Болезнь Паркинсона

  «Прогуливаясь вечером воскресного дня по центральной улице, я заметил хорошо сложенного мужчину 66 лет, ранее, вероятно, профессионально занимавшегося атлетикой. Выраженное непроизвольное движение его конечностей, в особенности рук, позволяло даже без надлежащего детального рассмотрения случая определить наличие признаков дрожательного паралича. Мужчина практически не имел возможности сохранять естественный темп движения; голова его была наклонена кпереди, а словно скованное, напряженное туловище так вычурно склонялось к земле, что заставляло его едва ли не бежать по тротуару. Он почти не успевал переставлять трость для того, чтобы хоть немного сохранить позу и ритм ходьбы. Сила проявлений болезни не оставила у меня сомнений ни в давности начала дрожательного паралича, ни в неутомимости прогрессирования заболевания, которое теперь, очевидно, не оставляло никакой возможности облегчения жизни бедному человеку, имеющимися в нашем распоряжении средствами...».¹ Так, поистине грамотно и впечатляюще, английским хирургом Джеймсом Паркинсоном было дано описание одного из наблюдений неврологического заболевания, ныне названного в его честь, в опубликованном в 1817 году медицинском исследовании «Эссе о дрожательном параличе». Конечно, многое о признаках данной болезни человечество знало еще задолго до Паркинсона, однако именно он впервые провел тщательный анализ наблюдаемых случаев и выявил общие закономерности. В употребленном им названии «дрожательный паралич» было справедливо отражено необычное сочетание основных симптомов болезни – избыточной непроизвольной подвижности (тремор), «скованности» и повышения мышечного тонуса (ригидность) и неспособности удерживать равновесие (постуральная неустойчивость). Сегодня известно, что перечисленные симптомы составляют синдром паркинсонизма, наиболее частой (75-80% случаев)² формой которого и является Болезнь Паркинсона или первичный, идиопатический паркинсонизм. Болезнь Паркинсона (БП) - нейродегенеративное заболевание, сопровождающееся прогрессирующей гибелью дофаминергических нейронов черной субстанции. Нейродегенерация приводит к разобщению связей между компонентами экстрапирамидной системы, увеличению тормозной активности базальных ганглиев (вследствие их дофаминергической денервации), подавлению двигательных отделов коры с развитием нарушения двигательной активности. Распространенность заболевания составляет в среднем приблизительно 0.3%, заболеваемость - 12 случаев на 100 000 населения в год; среди пациентов по пока необъяснимым причинам чаще встречаются мужчины.³

Этиология

Исходя из термина «идиопатический паркинсонизм», становится очевидно, что непосредственная основа развития БП до сих пор остается загадкой. Тем не менее, при анализе ряда исследований, результаты которых собраны и сгрупированны (в том числе по степени достоверности) в общедоступной базе данных по Болезни Паркинсона⁴, можно определить некоторые наиболее вероятные этиологические закономерности:

1. Генетическая природа заболевания.Еще при первых попытках обнаружить причину болезни была отмечена повышенная подверженность развитию симптомов паркинсонизма у лиц, имеющих родственников, страдающих БП; ранний возраст начала проявления и высокая скорость прогрессирования симптоматики у этих пациентов так же не остались незамеченными исследователями - «первопроходцами». В настоящее время, путем анализа семейной заболеваемости (в частности, множества семей в Греции, Германии и Италии) обнаружено шесть генов, ответственных за развитие БП: SNCA, кодирующий а-синуклеин; PRKN (паркин), LRRK2 (лейциновая киназа 2); PINK1 (PTEN-индуцируемая киназа 1); РАRK7 (дегликаза DJ-1), АТР13А2 (катион-транспортирующая АТФаза).А-синуклеин - белок пресинаптических окончаний нейронов, в норме задействованный в механизме транспорта и освобождения везикул с нейротрансмиттерами (в том числе, дофамином) путем взаимодействия с тубулином и участия в фолдинге SNARE белков. При БП, а так же некоторых других нейродегенеративных заболеваниях (например, при деменции с тельцами Леви и некоторых формах болезни Альцгеймера), а-синуклеин приобретает способность к агрегации с образованием нерастворимых 8-10 мкм фибрилл (реже-глобул), называемых тельцами Леви. Обилие крупных агрегатов создает серьезное механическое препятствие для транспорта как нейротрансмиттерных везикул, так и митохондрий, таким образом нарушая передачу сигнала и лишая нейроны адекватной энергетической поддержки для нормального функционирования.⁶ Паркин в физиологических условиях является Е3 убиквитин-лигазой, принимающей участие в поддержании «популяции» а-синуклеина с «правильной» структурой и уничтожении его дефектных форм. В случае мутации, неадекватное функционирование паркина ведет к нарушению работы протеасомной системы деградации патологических конформационных форм а-синуклеина и образованию телец Леви. О взаимодействующих с паркином ферментах митохондрий,кодируемых LRRK2 и PINK1 -лейциновой киназе 2 и PTEN-индуцируемая киназе 1-в настоящее время известно немного и об их конкретной роли в патогенезе БП пока говорить рано.
2. Оксидативный стресс в нервной ткани.Существует множество доказательств " оксидативной гипотезы" в инициации гибели нейронов в черной субстанции. Окислительный стресс реализуется при накоплении в клетке активных форм кислорода (АФК) в условиях снижения антиокислительной способности. В действительности, мозг чрезвычайно чувствителен к оксидативному повреждению, по большей части из- за обильного содержания в нем легко окисляемых липидов и относительно «слабого» развития антиоксидантных систем. Из всех областей мозга, черная субстанция – самая уязвимая, вследствие сочетания в ней высокой метаболической активности и обилия потенциально окисляемых веществ - дофамина, нейромеланина, полиненасыщенных жирных кислот и железа. Высокая концентрация окисленных форм липидов, белков и ДНК стабильно обнаруживается у пациентов с БП в исследованиях по соответствующей тематике.Так же, достаточно очевидна роль нарушения функционирования митохондрий при нейродегенерации в поддержании «стресса». В литературе по БП описано нарушение работы комплекса I электронно-транспортной цепи в черной субстанции, что приводит к активной продукции супероксид-аниона и свободных радикалов, вследствие нарушения потока электронов. ⁵ Все это, естественно, оказывает негативное влияние на поддержание мембранного потенциала в органеллах и энергетический обмен.В работах на животных с использованием блокатора митохондриального комплекса I MФTП было замечено, что окислительному стрессу подвергаются не только нейроны, но и окружающие их астроциты. ⁷Адекватное функционирование астроцитарной системы – основа жизнеобеспечения нейрона. В «обязанности» этих клеток входит обеспечение метаболических потребностей нейронов, регуляция обмена глутамата, осмоляльности и рН, участие в своевременном высвобождении нейротрансмиттеров из нервных окончаний, а так же антиоксидантная (синтезирование глутатиона) и детоксификационная поддержка нейронов. В случае возникновения окислительных условий и энергетического дефицита в астроцитах происходит блокирование производными АФК обратного захвата глутамата, нарушение процессов регуляции образования глутатиона и обезвреживания продуктов метаболизма.⁸ Все эти процессы в конечном итоге, прямо или опосредованно приводят к нарушению метаболического равновесия в нервной ткани, реализации феномена эксайтотоксичности, аутоусиления образования окисленных продуктов и активации процессов клеточной смерти как в глиальных клетках, так и в нейронах.

Упрощенная схема связи предполагаемых факторов в этиологии Болезни Паркинсона

Патоморфология

  Одним из первых ученых, высказавших наличие связи между изменениями, обнаруживаемыми в черной субстанции среднего мозга, и формированием проявлений БП был К.Н. Третьяков (1919 г.).Гипотеза впоследсвие была подтвержденя в ряде исследований как на животных моделях, так и при изучении мозга человека. С 2003 года, когда группа исследователей во главе с H. Braak, исследовав различные отделы мозга на предмет обнаружения агрегатов а-синуклеина, доложила результаты, свидетельствующие в пользу отложения телец Леви на протяжении всего мозгового ствола и в единичных областях коры, была принята предложенная им же классификация стадирования патоморфологических изменений в мозге человека при БП. Согласно ей, первые отложения телец Леви локализуются в каудальных отделах ствола и обнаруживаются там задолго до появления клинических симптомов.⁹ «Классическое» проявление болезни сопоставимо лишь с 3 стадией по Braak, когда патологические формы а-синуклеина необратимо повреждают обширные нейрональные скопления черной субстанции среднего мозга. Патоморфологические стадии прогрессирования накопления телец Леви в ЦНС по Braak Н. (2003) Черная субстанция состоит из трех морфологических элементов: ретикулярной, диффузной и компактной частей. В последней, кроме того, возможно выделение семи «подъядер»: передняя группа (включает в себя три структуры), задняя группа (две структуры), а так же петлеобразное и клиновидное клеточные скопления. Около 450 000 дофаминергических нейронов «населяют» компактную часть черной субстанции у здорового человека; диффузная и ретикулярная часть содержит лишь единичные клетки. При микроскопии в нейронах отчетливо видны округлые ядра, расположенные на периферии, тельца Ниссля и обильные скопления гранул с нейромеланином.¹⁰ Небольшое количество организованных в «пучки» дендритов и тонкий миелинизированный аксон так же являются особенностью данного типа клеток. При болезни Паркинсона, сначала в области задней группы ядер, а по мере прогрессирования процесса и в передней группе, в цитоплазме дофаминергических нейронов обнаруживаются тельца Леви, диаметром 8-30 мкм, состоящие из плотно упакованных волокнистых структур и периферического, обычно плохо окрашиваемого, гало (тени) из радиально организованных фибрилл.⁵ В других отделах мозга на более ранних стадиях по Braak обнаруживаются аналогичные включения в количестве, пропорциональном степени развития болезни. Кроме того, в последнее время в литературе встречаются данные об обнаружении в латентном периоде БП (стадия 1) телец Леви в периферической нервной системе: в сплетениях Ауэрбаха и Мейсснера, нейронах надпочечников, нейронах сетчатки,¹¹ нервных сплетений слюнных желез,¹² кожи ¹³.   .Морфология Черной субстанции: c: Компактная часть черной субстанции в норме, окраска фуксином и Darrow red. Указанны отделы компактной части: задние (медиальная часть ( pm ), латеральня ( pl ), верхняя ( ps ), а также крупноклеточное ( m ), перирубральное ( ru ), паранигральное ( pn ) и парабрахиальные ядра ( pp ) d–g: Последовательные этапы прогрессирующего накопления телец Леви в компактной части черной субстанции,100 µm, иммуногистохимическое окрашивание на а-синуклеин.

Клинические проявления

Клинические признаки Болезни Паркинсона Все признаки болезни Паркинсона, в целях создания структурированного представления о заболевании, можно развести на две группы: моторные и немоторные (вегетативная симптоматика, когнитивные изменения) проявления.¹⁴ Немоторные проявления возникают в латентной стадии БП (длительность- 10 -20 лет) и включают в себя множество тревожных симптомов, которые однако, зачастую ускользают из внимания, ибо не являются патогномоничными и поначалу, как правило, существенно не снижают качество жизни пациентов.¹⁵ В дебюте заболевания при ретроспективном анализе пациенты отмечают наблюдавшееся «беспричинное» снижение обоняния, нарушения сна (REM фазы) ¹⁶, утомляемость, снижение настроения, изменение цветовосприятия, ночную гиперсаливацию, констипацию. В дальнейшем, у большей части больных к моменту появления двигательных нарушений к вышеуказанным немоторным симптомам присоединяются различные изменения чувствительности, учащенное мочеиспускание, гипер- или ангидроз, а так же прогрессирующие когнитивные нарушения (подкорковая деменция) и психические расстройства (навязчивость, депрессия, панические атаки, психозы), возникновение которых объясняется нарушением обмена ацетилхолина в лобных долях и полосатом теле. Моторные симптомы (рассматриваемые в рамках синдрома паркинсонизма) – ригидность, гипокинезия, тремор покоя, постуральная неустойчивость – являются «классическими» признаками БП.² По степени превалирования тех или иных признаков в целях оптимизации плана терапии различают акинетико-ригидную, ригидно-дрожательную и дрожательную формы болезни Паркинсона. Для определения степени выраженности двигательных нарушений используется шкала Hoehn,Yahr (1967).¹⁸ Гипокинезия/акинезия – значительное затруднение инициации движения, вплоть до «застывания»- включает в себя несколько признаков: брадикинезию (уменьшение амплитуды движения - неловкость, укорочение шага), ахейрокинез (содружественная моторная реакция обеих рук при движении одной из них), гипомимия («маскообразное» лицо). Все эти прогрессирующие инвалидизирующие признаки могут быть замечены при осмотре больного даже при том, что в начале заболевания они наблюдаются только на одной стороне тела и выражены незначительно. Для обнаружения гипокинезии проводят тесты на ритмичное постукивание пальцами, сжимание рук и постукивание ногами на скорость, изменение почерка. Ригидность - повышенный мышечный тонус - развивается в первую очередь в сгибателях конечностей, а затем, распространяется на мыщцы туловища и шеи, вынуждая пациента находиться в характерной, постоянно согнутой позе. В отличие от гипокинезии, степень ригидности, а так же интенсивность часто сопровождающей её болезненности, может изменяться на протяжении дня и зависеть от активности пациента. Для обнаружения ригидности при осмотре проводят пассивные флексо-экстензорные движения конечности, при этом мышечное сопротивление (вместе с «наслаивающимся» на него тремором) ощущается в форме феномена «зубчатого колеса». Возможной патофизиологической причиной ригидности может служить увеличение чувствительности мышечных веретен при БП за счет усиленной активности γ-мотонейронов, освободившихся от влияния базальных ганглиев.² Мелкоамплитудный (4-8 Гц) тремор покоя в 75% случаев является первым моторным проявлением БП. Дрожание начинается обычно в дистальных отделах одной верхней конечности, затем, по мере прогрессирования болезни, переходит на проксимальные отделы, ногу и после, на противоположные конечности в том же порядке. Тремор уменьшается при движении, а при выраженном развитии ригидности может и вовсе исчезнуть, вследствие очень высокого мышечного напряжения. Механизм возникновения тремора до конца не ясен, однако его связывают с гиперактивацией вентролатеральных ядер таламуса, обладающих способностью отправлять треморогенные сигналы к премоторной и моторной коре с передачей на пирамидный путь. Под постуральной неустойчивостью подразумевается невозможность поддержания равновесия и положения центра тяжести тела. Данный симптом развивается позже всех остальных двигательных признаков, однако именно он, в сочетании с ригидностью, приводит к частым падениям и травмам, вследствие нарушения ходьбы, ретро- и пропульсий, возникающих в попытках «догнать» центр тяжести, и замедления реализации защитных реакций (например, реакции упора на руки при падении). Предполагается, что причиной постуральной неустойчивости является нарушение баланса взаимодействия между бледным шаром и премоторной корой, что приводит к нарушению формирования плана и координации движения. Патофизиология акинезии при Болезни Паркинсона

Диагностика и лечение

При подозрении на БП, помимо стандартного сбора анамнеза и неврологического осмотра, рекомендуется проведение скрининга простыми и воспроизводимыми методами-исследование обоняния и цветовосприятия, полисомнография. Далее, в отобранной группе больных, рассматривается вопрос о более сложной инструментальной диагностике. Болезнь Паркинсона - одно из «особенных» неврологических заболеваний, не имеющих отличительных признаков, которые можно было бы обнаружить при МРТ исследовании (исключение составляет МР-трактография нигростриарного пути и 3Т МРТ исследование с высоким Т2 разрешением (феномен "ласточки"), проведение которых в неспециализированных центрах значительно затруднено). В связи с этим, магнитная томография обычно используется лишь в целях опровержения гипотез о наличии какого-либо другого заболевания в процессе дифференциальной диагностики. Золотым стандартом диагностики БП, в том числе и на доклинической стадии, считается позитронно-эмиссионная и однофотонно-эмиссионная компьютерная томография, выявляющая изменение захвата радиоактивной 18F-дофы пресинаптическими окончаниями, захвата лиганда транспортера дофамина β-СIT или рецепторного связывания дофамина (11С-раклоприд) постсинаптическими дофаминовыми рецепторами 2 типа в стриатуме. При этом заметно прогрессирующее снижение интенсивности сигнала от полосатого тела.¹⁵ В специализированных генетических лабораториях так же проводится генетический скриннинг на наличие мутации в генах SNCA, PRKN, LRRK2. К перспективным методам прижизненной диагностики в настоящее время относят транскраниальную сонографию (выявляется гиперэхогенность черной субстанции из-за повышенного накопления железа), ПЭТ (определяет накопление а-синуклеина и биомаркеров воспаления), гистологическое исследование биопсий кожи и больших слюнных желез на предмет наличия агрегатов а-синуклеина в нервных сплетениях.^12,13   Разработка плана систематического и пожизненного лечения БП учитывает множество факторов, важнейшими из которых являются степень выраженности дофаминовой недостаточности и клинических проявлений, возраст начала симптомов и быстрота прогрессирования, индивидуальная реакция на терапию и наличие сопутствующих заболеваний. Универсальной схемы лечения не существует. При подборе дозы лекарств следует не преследовать цель полного устранения симптомов, а ориентироваться на восстановление повседневной активности в адекватных пределах на фоне минимально возможных дозировок препаратов во избежание развития трудноустранимых побочных эффектов. В настоящее время для терапии заболевания используются 6 групп лекарственных средств: Леводопа (предшественник дофамина), агонисты дофаминовых рецепторов (непосредственные стимуляторы рецепторов, имеющие сходную с дофамином химическую структуру), ингибиторы моноаминоксидазы В (блокируют распад высвобожденного из синапсов дофамина), амантадин (изначально-противовирусный препарат; ингибирует обратный захват дофамина и норадреналина), антихолинергические средства (нормализуют нарушенное соотношение между ослабленным дофаминергическим и усиленным холинергическим действием).³ Лечение начальных стадий БП направлено на замедление прогрессирования заболевания и нейропротекцию. У относительно «молодых» пациентов (до 70 лет) с преобладанием признаков ригидности и акинезии лечение рекомендуется проводить начиная с ингибиторов МАО-Б (селегилин), амантадина (мидантана) и агонистов дофаминовых рецепторов (эрголиновые и неэрголиновые препараты). При дрожательной форме предпочтительно использовать антихолинергические препараты (бипериден, тригесфенидил).¹⁷ Леводопа у данной категории больных на ранних стадиях применяется в исключительных случаях при неэффективности комплексного лечения. Напротив, у пациентов старше 70 лет леводопа является препаратом выбора уже на ранних стадиях (правда, изначально используются малые дозы), что объясняется низкой эффективностью и высокой частотой встречаемости побочных эффектов при применении лекарств других групп у этого контингента больных. В случае лечения развернутых форм БП ядро терапии во всех возрастных группах должные составлять препараты леводопы, лучше- в сочетании с периферическими ингибиторами декарбоксилазы (бенсеразид,карбидопа). Доза индивидуально титруется в зависимости от баланса проявления положительных эффектов и побочных действий у конкретного пациента. Частые побочные эффекты включают в себя психические нарушения (галлюцинации, маниакальные состояния), ортостатическую гипотензию и целый комплекс нарушений двигательной активности. Неизбежно по прошествии 5-10 лет с момента начала применения препаратов леводопы, течение БП осложняется моторными флуктуациями - колебаниями двигательных возможностей от избыточных движений на пике дозы (феномен «включения» и хореиформные дискинезии пика дозы), до резко сниженной активности на фоне уменьшения силы действия препарата через 2-4 часа (дистония и феномен «выключения»).² В дальнейшем переход состояния пациента из «включения» в «выключение» становится резким, кратким и зачастую теряет зависимость от времени приема препарата, что значительно ухудшает качество жизни больного. Существует множество подходов к коррекции побочных эффектов леводопа-терапии. С дистонией периода выключения справляются назначением препаратов с замедленным высвобождением действующего вещества (мадопар) или комбинацией леводопы с ингибитором периферических ферментов (сталево). Кроме того, рекомендуется применение стратегии дробного употребления леводопы, снижение количества белка в пищевом рационе (аминокислоты в кишечнике конкурируют с леводопой за всасывание) и прием препарата за 60 мин до еды. В тех случаях, когда с помощью изменения терапии не удается ликвидировать проявления побочных эффектов или при общей низкой эффективности терапии, рекомендовано хирургическое лечение: стереотаксические операции (паллидо- или таламотомия), глубокая стимуляция внутреннего сегмента бледного шара, субталамического ядра и таламуса, а так же трансплантация дофаминпродуцирующих тканей в базальные ганглии,которая в настоящее время является больше экспериментальным методом (по всему миру насчитывается не более 200 человек,перенесших это вмешательство).   По разным оценкам, распространненость Болезни Паркинсона к 2020 году увеличится более чем в два раза. Несмотря на многолетнюю историю существования представления о клинической картине заболевания, к настоящему моменту неврологами полностью не подтверждена ни одна из существующих этиологических теорий (за исключением разве что всеобщего признания важной роли генетических факторов), что стимулирует научное к поиску новых экспериментальных доказательств в пользу тех или иных предполагаемых причин развития БП, а так же к поиску подходов к ранней диагностике заболевания и его таргетной терапии. Принципы лекарственной терапии Болезни Паркинсона Автор: Кристина Хачева Литература

1. Parkinson J. An essay on the shaking palsy. 1817. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2002 Spring;14(2):223-36;
2. Яхно Н.Н., Штульман Д.Р. Болезни нервной системы: руководство для врачей в 2-х томах, т.2., М: Медицина, 2001
3. Гусев Е.И., Коновалов А.Н., Скворцова В.И., Гехт А.Б.Неврология, национальное руководство, М:Гэотар-Медиа
4. Fujita K., Ostaszewski M., Matsuoka Y., Integrating pathways of Parkinson’s disease in a Molecular Interaction Map, Mol Neurobiol.,2014, Feb; 49(1):88-102; en.uni.lu/lcsb/research/parkinson_s_disease_map
5. Ferrer I.,Parkinson disease (PD) and Dementia with Levy bodies (DLB): Lewy body diseases (LBD), 2013, Universitat de Barcelona, Spain
6. Niranjan R., The Role of Inflammatory and Oxidative Stress Mechanisms in the Pathogenesis of Parkinson’s Disease: Focus on Astrocytes, Mol Neurobiol., 2014 Feb;49(1):28-38.
7. Blum D, Torch S, Lambeng N, et al. Molecular pathways involved in the neurotoxicity of 6-OHDA, dopamine and MPTP: contribution to the apoptotic theory in Parkinson’s disease. Prog Neurobiol. 2001;65:135-172.
8. Benarroch E., Neuron-astrocyte interactions: partnership for normal function and disease in the central nervous system, Mayo Clin Proc. 2005 Oct;80(10):1326-38.
9. Braak H, Del Tredici K, Bratzke H, Hamm-Clement J, Sandemann-Keil D, Rub U Staging of the intracerebral inclusion body pathology associated with idiopathic Parkinson’s disease (preclinical and clinical stages).,2002, J Neurol 249; suppl 3:1-5
10. Braak H, Del Tredici K.,Nervous system pathology in sporadic Parkinson's disease, 2008, Neurology 70:1916–1925
11. Bodis-Wollner I. et al., a-Synuclein in the inner retina in Parkinson disease., Ann. Neurol. 2014, 75(6):964-66
12. Beach T., Submandibular Gland Biopsy for the Diagnosis of Parkinson Disease, 2013, J Neuropathol Exp Neurol. Feb ; 72(2): 130–136
13. Doppler K., Ebert S., Cutaneous neuropathy in Parkinson’s disease: a window into brain pathology, 2014, Acta Neuropathol 128:99–109
14. Шток В.Н.,Левин О.С., Клиническая синдромологическая классификация экстрапирамидных расстройств, 2014, М: МЕДпресс-информ,112 с.
15. Иллариошкин С.Н., Течение болезни Паркинсона и подходы к ранней диагностике,2014, М: Научный центр неврологии РАМН, сборник тезисов Всероссийского конгресса по изучению болезни Паркинсона
16. Suzuki K., Probable rapid eye movement sleep behavior disorder, nocturnal disturbances and quality of life in patients with Parkinson's disease: a case-controlled study using the rapid eye movement sleep behavior disorder screening questionnaire, 2013, BMC Neurology,13:18
17. Левин О.С., Федорова Н.В. Болезнь Паркинсона: пособие для пациентов и их родственников, 2014, М: МЕДпресс-информ, 128 с.
18. Modified Hoehn and Yahr scale: http://old.emedicine.medscape.com/article/2172546-overview