Контроль глюкозы у тяжелобольных взрослых и детей

Серия: "Эндокринологические и метаболические аспекты ведения пациентов, получающих интенсивную терапию"

Контроль глюкозы у тяжелобольных взрослых и детей.

Dieter Mesotten*, Jean-Charles Preiser, Mikhail Kosiborod

Контроль сахара в крови у людей с острым инфарктом миокарда и тяжелобольных пациентов   зачастую вызывает споры. По сравнению с эпохой до 2001 года, когда уровню сахара крови никакого внимания не уделялось, DIGAMI-1 в 1995 и первое исследование Leuven в 2001 году показали усовершенствованные результаты со строгим контролем уровня глюкозы крови, тем самым, предполагая причинно-следственную связь между гипергликемией и риском смерти. Эти знаковые испытания установили стандарт в клинической практике, что тяжёлая гипергликемия является неприемлемой.  Многоцентровые исследования отрицают преимущества жесткого контроля глюкозы крови и результаты показали, что разные стандарты определения уровня глюкозы (глюкометры, алгоритмы), различные диеты, различные группы пациентов являются важными факторами. Сейчас же, общим мнением является то, что тяжёлой гипергликемии (>10 ммоль/л) и тяжёлой гипогликемии (<2.2 ммоль/л) следует избегать у «тяжёлых» пациентов. Если доступны адекватные глюкометры и клинически проверенные протоколы дозировки инсулина, концентрация глюкозы меньше, чем 8 ммоль/л (умеренный гликемический контроль), в то же время избегая гипогликемии ( 3ммоль/л) является разумной стратегий для взрослых больных, находящихся в критическом состоянии. Эта рекомендация не основана на результатах рандомизированных исследований, а лишь представляет собой очень общий, прагматичный подход лечащего врача. Однако контроль глюкозы в группе исследуемых взрослых не влияет на результаты лечения детей в реанимации, т.к. контроль за уровнем глюкозы в этой группе пациентов должен быть строгим, для недопущения тяжёлой формы гипергликемии (>10 ммоль/л).

Введение

Со момента публикации в 2001 году эпохального исследования (Leuven I), выполненного Greet Van den Berghe и коллегами¹, по неотложной инсулинотерапии для контроля уровня глюкозы крови у пациентов, находящихся в хирургическом отделении интенсивной терапии, контроль глюкозы у тяжелобольных взрослых и детей привлекает много внимания и вызывает споры и полемику. Более 90% сообщений о гипергликемии у тяжелобольных были получены после публикации этого контролируемого исследования (RCT)¹. Неспособность подтвердить результаты Leuven, что интенсивная инсулинотерапия снижает смертность и заболеваемость тяжелобольных взрослых во многих других исследованиях и неизменно высокий уровень гипогликемии, связанный с жёстким контролем глюкозы в крови, привели к спорам о контроле глюкозы в отделениях интенсивной терапии. В основном, споры идут о большой разнице между выводами хорошо контролируемых исследований, использующих специфические методики контроля, и ежедневной практикой «у постели больного». К счастью, эти споры инициировали еще большее количество исследований, с целью сокращения существенного разрыва в результатах.

Связь между концентрации глюкозы в крови и исходом

Гипергликемия

Более века назад, Claude Bernard распознал острый гипергликемический ответ во время острого кровотечения, называемый диабетом травмы(повреждения)². Так как острая гипергликемическая реакция была пропорциональна степени повреждения, её признали маркёром тяжести заболевания и, потенциально, положительной реакцией на стресс³. Тем не менее, постоянная гипергликемия впоследствии заканчивается печальным исходом, в частности, в случае пациентов с травмами головы^4,5. Из крупных эпидемиологических исследований, концентрация глюкозы в крови, как известно, часто поднимается у тяжелобольных пациентов, госпитализированных как в отделения реанимации^6,7 и интенсивной терапии^8-10 или кардиологическое отделение¹¹. Эти исследования также показали линейную зависимость между гипергликемией и риском смертности(рисунок) ^12,14,15. Последовательно и независимо от категорий концентрации глюкозы в крови, используемых в исследованиях, риск смертности начинает расти, когда уровень глюкозы в крови превышает 8 ммоль/л. Нет чёткого значения уровня концентрации глюкозы в крови, выше которого риск смертности непропорционально или резко возрастал бы. Риск смертности постепенно увеличивается в широком диапазоне тяжёлой гипергликемии (от 8·0 ммоль/л до 13·9 ммоль/л). Данная связь, по существ, притупляется у больных с диагностированным диабетом (рисунок) ^12,13,16,17. Хроническая гипергликемия, такая как с высоким содержанием HbA_1C, а не диагноз сахарный диабет, сама по себе является, вероятно, основным механизмом этой ослабленной связи^18-20. Другие маркёры тяжести заболевания, такие как лактат²¹ в крови и холестерин²², также могут повлиять на эту связь.

Гипогликемия

Точно так же, гипогликемия у госпитализированных больных связана с повышенным риском смертности(рисунок)^10,23,24. До начала контроля уровня глюкозы введением инсулина, гипогликемия во время тяжёлой болезни, в основном, связывалась с острой почечной недостаточностью или надпочечниковой недостаточностью у больных с септическим шоком и полиорганной недостаточностью. Очевидно, в данном контексте гипогликемия была признаком неминуемой смерти. Со времени работы Leven I, исследование связи между гипогликемией (спонтанной или инсулин-индуцированной) и смертности в критических состояниях взрослых и детей, набирает обороты. У критически больных взрослых риск смертности, связанный с гипогликемией, возрастает линейно с увеличением прогрессивной тяжести гипогликемии. Риск смертности в гипогликемическом диапазоне развивается более резко, чем в диапазоне гипергликемии, что приводит к образованию J-образной кривой (ресунаг) ^15,16,24,25. Если концентрация глюкозы в крови падает ниже 3 · 9 ммоль/л, риск смертности заметно возрастает. Эта отсечка соответствует широко применяемому порогу для определения гипогликемии у пациентов с сахарным диабетом²⁶. Тяжёлая гипогликемия у больных в критическом состоянии произвольно определяется в большинстве исследований по контролю уровня глюкозы в крови как тогда(???), когда глюкоза крови упала ниже 2·2 ммоль/л по крайней мере один раз. Тем не менее, отсечка в 2·2 ммоль/л не основывается на резком увеличении риска смертности в гипогликемическом диапазоне, который случается только при чрезвычайно низких концентрациях (<1·2 ммоль/л)²⁷. Так как интенсивная инсулинотерапия неизменно приводит к более высокому уровню гипогликемии, вопрос о том, является ли гипогликемия независимым фактором риска смертности среди больных в критическом состоянии, активно обсуждался. Факторы риска, такие как сахарный диабет, тяжёлый сепсис, септический шок, кардиогенный шок, необходимость искусственной вентиляции лёгких или заместительной почечной терапии, тяжесть заболевания — все были связаны с гипогликемией^27-33. Кроме того, ошибки с дозированием инсулина, особенно с сокращением питания без регулирования уровня инсулина, часто дают начало гипогликемии. Результаты от многовариантных исследований, исправляющих факторы риска, иногда показывали гипогликемию как независимый фактор риска смертности.  Однако, в других исследованиях гипогликемия больше не коррелирует с риском смертности с поправкой на тяжесть заболевания. Кроме того, у госпитализированных с инфарктом миокарда, гипогликемия (в контексте лечения инсулином), не была связана с повышенным риском смертности³³. Как правил, тяжелобольные пациенты, считается, имеют высокий риск развития не только гипогликемии, но и гипергликемии.

Гликемическая изменчивость(вариабельность)

Сочетание длительной гипергликемии и эпизодической гипогликемии, особенно в контексте усиления изменчивости глюкозы в крови, связана с высоким риском летального исхода. Примечательно, что неправильное лечение гипогликемии с передозировкой декстрозы болюса может привести к гипергликемии и восстановить повышенную изменчивость содержания глюкозы в крови. В мета-анализе³⁴, присутствие высокой изменчивости глюкозы крови было показано как независимый фактор риска смертности во время тяжёлых состояний, даже после сбалансирования глюкозы в крови до средних концентраций. Однако, гликемическая вариабельность это не самый действительный гликемический показатель, так как она была изучена меньше, чем гипер- и гипогликемия, и зависит от частоты измерений глюкозы в крови и используемой мерой изменчивости^35-37. Таким образом, необходимо более глубокое понимание связи между гликемической изменчивостью и исходом пациента. Соответственно встрече 2013 года³⁸, было рекомендовано, что изменчивость глюкозы крови должна быть представлена в исследованиях, оценивающих контроль глюкозы.(панель 1). Таким образом, гликемические анализы у тяжелобольных пациентов должны включать маркёры трёх областей: гипергликемия, гипогликемия и гликемическая изменчивость^38–40.  На основании этих обзорных исследований, гипергликемия, гипогликемия и гликемическая изменчивость крови должны считаться независимыми предвестниками неблагоприятного исхода у критических больных. Однако, чтобы установить возможности этих факторов причинить вред в этих группах пациентов или являются просто маркёрами тяжести заболевания, необходимо провести рандомизированные контрольные исследования, касательно гипергликемии, гипогликемии и гликемической изменчивости. THE LANCET Diabetes & Endocrinology, 8 (2015) . Минимальная зона риска для смертности взрослых представлена красной линией, это 3.9-8.0 ммоль/л. Почечный порог для глюкозурии около 12 ммоль/л. Пациенты с хронической гипергликемией, такие как с установленным диабетом, имеют прямую зависимость, представленную синей линией. Эти показатели основаны на результатах работ Falciglia и коллег 9, Kosiborodand и коллег 12, Эги и коллег 13.

Смешанные результаты рандомизированных исследований

Эффективность интенсивного контроля уровня глюкозы были впервые оценены у людей с острым инфарктом миокарда в исследовании DIGAMI-141, первом большом исследовании, для изучения и соотношения интенсивного и обычного контроля уровня глюкозы. Пациенты с острым инфарктом миокарда и диабетом, или концентрацией глюкозы в крови выше 11ммоль/л, были разделены на острый, хронический режимы лечения инсулином в сравнении с обычным уходом на 24 часа. Пациенты, распределённые в группу лечения инсулином, получали 24 часа или более внутривенные вливания декстрозы-инсулина, рассчитанного для поддержания глюкозы на уровне 7-11 ммоль/л. Их лечение было начало с внутривенного введения водного раствора декстрозы инсулина 5% в острой фазе, а затем с помощью подкожных инъекций инсулина три раза в день в течение последующих 3 месяцев в стандартной концентрации для контроля уровня глюкозы крови. Эту группу сравнивали с пациентами, которым оказывался обычный уход без инсулина, если к этому не было клинических показаний⁴¹. В этом исследовании участвовали 620 пациентов, 80% были с диабетом. Через 24 часа после начала лечения у участников, назначенных в группы лечения инсулином, достигаются значительно более низкие концентрации глюкозы, чем в контрольной группе. Однако, значение глюкозы остаётся больше 8 ммоль/л в обеих группах⁴¹. В больничных выписках разлияия между группами были небольшими, но существенными. Кроме того, показатели HbA_1c за 3 месяца были значительно ниже, чем в контрольной группе (7·0% vs 7·5%, p<0·01). О гипогликемии (явно неопределяемой в первых отчётах об исследовании) сообщили у 15% пациентов, получавших инфузии инсулина, в сравнении с 0% в группе обычной терапии. Особой разницы в смертности за 3 месяца не обнаружено (38 смертей в исследуемой группе против 49 в контрольной группе). Тем не менее, последующие анализы смертности в обеих группах через 1 год, 3, 5 лет наблюдений показали клиинчески и статистически сокращение причин смертности в группе, получавшей инсулин, в сравнении с контрольной группой (за 1 год 18·6% vs 26·1%, p=0·027; at 3·5 years 33% vs 44%, p=0·011); о сохраняющихся преимуществах людей из экспериментальной группы сообщают 20-летние исследования DIGAMI-1⁴⁵. Если обоснованность снижения смертности отмечается в долгосрочном анализе, то относительные вклады различных аспектов исследования остаются неопределёнными, в том числе последствия вливания декстроза-инсулина при острой форме, и длительные инъекции инсулина в амбулаторных условиях. Таким образом, хотя данные DIGAMI-1 являются наиболее убедительными в области таргетированного контроля уровня глюкозы в лечении острого коронарного синдрома, относительное улучшения выживаемости в связи с острым понижением уровня глюкозы неопределённо. Это улучшение выживаемости не может быть воспроизведено в исследовании DIGAMI-2, в котором концентрация глюкозы крови не отличается у экспериментальной и контрольной групп, из-за аналогичных инфузий инсулина во время острой фазы⁴². В исследовании HI-5⁴³, эффект от инфузии декстрозы инсулина сравнивали с обычным лечением больных с инфарктом миокарда и гипергликемией по прибытии в больницу. Терапевтической целью был уровень глюкозы 4·0–10·0 ммоль/л и для этого вводили внутривенно водный раствор декстрозы инсулина 5-10%. Испытание HI-5 было прекращено досрочно из-за медленного поступления больных и, подобно DIGAMI-2, не удалось достичь существенного различия в значениях глюкозы между группами. Соответственно, существенной разницы в смертности зарегистрировано не было между экспериментальной и контрольной группами по выписке из больницы через 30 дней или через 6 месяцев. Последнее исследование по гликемическому контролю у пациентов с острым инфарктом – BIOMArCS-2, рандомизированное исследование, с одним центром, с открытыми клиническими испытаниями, случайно было отобрано 294 пациента с острым коронарным синдромом и концентрацией глюкозы между 7 и 16 ммоль/л при поступлении в больницу, чтобы получить или интенсивный контроль уровня глюкозы в течение 48 часов (4-7 ммоль/л), или обычное лечение (целевая концентрация глюкозы <16 ммоль/л). Первичным исходом был высокий уровень тропонина-т (hsTropT72), как маркера инфаркта, в течение 72 часов после госпитализации⁴⁴. Степень повреждения миокарда изучали в течение 6 недель после того, как участникам рандомно была назначена миокардиальная сцинтиграфия. Значения глюкозы в группе интенсивного контроля были значительно ниже, чем в контрольной, на 6, 12, 24 и 36 часов, однако выравниваются к 72 часам. Никаких существенных отличий не было отмечено в уровне тропонина т (hsTropT72) между группами (1197 ng/L vs 1354 ng/L, p=0·41). Средний объём повреждений миокарда, измеренный сцинтиграфией, был похож, как в интенсивной, так и в контрольной группах (2% против 4, p=0·07). Количество смертей в больницах и повторного инфаркта миокарда было зарегистрировано всего 9, но случалось более часто в группе интенсивной терапии. (8 событий против 1, p=0·04). Результаты этого исследования трудно интерпретировать из-за малого количества событий, результаты находились в противоречии с другими миниклиническими исследованиями, которые показали сокращение уровня инфаркта миокарда в интенсивных группах по сравнению с контрольными.

Панель 1.Ключевые аспекты обобщенных рекомендаций сообщения о гликемии у взрослых пациентов в терминальном состоянии.

Соглашение по гипогликемической отчётности (число и процент пациентов, по крайней мере 1 эпизод).

• Умеренная гипогликемия: уровень глюкозы крови <3.9 ммоль/л
• Тяжёлая гипогликемия: уровень глюкозы <2.2 ммоль/л
• Отдельная отчётность ятрогенной и спонтанной гипогликемии
• Лечение тяжёлой гипогликемии (например, продолжительность, симптомы, доза глюкозы, резкая гипергликемия)
• Стандартный набор факторов риска развития гипогликемии для основания независимой ассоциации

Соглашение по основным гликемическим тенденциям.

• Среднее значение и вероятное отклонение в значении глюкозы крови

Соглашение по гликемической изменчивости

• Среднее значение и вероятное отклонение конкретного показателя глюкозы крови у отдыльных пациентов

При исключении людей с острым инфарктом миокарда, исследование Leuven I показало, что интенсивная инсулинотерапия (ориентация на уровень глюкозы от 4·4 ммоль/л до 6·1 ммоль/л) в сравнении с политикой допущения уровня глюкозы до 12 ммоль/л, сильно снижает смертность и заболеваемость у пациентов, поступивших в палату интенсивной терапии (таблица 2). Кроме того, положительные результаты интенсивной инсулинотерапии были сохранены даже через 4 года⁵⁶. Это исследование было впоследствии повторено в двух других исследованиях среди больных, поступивших в отделение интенсивной терапии (Leuven II)⁴⁶ и педиатрической интенсивной терапии (Leuven III)⁵³. Подобно исследованиям Leuven I, в группах обычной терапии уровень глюкозы допускался до 12 ммоль/л и в исследовательских группах концентрация глюкозы: 4·4–6·1 ммоль/л у взрослых, 3·9–5·6 ммоль/л у детей (1-16 лет), 2·8–4·4 ммоль/л у детей до 1 года жизни. Кроме того, строгий контроль уровня глюкозы в центре Leuven привёл к снижению заболеваемости у пациентов, длительно пребывающих в медицинских учреждениях и у педиатрических больных, которые были в критическом состоянии. Так как все исследования Leuven были одноцентровыми с высоким уровнем навыков сложных вмешательств для контроля глюкозы, то у них была значительная внутренняя обоснованность действий. Тем не менее, результаты экспертных центров, которые имеют низкую внешнюю действительность, зачастую трудно воспроизвести в реальных условиях. Таким образом, многоцентровые исследования были созданы для того, чтобы проверить, является ли жёсткий контроль уровня глюкозы в крови применимым в повседневной практике в отделении интенсивной терапии.

	Намеченный уровень глюкозы	Повышение содержание глюкозы в крови в начале	Целевой уровня глюкозы	Достигнутый уровень глюкозы в крови	Клинические конечные точки	Результаты
DIGAMI-1 (1995)41	Только исследуемые группы	Около 15·6 ммоль /л	7·0-10·0 ммоль /л вместо обычного резкого лечения 5·0-7·0 ммоль / л натощак уровень глюкозы в крови по сравнению с обычным лечением впоследствии	9·6 ммоль /л вместо 11·7 ммоль / л В течение первых 24ч.; разница в HbA1C, но не натощак, уровень глюкозы в крови впоследствии	Да	Средняя смертность в течение 3х месяцев (первичная конечная точка), улучшенная выживаемость после 1 года контроля глюкозы
DIGAMI-2 (2005)42	Только исследуемые группы	12·7 ммоль /л	7·0-10·0 ммоль /л В больнице вместо обычного резкого лечения; 5·0-7·0 ммоль /л натощак уровень глюкозы в крови (только одна группа) по сравнению с обычным лечением впоследствии	9·1 ммоль /л вместо 10·0 ммоль /л В 24ч., никакой разницы впоследствии	Да	Средняя смертность среди трёх групп
HI-5 (2006)43	Только исследуемые группы	Около 11 ммоль /л	4·0-10·0 ммоль /л вместо обычного лечения	8·3 ммоль /л вместо 9·0 ммоль /л (р = несущественно) в течение первых 24ч.	Да	Средняя смертность в больнице, в течение 3 и 6 месяцев
BIOMArCS-2 (2013)44	Контрольные и исследуемые группы группы	7·8 ммоль /л	4·7-6·1 ммоль /л в течение дня, 4·7-7·8 ммоль /л ночью вместо 16 <ммоль /л	6·2 ммоль /л вместо около 7·2 ммоль /л	Да	Нет разницы в размере инфаркта согласно высокочувствительному тропонину; единение больничных смертей и повторного инфаркта выше в группе интенсивной терапии против стандартной (очень малое количество неблагоприятных исходов).
Таблица 1: Обзор исследований о контроле глюкозы в крови при остром инфаркте миокарда

  Два больших исследования, без факторного плана, были сделано в Европе⁵¹, Австралии, Новой Зеландии и Канаде⁵⁰.  Клинические испытания Glucontrol привлекли 1078 пациента в 21 исследовательском центре, в то время как в NICE-SUGAR, было 6104 пациента в 42 центрах. В обоих случаях, жёсткий контроль глюкозы в крови (поддержание на уровне 4·4–6·1 ммоль/л) сравнивали с промежуточными результатами контрольной группы (7·8–10·0 ммоль/л). Благодаря результатам исследования Leuven, врачи уже проводили некоторый контроль уровня глюкозы в крови и пришли к выводу, что обычный подход к контролю гипергликемии до 2001 года, при котором допускались значения глюкозы до 12 ммоль/л, являются некачественными⁵⁷. В исследовании Glucontrol⁵¹ смертность отличалась среди рандомизированных групп, но в исследовании NICE-SUGAR⁵⁰ жёсткий контроль глюкозы в крови привёл к увеличению смертности на 90-й день с 24.9% до 27.5%. Повышение смертности отнесли к сердечно-сосудистым причинам. Контроль уровня глюкозы крови у тяжелобольных детей проследовал по пути взрослого контроля, от значительного эффекта в одной обстановке центра Leuven III⁵³ к нейтральным эффектам в многоцентровых исследованиях^54,55. Как и в исследовании Leuven I, обычный уход за детьми в Leuven III применялся для лечения гипергликемии только когда концентрация глюкозы в крови превышала 12 ммоль/л⁵³. В экспериментальной группе концентрация глюкозы в крови натощак была строго ориентированна (2·8–4·4 ммоль/л у новорожденных и 3·9–5·6 ммоль/л у детей). В результате, разница в среднем уровне глюкозы между пациентами двух групп была большой (1·7 ммоль/л). В итоге, из J-образной кривой можно предвидеть возможное сильное влияние лечения^55,56.  К сравнению, многоцентровые исследования имели более высокую ориентацию для уровня глюкозы в крови в исследуемых группах: 4·0–7·0 ммоль/л в исследовании CHiP и 4·4–6·1 ммоль/л в исследовании SPECS. У тяжелобольных детей, уровень 4·4–6·1 ммоль/л был эквивалентен ориентиру взрослых пациентов в исследовании Leuven. Повышение целевого диапазона в экспериментальной группе было обусловлено страхом перед развитием гипогликемии. В группе обычного ухода никакой целевой диапазон, сопоставимый с исследованиями Leuven, не был поставлен⁵⁴, лечение инсулином начиналось только тогда, когда уровень глюкозы превышал 12 ммоль/л⁵⁶. Следовательно, в Lueven III⁵³ были установлены различные целевые диапазоны лечения в группах, в то время, как в многоцентровых исследованиях целевые диапазоны были менее разрознены. Ни о каких различиях в результатах не сообщили, потому что концентрация глюкозы едва отличалась между контрольными группами по многоцентровым испытаниям. В исследовании Leuven III, концентрации глюкозы крови не совпадали и, несмотря на 25% заболеваемости гипогликемией, жёсткий контроль уровня глюкозы у тяжелобольных детей имел значительный эффект лечения (т.е. меньше внутрибольничных инфекций, сокращается продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии и на 3% снижение риска смертности). Низкий уровень смертности в сравнении с обычным способом контроля глюкозы наблюдался в течение 4 лет после начала исследования и ни о каких отрицательных воздействиях на нейрокогнитивное развитие не сообщалось, пока исследуемые подвергались строгому контролю за глюкозой, пребывая в палатах интенсивной терапии⁵⁹. Результаты RCT среди критически больных взрослых и детей предполагают, что большая польза от контроля за глюкозой может ожидаться, если разница между концентрацией глюкозы большая между исследуемыми группами и, если исследование проводится в одном центре, где контроль глюкозы адаптирован к местным способам лечения⁶⁰. В ретроспективном анализе исследования взрослых Leuven, у пациентов со средней концентрацией глюкозы в крови менее 8·3 ммоль/л выживаемость лучше, в сравнении с пациентами, с концентрацией глюкозы >8·3 ммоль/л. Ограничение уровня глюкозы крови менее 6 ммоль/л не только обладает небольшим преимуществом, но также имеет более высокий риск развития гипогликемии. У больных с сахарным диабетом, жёсткий контроль глюкозы не снижает смертность, которая значительная, в соответствии с J-образной кривой. Тенденция могла привести к повышенному риску смертности у пациентов с сахарным диабетом, при строгом контроле уровня глюкозы крови менее чем 6 ммоль/л. Факт, что результаты при многоцентровых исследованиях не соответствуют оглашённым преимуществам жёсткого контроля уровня глюкозы в крови в отдельных моментах, таких как сложность лечения и ряда других факторов, которые явно мешают уровню контроля глюкозы.Помимо того, что в большинстве многоцентровых исследований концентрация глюкозы в крови в контрольной группе ниже, чем в исследованиях Leuven, в результате чего меньшая разница между группами, были предложены некоторые объяснения, почему данные Leuven не смогли воспроизвести.

	Количество участников (исследуемые/ контрольные группы)	Исследуемая (Цель глюкозы в крови)	Контрольная (Цель глюкозы в крови)	Основная исходная переменная	Результаты
Одноцентровые исследования
Van den Berghe et al,1 2001 (Leuven I)	765/783	4·4–6·1 ммоль/л	10–12·0 ммоль/л	ОИТ смертность	Лучше в исследуемой группе, чем в контрольной
Van den Berghe et al,46 2006 (Leuven II)	595/605	4·4–6·1 ммоль/л	10–12·0 ммоль/л	ОИТ смертность	Средняя (общая численность) Лучше в экспериментальной группе (длительное время в критическом состоянии)
Arabi et al,47 2008	266/257	4·4–6·1 ммоль/л	10–11·0 ммоль/л	ОИТ смертность	Средняя
De La Rosa et al,48 2008	254/250	4·4–6·1 ммоль/л	10–11·0 ммоль/л	28 дневная смертность	Средняя
Многоцентровые исследования
Brunkhorst et al,49 2008 (VISEP)	247/289	4·4–6·1 ммоль/л	10–11·0 ммоль/л	28 дневная смертность и ДООН	Средняя
Finfer et al,50 2009 (NICE-SUGAR)	3054/3050	4·4–6·1 ммоль/л	7·8–10 ммоль/л	90 дневная смертность	Лучше в контрольной группе, чем в Исследуемой
Preiser et al,51 2009 (Glucontrol)	542/536	4·4–6·1 ммоль/л	7·8–10 ммоль/л	ОИТ смертность	Средняя
Kalfon et al,52 2014	1336/1312	4·4–6·1 ммоль/л	<10 ммоль/л	90 дневная смертность	Средняя
Педиатрические исследования
Vlasselaers et al,53 2009 (Leuven III)	349/351	2·8–4·4 ммоль/л для младенцев, 3·9–5·6 ммоль/л для детей	10–12·0 ммоль/л	Продолжительное пребывание в ОИТ	Лучше в исследуемой группе, чем в контрольной
Agus et al,54 2012 (SPECS)	490/490	4·4–6·1 ммоль/л	Нет допустимого диапазона	Внутрибольничные инфекции	Средняя
Macrae et al,55 2014 (CHiP)	694/675	4·0–7·0 ммоль/л	10–12·0 ммоль/л	Количество дней в живых и без ИВЛ 30 дней	Средняя
ОИТ=отделение интенсивной терапии. ДООН=динамическая оценка органной недостаточности. ИВЛ=искусственная вентиляция легких
Таблица 2: Обзор главных исследований по управлению  уровнем глюкозы в крови в реанимации

Могут ли эти исследовательские несоответствия учитываться?

Контроль глюкозы крови у больных диабетом представляется сложной задачей. Потрясающие результаты хорошо контролируемых исследований Leuven позволило клиницистам полагать, что контроль уровня глюкозы у критических пациентов — простое и дешёвое лечение, которое можно реализовать для любого пациента в любой палате интенсивной терапии. Тем не менее, результаты исследований NICE-SUGAR уведомили о том, что повсеместное внедрение строгого контроля уровня глюкозы может быть вредным⁶⁰. Высокая изменчивость основных составляющих контроля за глюкозой (т.е. пища, мониторинг глюкозы и протокол титрования инсулина) в ежедневной клинической практике может объяснить расхождения между результатами RCT по контролю глюкозы крови у критических больных.

Стратегия питания

Наиболее очевидным фактором, влияющим на концентрацию глюкозы в крови, является энтеральное и парентеральное потребление глюкозы. Уменьшение потребления глюкозы в течение тяжёлого состояния не смягчает риск возникновения гипергликемии. Тем не менее, отсрочка введения парентерального питания во время первой недели пребывания пациента в палате интенсивной терапии значительно снижает дозу инсулина, необходимую для поддержания уровня глюкозы в определённом целевом диапазоне⁶³. Кроме того, мета-регрессионный анализ⁶⁴ показал, что увеличенное преимущество от строгого контроля за глюкозой крови может ожидаться, когда введение пищи парентерально увеличивается⁶⁴. Следовательно из этого, пищевая стратегия, при которой парентеральное питание начинается только после 5-7 дней пребывания в палате интенсивной терапии, ослабляет риск развития гипергликемии, улучшает результат и снижает стоимость лечения^63,65,66. Целевой диапазон для глюкозы должен быть независим от пищевого режима. Эффекты различных целей для глюкозы в крови в соответствии с потреблением калорий должны быть рассчитаны в будущих RCT. Следует отметить, что контроль уровня глюкозы в контексте гипокалорийного кормления имеет высокую частоту развития гипогликемии⁶³. Кроме того, у пациентов, возобновивших парентеральный тип питания, и, следовательно, идущих на поправку, потенциальные выгоды строгого контроля глюкозы не могут перевесить риск гипогликемии. У этих пациентов целевое значения уровня глюкозы крови составляет 10 ммоль/л и рекомендуется прекращение непрерывной инфузии инсулина⁶⁷.

Технология измерения глюкозы

Регуляция уровня глюкозы в крови начинается с измерения концентрации оной. Эти измерения должны быть точными и доступными для лечащих врачей. Золотой стандарт для измерения глюкозы в крови осуществляется в центральной больничной лаборатории с гексокиназой или глюкозоксидазной ферментативной реакциями. Следовательно, для критических больных в отделениях интенсивной терапии эти тесты не могут быть сделаны и необходимо найти компромиссы. В исследованиях Leuven в основном использовались анализаторы газовой составляющей крови, вто время как в исследованиях NICE-SUGAR использовались различные глюкометры. Многие авторы ставят под сомнение достоверность этих портативных глюкометров для критически больных пациентов^68,69. Это привело к снижению точности у таких пациентов из-за анемии и препаратов, которые влияют на ферментативные реакции изменения уровня глюкозы в крови (например, аскорбиновая кислота, парацетамол , или икодекстрин)^70,71. Использование капиллярной, а не артериальной крови для определения уровня глюкозы, ещё усиливает неточность глюкометров. Как правило, эти ошибки приводят к завышению концентрации глюкозы в крови, что приводит к излишней инсулинотерапии и, как следствие, вызывая гипогликемию⁷⁰. В 2013 году, метаанализ предоставлен в соответствии с этими результатами, что измерение глюкозы в артериальной крови на анализаторах газов являются более точными, чем использование капиллярной крови и глюкометров. Некоторые авторы даже предположили, что использование глюкометров могут быть непригодны для использования у критически больных пациентов, и что разные места забора крови могли бы, по крайней мере частично, влиять на повышение смертности пациентов при жёстком контроле за глюкозой крови в исследовании NICE-SUGAR⁷³. Таким образом, общим решением встречи не рекомендуется использование ручных глюкометров и капиллярной крови для контроля глюкозы среди больных в критическом состоянии^38,67. Тем не менее, у пациентов, которые не нуждаются в инвазивном контроле, например артериальном, и допущенных к среднему уходу, использование портативных глюкометров для контроля уровня глюкозы в более широком целевом диапазоне может быть приемлемым⁷⁴. Почти непрерывный контроль глюкозы, надо надеяться, заменит частую неустойчивую выборку, которая необходима для безопасного и эффективного контроля глюкозы крови по обычным технологиям (анализатор газа крови и измерение глюкозы). Несколько исследований^75,76 показали, что точность непрерывного контроля соответствует глюкометрам. Непрерывность измерения глюкозы, как предполагается, уравновешивает эту неточность непрерывных датчиков измерения. Компьютерное моделирование показало, что непрерывные датчики имеют меньшую вероятность клинических ошибок, чем прерывистые датчики с тем же самым уровнем точности^77,78. Тем не менее, более точные требования к уровню качества должны быть определены для этих непрерывных датчиков глюкозы крови; также необходимы исследования, оценивающие эффективность почти непрерывного контроля глюкозы крови пациентов.

Алгоритмы и протоколы для контроля глюкозы в крови

Методы вычисления скорости инфузии инсулина, основываясь на значениях глюкозы в крови, так же были переменными. Исследования Leuven были выполнены со свободным протоколом, чтобы быть интуитивно понятными медсёстрам, находящимся у постели больных. Несмотря на увеличение заболеваемости гипогликемии, этот протокол улучшил результаты лечения пациентов^1,46,55.  Тем не менее, применимость такого протокола за пределами хорошо контролируемого единого центра затруднительно, потому что в значительной степени зависит от квалификации медицинского персонала по жёсткому контролю за уровнем глюкозы в крови. Этот фактор может объяснить, почему в многоцентровых исследованиях Glucontrol⁵¹, которые использовали простые бумажные протоколы, с усилием разделяя группы лечения, до сих пор наблюдался рост заболеваемости исследуемых гипогликемией. Тем не менее, управляемые программным обеспечением алгоритмы дозирования инсулина всё ещё бездоказательны в улучшении контроля за глюкозой в приведённых клинических испытаниях. Преобразование бумажных протоколов в программные могут улучшить точность следования оному, но это также маскирует простоту таких протоколов⁸³.  Если эти алгоритмы тогда внезапно использовали бы в большом количестве RCT без предыдущей клинической проверки, это могло отрицательно сказаться на состоянии пациентов⁵⁰. Кроме того, имитационное моделирование показало, что протокол подбора дозы инсулина имеет большее влияние на контроль глюкозы, чем методы измерения глюкозы в крови⁸⁴. Всё более и более сложные динамические компьютерные алгоритмы используют дополнительный материал, который необходим для контроля за глюкозой крови (посредством концентрации глюкозы крови сейчас и ближайшего прошлого, уровня вливания инсулина и потребления калорий). Большинство компьютерных алгоритмов, которые имеются в продаже, были подтверждены в исследованиях или в небольших рандомизированных контролируемых испытаниях^85-88. Йельский протокол также доступен⁸⁵. Этот протокол показал хороший баланс между жёстким контролем уровня глюкозы в крови и риском развития гипогликемии⁸⁴.  Программно-контролируемый контроль глюкозы в крови с использованием алгоритмов прогнозирования является наиболее сложным, т.к. принимают во внимание связанные с пациентом факторы: возраст, сахарный диабет, чувствительность к инсулину. В двух небольших рандомизированных контролируемых испытаниях^89,90 программного обеспечения по контролю и прогнозированию уровня глюкозы улучшился гликемический контроль и снизилась заболеваемость гипогликемией в сравнении с медсестринским контролем за глюкозой. Может ли этот более безопасный и эффективный контроль уровня глюкозы при помощи компьютерных алгоритмов быть подтверждён в больших многоцентровых испытаниях — неизвестно. Например, исследование CGAO-REA⁵² могло только немного ужесточить контроль над глюкозой крови и было неспособно избежать сильного увеличения уровня гипогликемии. В соответствии с использованием непрерывных датчиков контроля глюкозы крови, имеется наличие небольшого количества данных о клинических испытаниях и об эффективности протоколов программного обеспечения в улучшении контроля глюкозы, не говоря уже об их влиянии на результаты лечения. Независимо от протокола титрования инсулина, следующие моменты необходимо принимать во внимание для того, чтобы избежать гипогликемии: во-первых, уменьшение или прекращение вливания инсулина, когда прекращается парентеральное или энтеральное питание, даже на короткий период; во-вторых, инфузии инсулина должны быть сделаны с помощью точных инфузонных систем, желательно с помощью отдельного центрального венозного катетера, чтобы избежать колебаний в расходе; и, наконец, не использовать болюс для введения инсулина у больных в критическом состоянии, если им предоставляется регулярное питание.

Вид проекта будущих исследований для контроля глюкозы в крови

В настоящее время, объём данных по контролю глюкозы у критических детей и взрослых находится за пределами доказательства эффективности. Действительно, результаты хорошо контролируемых одноцентровых исследований^1,46,53 по контролю глюкозы крови, в сравнении с минимумом (т.е. порог 12 ммоль/л) по сравнению с очень строгим гликемическим контролем (до уровня натощак), показали положительную динамику по заболеваемости и смертности больных в критическом состоянии. Примечательно, у тяжелобольных пациентов, которые длительно пребывали в палатах интенсивной терапии, извлекли самую большую пользу, т.к. контроль за глюкозой крови – профилактическая стратегия⁹¹. Тем не менее, результаты эффективного контроля глюкозы в крови в одноцентровых исследованиях не смогли подтвердить в многоцентровых исследованиях. Современная клиническая практика показывает, что большинство врачей не хотят возвращения в эпоху до 2001 года, когда за концентрацией глюкозы в крови не следили вообще. В настоящее время повторяется общепризнанное мнение о том, что уровень глюкозы в крови выше, чем 10 ммоль/л, должен побудить к контролю глюкозы вливаниями инсулина^58,67.  В 2015 году руководство Американской диабетической ассоциации⁹² рекомендует строгие границы, такие как 6.1 – 7.8 ммоль/л, являющимися целесообразными для пациентов, которых можно достичь без существенного риска гипогликемии. Кроме того, многие европейские центры поддерживают промежуточные диапазоны, такие как 5.6 – 7.8 ммоль/л в протоколе STAR-Liege⁹¹ и 5.0 – 8.0 ммоль/л в большинстве голландских палат интенсивной терапии⁹⁴. Это новое восприятие гипегрликемии и её контроль должно быть оценено в больших обзорах и в крупных исследованиях, а также должно привести к определённым решениям по гипергликемии и гипогликемии (особенно для детей), которые в свою очередь необходимы для определения целевых диапазонов в контрольной и исследуемой группах будущих RCT. Тем не менее, если целевые диапазноы из двух случайно распределённых групп близки, размер выборки в клиническом испытании должен быть увеличен. Это необходимо для проведения испытаний, исследующих влияние устройств (датчики, алгоритмы) на исход лечения.

Панель 2. Ежедневная практика контроля глюкозы пациентов в палатах интенсивной терапии.

1. Мы настоятельно рекомендуем избегать серьёзной гипергликемии (>10 ммоль/л) у взрослых пациентов в реанимации, сохраняя концентрацию глюкозы на умеренном уровне (8 ммоль/л), хотя универсальный верхний предел не может быть указан.
2. Мы предлагаем избегать жёсткого контроля глюкозы в чрезвычайных ситуациях, потому что это не кажется разумным и является потенциально опасным.
3. Мы настоятельно рекомендуем избегать тяжёлой гипогликемии (<2.2 ммоль/л) и больших изменений в концентрации глюкозы у критических пациентов.
4. Мы не рекомендуем использовать любые другие лекарства кроме внутривенного вливания инсулина для контроля глюкозы в реанимации.

Рекомендации взяты от Ichai и коллег⁶⁷ с разрешения Ichai и коллег.

Заключение, выводы и рекомендация для ежедневной практики

Как минимум, по рекомендации Кампании по борьбе с сепсисом⁹⁵ рекомендуется начинать лечение инсулином после двух последовательных измерений уровня глюкозы в крови с результатами, превышающими 10 ммоль/л. Исследования Leuven^1,46 показали, что строгий контроль глюкозы (поддержка на уровне 4.4 – 6.1 ммоль/л) лучше, чем доведение до откровенной гипергликемии (>12 ммоль/л). Тем не менее, исследования NICE-SUGAR сообщают, что повсеместное внедрение строгого контроля уровня глюкозы может быть опасным и привести к ухудшению состояния при снижении целевого диапазона ниже 10 ммоль/л. Слабая стандартизация при измерении глюкозы и обучении медсестринского персонала, неизбежная в большом многоцентровом исследовании, вероятно внесли свой вклад в отрицательные последствия строгого контроля уровня глюкозы в крови при менее контролируемых условиях. Чтобы согласовать эти данные мы полагаем, что пациенты, находящиеся в опасности, должны быть чётко определены и после они не должны делиться по типу палат интенсивной терапии, в которых они находятся⁹⁶. Критически больным пациентам, которые нуждаются в поддержке и постоянном наблюдении, вероятно, больше пользы от строгого контроля глюкозы в крови, чем тем,  кому назначен обычный уход и кто идёт на поправку.  Кроме того, контроль глюкозы в крови может быть более безопасном при использовании инвазивного наблюдения. Притуплённая J-образная кривая предполагает, что целевые концентрации глюкозы, возможно, должны быть ниже у пациентов, которые не имеют диабета, по сравнению с диабетиками. Стандартизация в области измерения концентрации глюкозы в крови является необходимой. По всем нынешним принципам рекомендуется не использовать капиллярную кровь критически больных пациентов, т.к. это может привести к серьёзным ошибкам. Измерение уровня глюкозы с локальными газоанализаторами – лучший вариант по контролю глюкозы в палатах интенсивной терапии. Кроме того, использование одинаковых глюкоментров с приемлемой погрешностью может уменьшить расходы при уходе за пациентами средней тяжести. Когда начинается лечение инсулином, необходимы частые измерения уровня глюкозы для недопущения и предотвращения развития гипогликемии. Сразу после поступления уровень глюкозы должен проверяться хотя бы раз в час у критических пациентов до гемодинамической стабилизации. Интервалы между измерениями уровня глюкозы могут быть увеличены (например, до 2-4 часов), когда уровень глюкозы стабилизируется. Неизбежно, эти частые, но необходимые измерения уровня глюкозы увеличат нагрузку на средний медперсонал. В будущем, аппараты непрерывного контроля глюкозы могли бы быть полезными, однако эффект на контроль глюкозы и о результатах ещё не сообщается.  Без тщательного обучения медсестёр и врачей из реанимации выполнению комплексного вмешательства по контролю за глюкозой не обойтись. Дозирование инсулина и сроки измерения глюкозы необходимо сделать по стандартным протоколам и алгоритмам. Такие протоколы должны быть основаны на данных клинических испытаний, изучающих безопасность и эффективность. Скользящая шкала в настоящее время сочтена недостаточной для дозировки инсулина у критических больных. Вместо этого, протоколы и алгоритмы должны учитывать (помимо текущей концентрации глюкозы крови) гликемическую тенденцию, потребление углеводов, скорость введения инсулина. Тем не менее, данные из RCT не рекомендуют широко использовать компьютерные алгоритмы для дозировки инсулина. Ключевым показателям эффективности (т.е., гипергликемия, гипогликемия, гликемическая изменчивость) необходимо следовать в реализации любого протокола по контролю глюкозы в крови, независимо от целевого диапазона (панель 1). Общим мнением является то, что чрезмерная гипергликемия (>10 ммоль/л) и тяжёлая гипогликемия (<2.2 ммоль/л) следует избегать в критическом состоянии у взрослых (панель2). При условии, что доступны соответствующие глюкометры и клинически проверенные протоколы дозировки инсулина, нацеленность на уровень глюкозы менее 8 ммоль/л (умеренный гликемический контроль), в то время как избегание умеренной гипогликемии (<3.9 ммоль/л), является разумным лечением взрослых тяжелобольных пациентов. Этот умеренный гликемический контроль подтверждается наблюдениями, что если уровень глюкозы крови пациента держится в диапазоне 3.9 – 7.8 ммоль/л в течение более 80% времени, то уровень выживаемости увеличивается у критически больных взрослых, без диабета⁹⁷. Хотя этот прагматический подход не основан на исследовательских доказательствах, Нидерландский национальный реестр по интенсивному уходу (представляя более 85% всех палат интенсивной терапии в Голландии) контролирует уровень измерения глюкозы за пределами диапазона 2.2 – 8.0 ммоль/л в качестве индикатора качества, что обеспечивает дополнительную поддержку этому умеренному подходу (панель 2)⁹⁶. Строгий контроль концентрации глюкозы в крови не выше 6 ммоль/л не может быть пока безопасно реализован (панель 2). Так как контроль уровня глюкозы в крови тяжелобольных детей не улучшает результатов, контроль за глюкозой в этой группе пациентов должен быть ограниченным, чтобы избежать чрезмерной гипергликемии (>10 ммоль/л). Перевод: Виталий Азанов

Оригинал статьи

Источники: