутид, мапротилин, месалазин, орлистат, оксалиплатин, рифампин, секнидазол, ситаглиптин, сорафениб, тигециклин, вилдаглиптин, сулиндак, тамоксифен, тетрациклин, валпроат.

Причины

  Камни в желчном пузыре и злоупотребление алкоголем являются основными факторами риска развития острого панкреатита. На протяжении 20-30 лет риск развития биллиарного панкреатита у пациентов с асимптоматическими камнями желчного пузыря не превышал 2 процента, а риск алкогольного панкреатита у заядлых алкоголиков не превышал 2-3 процента. Значит, другие факторы, возможно генетические, должны играть роль. Лекарства являются дополнительной причиной острого панкреатита ( таблица). Курение может повышать риск развития острого панкреатита. Хотя нет взаимосвязи между курением и биллиарным панкреатитом, но риск развития острого панкреатита, не ассоциированного с камнями в желчном пузыре, повышается более чем в два раза для людей, выкуривающих 20 и более пачек в год, по сравнению с людьми, никогда не курившими. Примечательно, что для заядлых курильщиков, потребляющих более 400 грамм алкоголя в  месяц, риск повышается более чем в 4 раза. На риск развития болезни больше влияет стаж курения, чем интенсивность. Отказ от курения оказывает благоприятное воздействие, однако риск развития острого панкреатита становится таким же, как и у некурящих людей лишь через 20 лет. Эти сведения показывают, что курение является независимым фактором риска для данной патологии, но остающиеся сопутствующие факторы и отсутствие учета употребляемого алкоголя ограничивают эти исследования. В четырех больших ретроспективных исследованиях было показано, что сахарный диабет второго типа повышает риск развития острого панкреатита в 1,86-2,89 раз. По сравнению с не-диабетиками риск развития особенно высок для молодых пациентов с диабетом (Частота встречаемости составила 5, 26 процентов для людей, младше 45 лет и 2,44% для людей старше 45 лет). Возросший риск уменьшается с помощью антидиабетических препаратов. Вопрос развития острого панкреатина в следствие инкретиновой терапии в данный момент обсуждается. Оказывает ли какое-то патологическое или клиническое значение нарушение слияния дорсального и вентрального панкреатического ростка незвестно. В группе пациентов с хроническим и острым панкреатитом, распространенность Pancreas Divisum была одинакова для идиопатического (7.5%) и алкогольного (7%) панкреатита, что показывает, что сама по себе эта аномалия развития не вызывает данное заболевание. Сочетание Pancreas Divisum с мутацией муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости (CFTR) составила 47 процентов, ингибитора протеазы серина типа Kazal 1 16%, протеазы серина 1 16 % было замечено, что наводит на мысли о кумулятивном эффекте. Этот вывод не является однозначным, однако сочетание не всегда указывает на причинно-следственную связь. Пациенты с Pancreas Divisum и мутацией муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости должны быть направлены на генетическую консультацию, а хирургическое или эндоскопическое лечение должно быть отложено до тех пор, пока рандомизированные исследования не покажут преимущества такого лечения. Панкреатит – самое частое осложнение после ретроградной эндоскопической холангиопанкреатографии (частота около 3,5 процентов в случайно выборке пациентов) и в 90 процентов случаев протекает с легкой или средней степенью тяжести. Факторы риска связанные с состоянием здоровья пациента и с риском процедуры являются синергистами. Однобаллонная или двухбаллонная энтероскопия может привести к гиперамилаземии и острому панкреатиту, возможно из-за повторяющихся растяжений тонкокишечных и мезентериальных связок. Частота гиперамилаземии состравляет 17 процентов для двухбалонной энтероскопии и 16 процентов для однобалонно энтероскопии, но частота развития острого панкреатита намного ниже и не превышает 1 процент. Большие проспективные исследования необходимы, чтобы определить истинную заболеваемость острым панкреатитом и идентифицировать факторы риска, которые можно избежать после проведения двух- и однобаллонной энтероскопии. Табличка 2. Факторы риска для панкреатита, развивающегося после ретроградной эндоскопической холангиопанкреатографии

	Скорректированное отношение шансов (95% CI)	Частота заболеваемости (пациенты с против пациентов без факторов риска)
Факторы риска, связанные с пациентом
Факторы, точно повышающие риск
Подозревающаяся дисфункция сфинктера Одди	4,09 (3,37 – 4,96)	10,3% против 3,9%
Женский пол	2,23 (1,75-2,84)	4,0% против 2,1%
Предшествующий панкреатит	2,46 (1,93 – 3,12)	6,7% против 3,8%
Возможные факторы риска
Молодой возраст	1,09 – 2,87 (1,09 – 6,68)	6,1% против 3,8%
Нерасширенные внепеченочные желчные протоки	Нет сведений	6,5% против 6,7%
Нормальный уровень биллирубина плазмы крови	1,89 (1,22 – 2,93)	10,0% против 4,2%
Отсутствие хронического панкреатита	1,87 (1,00 – 3,48)	4,0% против 3,1%
Факторы риска, связанные с проведением процедуры
Факторы, точно повышающие риск
Предварительная сфинктеротомия	2,71 (2,02 – 3,63)	5,3% против 3,1%
Введение панкреатических ферментов	2,2 (1,60 – 3,01)	3,3% против 1,7%
Возможные факторы риска
Сфинктеротомия поджелудочной железы	3,07 (1,64-5,75)	2,6% против 2,3%
Дилатация протока баллоном	4,51 (1,51 – 13,46)	9,3% против 1,9%
Неудачная попытка очистки желчных путей от камней	3,35 (1,33 – 9,10)	1,7% против 1,6%
Большое число попыток каннюлизации	2,40 – 3,41 (1,07 – 5,67)	3,7% против 2,3%

Патогенез

Механизм клеточного повреждения

Обструкция выводного протока поджедудочной железы, независимо от механизма, приводит к блоку панкреатической секреции, что в свою очередь препятствует экзоцитозу зимогеных гранул (содержащих пищеварительные ферменты) из ацинарных клеток. Зимогенные гранулы объеденяются с внутриклеточными лизосомами и образуют конденсирующие или аутофагические вакуоли, содержащие смесь пищеварительных и лизосомальных ферментов. Лизосомальный фермент катепсин В может активировать превращение трипсиногена в трипсин. Результаты исследования показали, что при остром панкреатите развивается лизосомальная дисфункция и нарушается баланс между трипсиноген-активирующей изоформой катепсином Б и трипсин-деградирующей изоформой катепсином Л. Накопление активного трипсина внутри вакуолей может активировать каскад пищеварительных ферментов, что приведет к повреждению клетки (эта идея была впервые предложена Гансом Киари). Блок нормального апикального экзоцитоза зимогенных гранул может вызывать базолатеральный экзоцитоз в ацинарных клетках, высвобождающий зимогенные гранулы в интерстициальное пространство (а не в ацинарный просвет), что приводит к протеаз-индуцированному повреждению клеточных мембран. Свидетельства, подтверждающие роль преждевременной активации трипсиногена в развитии острого панкреатита, есть в исследовании наследственной формы панкреатита, связанной с мутацией гена трипсиногена, что приводит к формированию активного трипсина, который устойчив к деградации. Генетически модифицированные мыши, у которых отсутствует ген трипсиногена 7, защищены от сверхпорогового церулеин-индуцированного ацинарного повреждения, что подтверждает эту теорию. Ацинарное повреждение, возникающее из-за процессов самопереваривания, стимулирует воспалительный ответ (инфильтрация нейтрофилами или макрофагами, выброс цитокинов, фактора некроза опухоли альфа и интерлейкинов 1,6 и 8) внутри паренхимы поджелудочной железы. Воспаление паренхимы также наблюдалось у мышей с отсутствующим трипсиногеном после гиперстимуляции церулеином, что позволяет предположить возможность развития инфильтрации независимо от активации трипсиногена. Вне зависимости от стимула воспаления в некоторых случаях развивается тяжелая реакция с развитием полиорганной недостаточности и сепсиса. Сепсис, возможно, является следствием повышения проницаемости кишечника. Токсический эффект желчи на ацинарные клетки привлек внимание как возможный патогенетический фактор биллиарного панкреатита. Желчные кислоты могут быть захвачены ацинарными клетками с помощью переносчиков желчных кислот, расположенных на апикальной и базолатеральной плазматической мембране, или с помощью G-протеинового рецептора для желчных кислот (Gpbar1). После попадания внутрь клетки желчные кислоты увеличивают внутриклеточную концентрацию кальция, ингибируя саркоплазматическую кальций-атфазу, и активируют сигнальные пути, включающие MAPK и PI3K, а также транскрипцию таких факторов как NF-kB, что индуцирует синтез провоспалительных медиаторов. Тем не менее, остается неясным, являются ли клинически важны эти процессы, поскольку клинические подтверждения билиопанкреатического рефлюкса скудны.

Алкогольный панкреатит

Как известно алкоголь оказывает прямое повреждающее действие на поджелудочную железу, но похоже необходимы дополнительные триггеры или сопутствующие факторы для инициации клинических проявлений. Ранние исследования фокусировались на влиянии алкоголя на сфинктер Одди, как возможный механизм, вызывающий обструкции протока, вызывающую панкреатит (механизм похожий на биллиарный панкреатит). Результаты были противоречащие, сообщалось как о повышении, так и о понижении тонуса сфинктера Одди. Есть более убедительные сведения, что влияние алкоголя на малые протоки поджелудочной железы и ацинарные клетки, само по себе, играет большую роль в алкоголь-индуцированном поражении поджелудочной железы. Алкоголь повышает склонность к преципитации секрета поджелудочной железы и формированию белковых пробок в протоке из-за изменений литостатина и гликопротеина 2, двух не пищеварительных ферментативных компонентов панкреатического секрета со способностью к самоаггрегации. Алкоголь также повышает вязкость секрета из-за дисфункции CFTR. Протеиновые пробки увеличиваются и превращаются в камни, вызывая изъязвление прилегающего протокового эпителия, образование рубцов, обструкцию протока и, в конце концов, ацинарную атрофию и фиброз. Экспериментальные исследования показали, что алкоголь увеличивает количество пищеварительных и лизосомальных ферментов в ацинарных клетках и дестабилизирует органеллы, содержащие эти ферменты, тем самым увеличивая возможность контакта пищеварительных и лизосомальных ферментов, и вызывает преждевременную внутриклеточную их активацию. Эти эффекты алкоголя на ацинарные клетки являются возможно результатом метаболизма алкоголя в клетках, приводящего к образованию токсических метаболитов (ацетальдегид, этиловые эфиры жирных кислот, активные формы кислорода) и изменению кислотно-основного состояния внутри клеток. Алкоголь также оказывает токсический эффект на звездчатые клетки поджелудочной железы (клетки поджелудочной железы, ответственные за регуляцию обновления здорового внеклеточного матрикса). Звездчатые клетки активируются алкоголем, его метаболитами и активными формами кислорода, что приводит к их переходу в фенотип, похожий на миофибробласты, и выработке ими цитокинов, что может способствовать развитию воспалительного процесса. Несмотря на все известные вредные эффекты алкоголя и его метаболитов на поджелудочную железу, только у некоторых алкоголиков развивается острый панкреатит, что заставляет искать дополнительные стимулы, необходимые для развития заболевания. К сожалению, ни один из возможных кандидатов на роль вызывающего фактора не доказал свою четкую роль ( диета, количество и тип выпитого алкоголя, наличие гиперлипидемии, курение, наследственные факторы). Роль курения в развитии алкогольного острого панкреатита очень спорная, потому что хоть опыты на животных и показали губительные эффекты сигаретного дыма, никотина и производного никотина – нитрозамин кетона для протока и ацинарных клеток, клиническая значимость этих наблюдений уменьшается из-за очень тесной ассоциации злоупотребления сигаретами и злоупотребления алкоголем, что делает очень трудным связать возникновение острого панкреатита только с курением. Несмотря на это, есть общее мнение, что курение ускоряет прогрессирование острого панкреатита. Бактериальная эндотоксинемия является другим возможным пусковым механизмом. В эксперименте показано, что эндотоксинемия у крыс, которым вводился алкоголь, приводила к развитию острого панкреатита, в то время как само по себе введение алкоголя не приводило к повреждению. Так как алкоголь повышает проницаемость кишечника, невозможность детоксикации циркулирующих эндотоксинов может привести у некоторых алкоголиков к развитию болезни. Генетические факторы, относящиеся к пищеварительным ферментам, ингибиторам трипсина, цитокинам, CFTR, ферментам метаболизма алкоголя, протеинам окислительного стресса и ферментам детоксикации, не показали связи с алкогольным панкреатитом. Исследователи показали связь между избыточной экспрессией клаудина 2 (белок плотного клеточного соединения) и повышением риска развития острого панкреатита, при этом этот протеин излишне выделялся на базальной мембране ацинарных клеток. Правда функциональная значимость этих знаний остается неизвестной. Последним аспектом в патогенезе является наличие множества сигнальных молекул и путей, которые активируются внутри клетки при контакте с повреждающим агентом, но накапливаются свидетельства того, что конечным общим механизмом повреждения ацинарных клеток является аномальные внутриклеточные сигналы кальция, связанные с его излишним накоплением. The Lancet Ацинарные клетки поджелудочной железы метаболизируют алкоголь с помощью окислительного и неокислительного путей, что приводит к изменениям, которые предрасполагают к аутоповреждению с помощью собственных ферментов, некрозу, воспалению и смерти клеток. Эти изменения включают в себя: дестабилизация лизосом и зимогенных гранул; повышенное содержание пищеварительных и лизосомальных ферментов( из-за увеличенного синтеза и затрудненной секреции); увеличенная активация факторов транскрипции (NF-kB и AP-1), которые регулируют экспрессию цитокинов; стойкое увеличение концентрации Кальция в цитоплазме и перегрузка им митохондрий, что приводит к деполяризации митохондрий. Звездчатые клетки поджелудочной железы способны окислять алкоголь до ацетальдегида, что связано с образованием активных форм кислорода, приводящее к окислительному стрессу. При активации звездчатых клеток поджелудочной железы алкоголем они приобретают напоминающий миофибробласты фенотип, стимулируя синтез провоспалительных медиаторов и цитокинов. Это сенсибилизирует поджелудочную железу так, что в присутствие какого-то кофактора или триггера инициируется развитие воспаления.Обозначения: эффекты этанола на ацинарные клетки показаны красными стрелками, а на звездчатые клетки – зелеными. Ca – кальций, Ac – ацетальдегид, CE – эфиры холестерина, FAEE – этиловый эфир жирных кислот, GP2 – гликопротеин 2, L – лизосомы, RER – шероховатый эндоплазматический ретикулум, ROS – активные формы кислорода, ZG – зимогенные гранулы. Пациентам с легкой степенью тяжести панкреатита (без органной недостаточности и системных или местных осложнений) обычно не требуются радиографические исследования и часто они выписываются через 3-7 дней с момента начала болезни. Панкреатит средней тяжести характеризуется временной недостаточностью одного или нескольких органов (органная недостаточность, продолжающаяся менее 48 часов), системными или местными осложнениями. Органная недостаточность включает в себя дыхательную, сердечную или почечную недостаточность, используя те же критерии, что и на симпозиуме в Атланте в 1992 году. Согласно обновленной классификации рекомендуется использование модифицированной шкалы Маршала для описания степени тяжести недостаточности этих трех систем. Системные осложнения определяются как обострения сопутствующих заболеваний, включая в себя хроническую сердечную недостаточность, хронические заболевания печени и легких. Локальные осложнения включают в себя интерстициальный панкреатит (накопление жидкости вокруг поджелудочной железы и  псевдокисты) и некротизирующий (деструктивный?) панкреатит (острый деструктивный процесс и ограниченные некрозы). Пациенты с острым панкреатитом средней тяжести могут нуждаться в более длительной госпитализации и имеют более высокий риск смерти, чем пациенты с мягким течением. Тяжелый острый панкреатит характеризуется наличием персистирующей (наблюдающейся на протяжении более 48 часов) органной или полиорганной недостаточности. У большинства пациентов с персистирующей органной недостаточностью  наблюдается некроз поджелудочной железы, летальность при этом составляет не менее 30 процентов. Было создано альтернативное разделение острого панкреатита по степеням тяжести, которое включает в себя не 3, а 4 степени: легкая (отсутствие некроза или органной недостаточности), средней тяжести (стерильный некроз или транзиторная органная недостаточность), тяжелая (септический некроз или органная недостаточность) и критическая (септический некроз и органная недостаточность). Необходимо проведение исследований для выяснения, что более значимо клинически – разделение на 3 или 4 степени тяжести. Для радиологической оценки степени тяжести острого панкреатита пересмотренная классификация предоставляет детальные изменения при визуализации данной патологии. Накопление жидкости при остром панкреатите происходит в течение первых нескольких дней интерстициального панкреатита. Жидкость гомогенная, обычно остается стерильной и чаще всего исчезает спонтанно. Накопление жидкости при остром панкреатите может привести к образованию псевдокист, у которых имеется четко очерченная стенка. В псевдокисте находится очень мало (если вообще есть) каких-то твердых структур или образований. Особое значение  играет рентгенологическая диагностика зон острого формирования некроза и отграниченного некроза. Раньше считалось, что местом формирования некротических изменений в поджелудочной железе были паренхима и перипанкреатические ткани или, в редких случаях, только паренхима. Теперь появились сведения, что некроз может изолированно касаться окружающих поджелудочную железу тканей. Пациенты с перипанкреатическим некрозом имеют заболеваемость и летальность выше, чем пациенты с интерстициальным панкреатитом. Образование зон некроза при деструктивном панкреатите может быть стерильное и септическое. Развитие зон некроза может быть вариабельное. Они могут становиться меньше или в редких случаях полностью исчезать. Более часто образовавшиеся зоны некроза отграничиваются воспалительным валом, а внутри накапливается различное количество жидкости или некротизированных тканей, что и называется отграниченной зоной некроза, которая также может быть как стерильная, так и септическая. Пересмотренная классификация должна быть проверена на ее клиническую полезность и в будущем будет еще видоизменяться. В приложении представлены клинические проявления и физикальное обследование, а также основные абдоминальные и системные осложнения острого панкреатита. Табличка 3. Тяжесть острого панкреатита

	Классификация Атланта 1992 года	Пересмотренная классификация Атланта 2012 года	Determinant-based classification 2012(тоже глянуть надо будет)
Легкая степень тяжести	Нет органной недостаточности или локальных осложнений	Нет органной недостаточности и локальных или системных осложнений	Нет некроза поджелудочной железы и органной недостаточности
Средняя		Транзиторная органная недостаточность ( <48ч) и/или локальные или системные осложнения без персистирующей органной недостаточности ( >48ч)	Стерильный панкреатический или перипанкреатический некроз и/или транзиторная органная недостаточность (<48ч)
Тяжелая	Локальные осложнения и/или органная недостаточность: PaO2 <60% или креатинин > 152 или шок (систолическое давление меньше 60 мм рт ст) или желудочно-кишечное кровотечение (>500 мл/24 часа	Персистирующая органная недостаточность ( >48ч): недостаточность одного органа или полиорганная недостаточность	Инфицированный панкреатический или перипанкреатический некроз или персистирующая органная недостаточность (>48ч)
Критическая			Инфицированный панкреатический или перипанкреатический некроз  и персистирующая органная недостаточность (>48ч)

Таблица 4. Пересмотренные определения морфологических изменений при остром панкреатите.

Интерстициальный отек поджелудочной железы

Острое воспаление паренхимы поджелудочной железы и окружающих ее тканей, но без некроза тканей Критерии: - Усиленное накопление внутривенного контрастного вещества в паренхиме - Отсутствие некроза окружающих тканей

Некротический панкреатит

Воспаление с некрозом паренхимы поджелудочной железы или окружающих ее тканей Критерии: - Отсутствие накопления контрастного вещества в паренхиме - Наличие некроза перипанкреатических тканей

Острое накопление жидкости поджелудочной железой

Перипанкреатическая жидкость, ассоциированная с интерстициальным отеком поджелудочной железы без развития некроза. Относится только к зонам накопления жидкости, обнаруживающихся в течении первых 4 недель после начала интерстициального отека поджелудочной железы и без признаков образования псевдокисты Критерии:

• Возникает при развитии интерстициального отека поджелудочной железы
• Скопление гомогенно, обладает плотностью жидкости
• Не определяется стена, инкапсулирующая жидкость
• Примыкает к поджелудочной железе
• Ограничена нормальными перипанкретическими фасциальными пространствами

Псевдокиста поджелудочной железы

Инкапсулированное скопление жидкости, с хорошо определяемой воспалительной стенкой, обычно располагается вне поджелудочной железы, с небольшими участками некроза или без него. Обычно возникает более чем через 4 недели с момента начала интерстициального отека. Критерии: - Четко формы, обычно круглая или овальная - Гомогенная, обладает плотностью жидкости - Отсутствие не жидкого компонента - Четко определяющаяся замкнутая стена - Образование обычно занимает более 4 недель с момента начала острого панкреатита, возникает после интерстициального отека поджелудочной железы.

Острое накопление некротических тканей

Скопление, содержащее различные количества и жидкости и некротизированных тканей, ассоциированное с деструктивным панкреатитом. Некроз может развиваться в паренхиме или в окружающих тканях. Критерии: - Возникает только после деструктивного панкреатита - Гетерогенное скопление, плотность различная в разных участках - Не обнаруживается четкой стенки, инкапсулирующей это скопление - Может быть как в поджелудочной железе так и в окружающих тканях

Отграниченный некроз

Инкапсулированное скопление некротизированных тканей поджелудочной железы или перипанкреатических тканей, с образованием четко определяемой воспалительной стенки. Обычно возникает более чем через 4 недели с момента начала острого панкреатита. Критерии: - Гетерогенное скопление, обладает как плотность жидкости, так и не жидкостной в различных участках (хотя некоторые могут выглядеть гомогенно) - Четко определяется стенка, полностью инкапсулирующая скопление - Может быть как в поджелудочной железе, так и в перипанкреатических тканях - Обычно требует как минимум 4 недели после начала острого деструктивного панкреатита для возникновения.

Диагноз

Основные диагностические процедуры

Клиницисты заинтересованы в подтверждении диагноза и исключении других болезней. В соответствии с пересмотренной классификацией Атланта, остры панкреатит может быть диагносцирован,если хотя бы два из трех критериев присутствуют: абдоминальная боль (острое начало постоянной сильной боли в эпигастральной области, часто иррадиирующей в спину), повышение уровня липазы (или амилазы) в крови минимум в три раза выше верхней границы нормы, либо характерные для острого панкреатита изменения на контрастной КТ или, реже, на МРТ или трансабдоминальной ультрасонографии. Использование методов визуализации необходимо у пациентов с небольшим увеличением уровня энзимов. Важно, что концентрации панкреатических ферментов при поступлении не коррелируют с тяжестью болезни. Болезнь может протекать тяжело, иногда и летально, даже при незначительном повышении концентрации ферментов ( менее чем в три раза от нормального значения).

Лабораторные методы исследования

В дополнение к уровню амилазы и липазы, следующие значения должны быть установлены при поступлении: клинический анализ крови, концентрации электролитов, креатинин, сахар крови, общий альбумин, показатели коагуляции, щелочная фосфатаза, азот мочевины крови (АМК), креатинин, сыворотки глутаминовой пировиноградной трансаминазы сыворотки глутаминовой щавелевая трансаминазы. Анализ газов артериальной крови обычно назначается в случае, если у пациента сатурация ниже 95% или наблюдается тахипноэ.

ЭКГ и рентгенография грудной полости

В 50 или менее процентов случаев отмечается подъем и инверсия сегмента ST, в основном на задней стенке, без инфаркта миокарда. На рентгенографии грудной клетки в двух проекциях может обнаруживаться плевральный выпот и легочный инфильтрат, что является призаком тяжелого течения болезни. Обзорная рентгенография органов брюшной полости (вертикально или на левом боку) также может быть использована для диагностики. Могут обнаруживаться признаки кишечной непроходимости, такие как раздутые петли кишечника (изолированная петля  в верхне-левой или средней части брюшной полости) или признаке “обрыва” толстой кишки (отсутствие воздуха в левом изгибе толстого кишечника или его нисходящей части). Кальцификация поджелудочной железы предстает доказательством хронического панкреатита – то есть пациент переносит скорее приступ обострившегося хронического панкреатита, чем первый эпизод острого панкреатита.

Компьютерная томография

Шкалы используемые при компьютерной томографии без контраста позволяют оценить степень панкреатических и перипанкреатических воспалительных изменений ( шкала Бальтазара или индекс размера поджелудочной железы), или перипанкреатические воспалительные изменения с экстрапанкреатическими осложнениями ( шкала мезентериального отека и перитонеальной жидкости, экстрапанкреатическая шкала или шкала экстрапанкреатического воспаления) Две шкалы требуют внутривенного введения контрастного вещества для определения наличия и распространенности некроза паренхимы железы. КТ Индекс тяжести совмещает подсчет распространенности экстраанкреатического воспаления с протяженностью панкреатического некроза, а модифицированный КТ индекс тяжести подсчитывает баллы для экстрапанкреатических  (т.е. сосудистых, гастроинтестинальных или экстрапанкреатических паренихмальных) осложнений и для наличия плеврального выпота или асцита. Контрастная компьютерная томография является золотым стандартом для определения степени тяжести заболевания ( в приложении содержатся аксиальные сканы поджелудочной железы пациентов с острым панкреатитом на момент поступления и на 1,10 и 20 дни). Точность прогнозирования степени тяжести острого панкреатита для шкал оценки КТ такая же как и для клинических шкал оценки. Проведение компьютерной томографии при поступлении только для определения степени тяжести не рекомендуется. Ранняя КТ, т.е. проведенная в течении первых 4 дней с момента появления симптомов не покажет другой диагноз, не поможет определиться между интерстициальной и некротизирующей формой и не покажется наличие возможных осложнений. Ранняя КТ должна быть проведена только тогда, когда есть сомнения в диагнозе острого панкреатита и другие жизнеугрожающие заболевания должны быть исключены.

Прогнозирование течения

Существующие шкалы ( приложение) по-видимому достигли их максимальной эффективности в прогнозировании стойкой органной недостаточности при остром панкреатите. Сложные комбинации прогностических шкал более точны, но крайне трудоемки и имеют очень ограниченное применение в клинической практике. Поэтому ищутся новые подходы к прогнозированию тяжести течения. Один из таких новых способов это шкала безвредности острого панкреатита (harmless acute pancreatitis score – HAPS), которая помогает идентифицировать легкие случаи острого панкреатита (которые являются большинством случаев) в течение 30 минут с момента пребывания пациента в стационар даже неспециалистами. Два проспективных исследования, одно моноцентрическое и одно мультицентрическое, показали, что мягкое течение панкреатита может быть прогнозировано с точностью 98% для пациентов с отрицательным симптомом Щеткина-Блюмберга, без защитного напряжения мышц передней брюшной стенки, нормальным гематокритом и концентрацией креатинина в плазме крови. Исследования из Швеции и Индии подтверждают точность HAPS. Эта Эта шкала выявляет большинство пациентов, у которых никогда не развивалась и не разовьется деструктивный(некротизирующий?)  панкреатит или органную недостаточность и которым не нужна будет интенсивная терапия. HAPS может быть использована в обычных больницах лечащим врачом для определения пациентов, которым необходим перевод в более специализированные центры для более агрессивного лечения и тщательного мониторирования состояния. Эта шкала также способна определить, когда пациент может адекватно лечиться амбулаторно, что является экономически выгодным.

Лечение

Лечение пациента начинается в реанимации, где диагноз острого панкреатита должен быть подтвержден, риск стратифицирован и начато базовое лечение, которое включает в себя раннюю регидратационную терапию, аналгезию и питательную поддержку. У пациентов, которым назначена регидратационная терапия, изголовье кровати должно быть поднято, продолжительно должна выполняться пульсоксиметрия и они должны получать дополнительны кислород(?). В эксперименте на крысах, показано, что перфузия в микроциркуляторном русле в поджелудочной железе уменьшена из-за артериальной гипотензии. Правда ситуация у людей остается неясной. Ни сравнение агрессивного и неагрессивного протоколов регидратации (4л против 3-5 литров в первые 24 часа), ни целенаправленная регидратационная терапия (целями является нормализация центрального венозного давления, ЧСС, АД, гематокрита, выделения мочи)  не дали ясных результатов. Выводы одного ретроспективного исследования показали, что ранняя регидратация ассоциировалась с уменьшением частоты развития синдрома системной воспалительной реакции и органной недостаточности в первые 72 часа, но слишком малое количество жидкости также вредно, как и слишком большое. В одном исследовании было показано, что быстрая гемодиллюция повышает риск развития сепсиса в течение 28 дней и внутрибольничную смертность. В другом исследовании говорилось, что введение малых объемов жидкости не было ассоциировано с плохими результатами, но все равно возникала необходимость введения больших объемов. В отношении того, чем должна проводиться инфузионная терапия рекомендации американского общества гастроэнтерологов (ACG), международной ассоциации панкреатологии (IAP) и американской панкреатической ассоциации (APA) очень похожи. ACG советует предпочитать использование лактатного раствора Рингера над использованием изотонического кристаллоидного расствора. IAP/APA отмечают, что лактатный раствор Рингера не должен назначаться как инициальная терапия лишь некоторым пациентам с гиперкальциемией. Рекомендации отличаются в вопросе скорости инфузии. ACG советуют скорость 250-500 мл/час, а IAP/APA 5-10 мл/кг в час. Если предположить, что рекомендации ACG рассчитаны на пациента весом 70 кг, то следуя рекомендациям IAP/APA мы получим намного большую скорость инфузии, около 500-700 мл/час. Только ACG выпустили рекомендацию относительно того, когда надо начинать инфузионную терапию, отмечая, что ранняя агрессивная внутривенная регидратация максимально эффективна в первые 12-24 часов и имеет меньшие преимущества за пределами этого времени. Инфузия начиналась с болюсного введения 20 мл/кг, а за этим следовало введение 3мл/кг в течение 8-12 часов. Решающее значение играла регуляция скорости введения не реже чем раз в 6 часов в течение первых 24-48 часов. Важнейшей переменной являлся азот мочевины крови, потому что в ходе исследований выяснилось, что повышенная концентрация АМК в момент поступления и в первые 24 часа выступала независимым фактором смертности больных с острым панкреатитом. Была выпущена рекомендация регулировать регидратационную терапию в первые 24 часа в зависимости от повышения или понижения АМК. Лечение боли имеет первостепенную важность при поступлении. К сожалению системный обзор исследований показал, что рандомизированные исследования, сравнивающие эффективность различных анальгетиков были низкого качества и не пролили свет на то, какие же конкретно анальгетики стоит использовать для уменьшения боли. До проведения заключительного исследования стоит придерживаться руководств по устранению острой послеоперационной боли. Пациенты, поступающие в центры с большим объемом случаев (более 118 в год) имеют на 25% меньше шанс смерти, относительно тех кто поступает в больницы с небольшим количеством случаев острого панкреатита. Пациенты, которые не отвечают положительной динамикой на раннюю регидратационную терапию, имеют персистирующую органную недостаточность или имеют множественные местные осложнения должны быть переведены в центры лечения панкреатита (если возможно), где ими должна заниматься мультидисциплинарная команда, включающая в себя эндоскопистов, интервенционных радиологов и хирургов. Пациенты со стойким синдромом системной восспалительной реакции, повышенной концентрацией АМК, повышенным гематокритом или сопутствующей легочной или сердечной патологией должны быть направлены в отделения интенсивной терапии. Все остальные пациенты, особенно тем, у которых шкала HAPS предсказывает легкое течение острого панкреатита, могут лечиться в отделениях общей терапии/гастроэнтерологии. При легком течении острого панкреатита пероральное питание может быть начато, если нет тошноты или рвоты, а абдоминальная боль прошла. Результаты систематического обзора 15 рандомизированных клинических исследований показали, что и энтеральное и парэнтеральное питание ассоциируются с меньшим риском смерти, чем отсутствие питания. Энтеральное питание было связано с меньшим риском развития осложнений, чем парэнтеральное питание, но существенной разницы в летальности не наблюдалось. Время начала питания играет решающую роль. Систематический обзор 11 рандомизированных клинических испытаний показал, что когда энтеральное питание, назначенное в течение 48 часов с момента поступления, в сравнении с парэнтеральным питанием значительно уменьшает риск развития полиорганной недостаточности, панкреатических инфекционных осложнений и смерти. Многие исследования показали, что питание должно проводится с помощью назодуоденального, а не назоеюнального зонда, но окончательное заключение еще не может быть принято. Изначальная попытка питания через назодуоденальный зонд может быть рекомендована, но воспаление головки поджелудочно железы при тяжелом течении острого панкреатита может вызывать дуоденальный стеноз, что требует установки зонда с помощью эндоскопа. Тошнота и рвота из-за персистирующего гастропареза, кишечная непроходимость или боль после приема пищи указывает на необходимость проведения парентерального питания через центральный венозный катетер. Глутаминовые добавки обсуждается как необходимость для пациентов с критическим острым панкреатитом, который приводит к активным катаболическим процессам. Выводы мета-анализа 12 рандомизированных клинических исследований показали, что глутаминовые добавки значительно уменьшают риск летального исхода и инфекционных осложнений у пациентов, но только у тех, кого кормили парентерально. Длительность госпитализации при этом сохранялась прежней. Отсутствие позитивного эффекта энтерального приема глутаминовых добавок обусловлено тем фактом, что глутамин в основном метаболизируется в печени и кишечнике, поэтому концентрация глутамина в плазме ниже после энтерального введения, чем после внутривенного. Дополнительно можно сказать, что лечение с помощью антиоксидантов неэффективно. Еще одно исследование показало, что нет свидетельств того, что стандартное выполнение ранней эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии значительно влияет на смертность и развитие локальных и системных осложнений у пациентов с острым биллиарным панкреатитом, вне зависимости от предполагаемой тяжести. Результаты исследования подтверждают существующие рекомендации о проведении ранней эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии у пациентов с холангитом или биллиарной обструкцией.

Лечение местных осложнений

Некроз

Профилактическое назначение антибиотиков не показано. Резекция панкреатических некрозов может быть выполнено с помощью открытой, лапароскопической или этапной некрозэктомии (открытая поэтапная или закрытая с продолжительным лаважом).  Эти методы не соревнуются друг с другом, а скорее дополняют. Рекомендации еще не сформулированы, но существует общее мнение, что если возникает необходимость в проведении операции, она должна быть выполнена на поздних стадиях, не ранее чем через 2 недели с начала заболевания. Более консервативные меры чем операция сейчас доминируют в результате двух важных достижений. Антибиотики в одиночку могут вылечить септический некроз. Теперь это первый шаг при лечении этого осложнения. Лечение антибиотиками возможно у двух третей пациентов с некротизирующим панкреатитом при летальности в 7%. Сайфер и коллеги успешно ввели хирургическую обработку септического некроза после фенестрации стенки желудка. Этот вид вмешательства стал широко использоваться и другие виды доступа были разработаны, но такие вмешательства должны проводиться только в специализированных центрах. Долговременные хорошие результаты могут быть достигнуты у двух третей пациентов. Эндоскопическиая трансжелудочная некрозэктомия выгодно смотрится на фоне хирургического вмешательства. Клинические исследования необходимы чтобы определить различные варианты вмешательств. Ван Сантвурт и коллеги сравнили открытую некрозэктомию с поэтапным лечением септического некроза (установка перкутанных катеторов в дополнение к лечению антибиотиками и выполнение при необходимости минимально инвазивной некрэктомии). Этот поэтапный подход уменьшил частоту развития полиорганной недостаточности на 29 процентов. К сожалению исследование было недостаточным чтобы говорить о разнице в летальности. У пациентов с отграниченным некрозом врачи должны вмешиваться только при условии возникновения симптомов связанных с накоплением (?) (постоянная абдоминальная боль, анорексия, тошнота или рвота из-за механической обструкции или вторичной инфекции. В этом случае в умелых руках возможно проведение прямой эндоскопической некрэктомии.

Псевдокисты

Прогностическими факторами для развития псевдокист являются злоупотребление алкоголем и тяжелое течение болезни. Самопроизвольное разрешение псевдокист происходит у трети пациентов. Прогностическими факторами для этого являются отсутствующие или невыраженные симптомы, а также диаметр псевдокист, не превышающий 4 см. Для лечения симптоматически проявляющих себя псевдокист может быть успешно проведена декомпрессия с помощью эндоскопической цистогастростомии под контролем узи.

Разрыв протока

Разрыв протока может привести к одностороннему плевральному выпоту, асциту или увеличивающемуся накоплению жидкости. Если разрыв локальный, установка стента с помощью эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии обычно приводит к излечению осложнения. Когда разрыв происходит в зоне распространенного некроза для лечения необходимо привлекать мультидисциплинарную команду из интервенционных эндоскопистов, интервенционных радиологов и хирургов.

Перипанкреатические сосудистые осложнения

Тромбоз селезеночной вены наблюдался у 20% пациентов с острым панкреатитом, которым проводилась визуализация. Риск кровотечения из варикозно расширенных вен желудка составляет менее 5%. Проведение спленэктомии не рекомендуется. Псевдоаневризмы встречаются редко, но вызывают серьезные осложнения в 4-10% случаев. Мезентериальная ангиография с транскатеторной эмболизацией является первой линией лечения.

Лечение внеподжелудочных осложнений

Внеподжелудочные инфекции, такие как сепсис, пневмония или инфекции мочеполового тракта встречаются у до 24% пациентов с острым панкреатитом и могут удвоить летальность. Если подозревается сепсис, есть резон начать антибиотики, пока ожидается результат посева кровяной культуры. Если результаты посева отрицательные, следует отменить антибиотики, для уменьшения развития риска фунгемии или инфицирования Clostridium difficile.

Уход за пациентом

Питание

Базовое лечение острого панкреатита должно продолжаться пока у пациента не будет наблюдаться заметное клиническое улучшение ( исчезновение болей, нормальная температура тела и отсутствие абдоминальных симптомов). Нет четких рекомендаций для тяжелого острого панкреатита, решения принимаются индивидуально. При мягком течении острого панкреатита пероральное питание должно быть возобновлено как можно раньше согласно руководствам Европейской ассоциации парентерального и энтерального питания. Когда и как питание должно быть возобновлено четко не оговаривается. Начало питания точно не зависит от нормализации уровня липазы. Решение возможно должно оставаться за пациентом, т.е. они могут есть тогда, когда они проголодаются. Положительный опыт начала питания по просьбе пациента отмечен с разными диетами: щадящая диета, полная диета с ограничением или без ограничения количества жиров. К сожалению, начало перорального питания может привести к возвращению боли и увеличению количества дней госпитализации.

Методы визуализации

Пациенты с острым панкреатитом неуточненной этиологии должны пройти эндосонографию для исключения камней или холестаза в желчном пузыре или протоках. Эндосонография или магнитно-резонансная холангиопанкреатография могут быть назначены для исключения опухоли. Вызванный опухолью панкреатит может пройти перед тем как вспыхнет снова (?).

Транзиторная экзокринная или эндокринная недостаточность поджелудочной железы.

И эндокринная, и экзокринная недостаточность могут возникать в процессе лечения. Функция поджелудочной железы должна мониторироваться и обычно становится нормальной через 3 месяца после излечения. Эндокринная функция поджелудочной железы должна быть проверена примерно через 3 месяца (измерение уровня сахара крови натощак и после еды, измерение уровня гликированного гемоглобина). После тяжелого острого панкреатита часто наблюдается развитие сахарного диабета.

Переход в хронический панкреатит

В немецком исследовании, проводимом в течение почти 8 лет, только у алкоголиков происходил переход в хронический панкреатит, независимо от степени тяжести первой атаки острого панкреатита и отказа от курения и употребления алкоголя. Суммарный риск развития хронического панкреатита составил 13% в течение 10 лет и 16% в течение 20 лет. Риск развития хронического панкреатита у тех, кто пережил вторую атаку острого панкреатита, составил 38% в течение 2 лет. Злоупотребление никотином значительно повышает риск. Похожие исследования из Дании и США показали, что переход в хроническую форму панкреатита наблюдался у 24,1 % пациентов в течение 3-5 лет и 32,3%  через 3-4 года соответственно. В обоих исследованиях время от времени случались переходы в хроническую форму не индуцированного алкоголем панкреатита. Рубцы в протоке могут быть обнаружены при выполнении ретроградной эндоскопической холангиопанкреатографии даже после излечения, но ни при каких обстоятельствах это не должно означать постановку диагноза хронического панкреатита и назначения панкреатических ферментов (само по себе, без каких либо других признаков болезни).

Профилактика

Одно исследование показало, что беседы среднего медицинского персонала с пациентами, проводимые раз в полгода, о том, как и почему они должны прекратить употреблять алкоголь достоверно снижают количество рецидивов острого панкреатита на протяжении 2-х лет. У пациентов с острым биллиарным панкреатитом легкой степени тяжести холецистэктомия должна быть выполнена до выписки. У пациентов с острым деструктивным биллиарным панкреатитом холецистэктомия должна быть отложена для предотвращения инфицирования до тех пор, пока воспаление не утихнет, а жидкость не перестанет накапливаться и начнет исчезать. У пациентов, которым не может быть выполнена операция частота рецидивов может быть заметно снижена с помощью выполнения эндоскопической сфинктеротомии, для того чтобы была возможность самопроизвольного выхода камней, находящихся в желчном пузыре. Профилактическое стентирование и сфинктеротомия рекомендуется для профилактики ретроградного панкреатита после выполнения холангиопанкреатографии. Результаты двух мета-анализов указывают на то, что профилактическое стентирование протоков поджелудочной железы достоверно уменьшает риск развития ретроградного панкреатита после холангиопанкреатографии. Индометацин ингибирует продукцию простагландинов in vivo и является мощным ингибитором активности фосфолипазы A2 при остром панкреатите. Более трех десятилетий назад мы показали в эксперименте, что индометацин, введенный до или сразу после начала острого панкреатита, вызывал значительное уменьшение летальности у крыс. Позже было установлено, что использование свечей с индометацином уменьшает частоту и интенсивность приступов боли у пациентов с острым панкреатитом. Этот прекрасный эффект был забыт до тех пор, пока не было рекомендовано (на основе результатов 3х мета-анализов) назначение 100 мг диклофенака или индометацина до или сразу после эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии.  Профилактическое применение нитроглицерина, цефтазидима, соматостатина, габексата, улинастатина, глюкокортикоидов, антиоксидантов, гепарина, интерлейкина 10, пентоксифиллина, семапимода и ацетилгидролазы рекомбинантного фактора активации тромбоцитов не рекомендовано. Результаты сетевого мета-анализа показали, что ректальное использование НПВС лучше, чем стентирование протока поджелудочной железы предотвращает развитие панкреатита после эндоскопической ретроградной холангиоанкреатографии.

Заключение

С патофизиологической точки зрения консенсус был найден в том, что при контакте ацинарных клеток с повреждающими агентами (алкоголь или желчные соли) нарушаются многие функции этих клеток (экзоцитоз, активация ферментов, лизосомальные функции, продукция цитокинов, функция митохондрий и апоптоз). Результаты последних исследований указывают на то, что конечный общий механизм, вызывающий гибель ацинарных клеток (вне зависимости от этиологии острого панкреатита), может быть ненормальный внутриклеточный сигнал кальция. Есть сведения, что в патогенезе острого панкреатита могут играть роль не только ацинарные клетки, но и звездчатые клетки поджелудочной железы, возможно благодаря тому, что секретируют медиаторы воспаления в ответ на раздражение такими факторами как алкоголь и его метаболиты. Оглядываясь на клиническое значение, классификация Атланта была пересмотрена и должна будет пройти проверку на клиническую полезность. Потенциал новых прогностических величин для прогнозирования тяжести течения острого панкреатита похоже был исчерпан. Большие надежды возлагаются на HAPS, которая, в отличие от других шкал, определяет пациентов с мягким течением болезни, которым не нужна интенсивная терапия. Последние несколько лет ознаменовались интересом в разработке критериев перевода пациентов, методов регидратационной терапии и питания, лечении стерильных и септических некрозов с расчетом на клиническое применение. И наконец, внимание было сфокусировано на предотвращении повторных атак острого панкреатита с помощью профилактики дальнейшего приема алкоголя у пациентов с алкогольным панкреатитом, выполнением холецистэктомий до выписки у пациентов с легким биллиарным панкреатитом, а также профилактика панкреатита после ретроградной эндоскопической холангиопанкреатографии с помощью ректальных НПВС или панкреатических стентов.

Оригинал статьи

Перевод: Владислав Евсеев