Роль йода и селена в развитии аутоиммунного тиреоидита

Важность тиреоглобулина (ТГ), первого обнаруженного гена предрасположенности к тиреоидиту, в индукции АИТ при взаимодействии с йодом хорошо известна с 1956 . В 1992 при исследовании на крысах BB/W было обнаружено, что высокое потребление йода приводило к спонтанному развитию сахарного диабета первого типа и лимфоцитарного тиреоидита и существенно повышало заболеваемость тиреоидитом, в то время как сниженное потребление йода вызывало противоположный эффект . Также было отмечено, что степень йодирования тиреоглобулина находится в связи с развитием лимфоцитарного тиреоидита у крысы. С тех пор было установлено, что йод вызывает аутоиммунные реакции, индуцируя формирование «криптических пептидов» в молекуле тиреоглобулина, которые, в свою очередь, окружают «криптические антигенные детерминанты» на тиреоглобулине с иммуностимулирующими свойствами . В то же время было продемонстрировано, что действие АТ-ТГ, направленное на В-антигенную детерминанту тиреоглобулина, чаще встречалось у лиц, употреблявших йодированную соль . Более того, аутореактивные Т-клетки могут размножаться в ответ на нормальный уровень тиреоглобулина, в то время как это не наблюдалось при отсутствии йодизации этого белка . Избыточное количество йода вызывает повышение экспрессии молекулы межклеточной адгезии-1 (ICAM-1) на поверхности клеток разных типов, в том числе тироцитов . Образующиеся во время органификации йода в щитовидной железе АФК и в особенности перекись водорода могут повлиять на повышение содержание ICAM-1 и активировать её транскрипцию синергетически вместе с йодом при помощи сигнального пути MAPK . Иммунологическая реакция при ТХ запускается в тироцитах и индуцируется выработкой воспалительных цитокинов, в частности γ-интерферона (γ-ИФН), Т-лимфоцитами 1 типа . Таким образом, была выдвинута гипотеза о том, что γ-ИФН индуцирует экспресиию ГКГ II класса на кроветворных и эпителиальных клетках, а также активирует макрофаги и ICAM-1. Все это приводит к увеличению рекрутинга лейкоцитов в области воспаления . Этот предложенный вариант развития аутоиммунной реакции при участии γ-ИФН по-прежнему противоречив, так как было выявлено, что γ-ИФН способен оказывать подавляющее болезнь действие . Например, у трансгенных мышей NOD.H-2h4, имеющих такой же, как у диких мышей, уровень γ-ИФН в плазме, наблюдалась повышенная экспрессия ГКГ II класса в тироцитах, однако это не вызывало спонтанный тиреоидит. Иммунизация мышиным тиреоглобулином приводила к более мягкому протеканию болезни и снижала активацию CD4+ лимфоцитов в шейных лимфатических узлах . Этот эффект был подтвержден, и был сделан вывод о блоке системного утяжеления течения болезни γ-ИФН благодаря его локальному подавляющему эффекту. Это может объясняться снижением количества тиреоидных антигенов, которые могут быть поглощены резидентными антиген-презентирующими клетками (АПК), а также индукцией регуляторных белков, относящихся к семейству подавителей цитокиновых сигналов (suppressor of the cytokine signalling, SOCS), а именно SOCS-1, которые ослабляют или прекращают иммуностимулирующие сигналы . С другой стороны, γ-ИФН индуцирует выработку протеина 10 (IP-10), который является хемокином, действующим через связывание с хемокиновым рецептором с мотивом C-X-C 3 (CXCR3) . Оказалось, что IP-10 и его рецептор CXCR3 участвуют в патогенезе различных органоспецифичных аутоиммунных болезней, таких как ТХ и болезнь Грейвса (БГ). Было предположено, что уровень IP-10 может быть маркером тяжести аутоиммунного процесса, так как он был значительно повышен у пациентов с гипоэхогенной картиной УЗИ, что является признаком более существенной лимфомоноцитарной инфильтрации у пациентов с тиреоидитом . Эти результаты были подтверждены экспериментальным исследованием, которое показало, что потребление йода у крыс вызывало увеличение числа CD4(+) T клеток, а также IP-10 в сыворотке, что свидетельствовало о том, что высокое потребление йода усиливало воспалительную реакцию в щитовидной железе при помощи повышения уровня IP-10 в сыворотке после запуска АИТ бычьим тиреоглобулином . Другие исследования трансгенных мышей NOD.H-2h4 выявили ведущую роль Т-хелперов 17 в АИТ, индуцированном избытком йода, принимая во внимание то, что они способны усиливать воспалительную реакцию, которая отрицательно регулируется Т-хелперами 1 и 2 типов и Т-reg лимфоцитами . Таким образом, высокое потребление йода способствует образованию Т-хелперов 17 из Т-клеток и замедляет образование Т-reg лимфоцитов. Необходимо отметить, что повышенная концентрация IL-17 в сыворотке обратно коррелировала с остаточной функцией щитовидной железы у пациентов, в то время как экспрессия IL-17 внутри щитовидной железы коррелировала со степенью локального фиброза . Повышенное отношение Т-хелперов 17 к Т-хелперам 10, обнаруженное у пациентов, больных ТХ, после стимуляции тиреоид-специфичными аутоантигенами одновременно с повышенной базовой выработкой интерлейкина-6 (IL-6), фактора роста опухолей-β1 (TGF-β1) и мРНК, кодирующей молекулы FoxP3, лишенные экзона (FOXP3Δ2), могут играть роль в усилении реакции Т-хелперов 17 при ТХ . Более того, экспрессия преобразователя сигнала и активатора транскрипции 3 (STAT3) была значительно повышена, в то время как экспрессия FOXP3 была значительно снижена, а доля Т-хелперов 17 – также значительно увеличена (Рис. 1). Необходимо подчеркнуть ключевую роль гена FOXP3 в развитии Т-reg лимфоцитов, учитывая тот факт, что мутации в данном гене вызывают серьёзные системные аутоиммунные болезни у человека и у мышей, так как полиморфизм FOXP3 гена может изменять функцию и/или экспрессию белка FOXP3 и вызывать генетическую предрасположенность к АИТ . Повышенное потребление йода (315 мкг и 615 мкг в день соответственно) у трансгенных мышей без антител, TAZ10, которые иммунологически восприимчивы к АИТ, изменяет профиль иммунных клеток (CD8+ и регуляторных Т-клеток, естественных киллеров) и образование цитокинов, не влияя на развитие болезни . Повышенное потребление йода у NOD.H2(h4) мышей, наоборот, усиливало заболеваемость и тяжесть случаев спонтанного аутоиммунного тиреоидита. Наиболее вероятным механизмом этого эффекта является активация апоптоза тироцитов под действием CD4 и СВ8 Т-лимфоцитов и последующее нарушение механизмов иммунной регуляции . Ряд сигнальных путей апоптоза, в том числе лиганд Fas и лиганд, индуцирующий апоптоз, связанный с фактором некроза опухолей (TRAIL), предположительно играют роль в разрушительном процессе тиреоидита. Таким образом, существует вероятность, что избыточное потребление йода индуцирует аномальную экспрессию TRAIL в щитовидной железе, способствует апоптозу фолликулярных клеток и выступает в качестве посредника при разрушении щитовидной железы . Источник: Metabolic and Hormone Research Высокое потребление йода у восприимчивых людей может приводить к повышенной экспрессии ICAM-1 на фолликуллярных клетках ЩЖ, индуцировать дифференцировку Т-хелперов в сторону Т-хелперов-1 (Th1), снижать уровень CD4+ / CD+ 25, FOXP3 и TREG, усиливать секрецию цитокинов, индуцировать апоптоз через аномальную экспрессию TRAIL и опосредовать разрушение щитовидной железы. ICAM: внутриклеточные молекулы адгезии; TRAIL: фактор некроза опухоли (ФНО), связанный с апоптоз-индуцирующими лигандами (TRAIL); FOXP3: транскрипционный белок-фактор p3 (FOXP3). В живых организмах селен существует либо в качестве соединений с низким молекулярным весом, таких как селенит, селенометионин, метилселенол или селенометилселеноцистеин, или собирается из селеноцистеина (аминокислота; Sec) в селеносодержащие протеины (селенопротеины). В тканях щитовидной железы содержится больше селена (в мкг/г ткани), чем в каком-либо другом органе. Селен необходим для процесса дейодирования тироксина дейодиназой, а также для разрушения избытка H2O2 при помощи глутатионпероксидазы и тиоредоксинредуктазы . По этой причине многие исследования больных АИТ проводились в некоторых странах с непостоянным уровнем содержания селена в почве с целью определить влияние селена на маркеры АИТ . Большинство исследований показали, что применение органического соединения селена в форме селеленметионина приводит к снижению АТ-ТПО, в то время как использование неорганического соединения селена в нескольких других исследованиях не оказало никакого влияния на тироидные антитела по сравнению с плацебо. Два мета-анализа подтвердили роль селена в снижении АТ-ТПО и улучшении течения ТХ , в то время как другой мета-анализ, результаты которого хранятся в Кокрановской библиотеке, показал, что пока недостаточно знаний для того, чтобы поддерживать или отрицать эффективность применения селена при лечении ТХ . В недавно проведенном двойном слепом, рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании на 230 женщинах с одноплодной беременностью было выявлено, что применение препаратов селена в низкой дозировке (60 мкг/день) не влияло на уровень АТ-ТПО, но изменяло функцию щитовидной железы, снижая уровень тиреотропного гормона и свободного тироксина у пациентов с тиреоидными антителами . Расходящиеся результаты различных исследований могут объясняться неоднородностью групп пациентов, а также различиями в базальном уровне селена и йода, продолжительности исследования и применяемых соединениях селена . У пациентов, больных АИТ, был отмечен несколько пониженный уровень селена по сравнению с лицами из контрольной группы в рамках исследования, проведенного в Нижней Австрии . Также другое исследование, проведенное в Дании, показало, что у пациентов с впервые диагностированным АИТ, и в особенности у больных болезнью Грейвса, был значительно более низкий уровень селена в иммунной сыворотке по сравнению со случайной выборкой здоровых лиц, что указывает на потенциальную связь между недостаточным потреблением селена и явным аутоиммунным заболеванием щитовидной железы, в особенности при болезни Грейвса . В то же время уровень селена в сыворотке был снижен по сравнению с контрольной группой у больных АИТ и болезнью Грейвса, в то время как высокие уровни селена (>120 мкг/л) были связаны с ремиссией и лучшим исходом болезни . Более того, более низкие уровни селена в сыворотке были отмечены у пациентов с офтальмопатией, вызванной заболеваниями щитовидной железы, по сравнению с больными болезнью Грейвса, как показало автралийское исследование населения с пограничным состоянием по уровню селена. Эти результаты подчёркивают связь между недостаточным потреблением селена и аутоиммунными процессами в щитовидной железе и убедительно показывают, что низкий уровень селена может быть фактором риска для развития тиреогенной офтальмопатии у пациентов с болезнью Грейвса. Применение селена в лечении этого заболевания, сопровождающегося умеренной офтальмопатией, статистически значительно снижало поражение глаз и повышало уровень жизни, так как замедляло течение болезни после 3 и 6 месяцев лечения . Таким образом, эти результаты указывают на возможность положительного влияния применения селена на пациентов, которое может выступать средством снижения индивидуального риска развития аутоиммунных процессов, ровно как и средством от селенодефицита, который обычно развивается с течением болезни. Селен переменным образом связан с аутоиммунным тиреоидитом. Помимо регуляторной роли, которую селен, являясь центральным обязательным элементом дейодиназы, играет в дейодизации тиреоидных гормонов, он также нейтрализует диффузию и активность избытка перекиси водорода при помощи глутатионпероксидазы 1 (GPx1) и глутатионпероксидазы 3 (GPx1) и таким образом сохраняет целостность тироцитов . Соответственно, было отмечено, что условное нокаутирование (conditional knockout) гена, отвечающего за синтез Sec-тРНКSec (специфическая тРНК, отвечающая за включение в белковую цепочку селеноцистеина при условии наличия в мРНК кодона UGA прим. переводчика) приводит к снижению экспресии всего набора селенопротеинов (или селенопротеома) как в гепатоцитах, так и в Т-клетках . CD4+T-клетки могут дифференцироваться и в Т-хелперы 1 (Th1), и в Т-хелперы 2, в зависимости от условий. Диета с высоким уровнем селена может запустить окислительный всплеск в ответ на стимуляцию Т-клеточного рецептора (TCR) . Также известно то, что Т-хелперы 0 (недифференцированные Т-клетки) и Т-хелперы 1 могут выполнять функции Т-хелперов и приводить к выработке аутоантител к ТГ и ТПО . TCR индуцирует дифференцировку CD+T-клеток в FOXP3+ T-reg клетки, на которые предположительно влияет высокое потребление селена . Сокращение количества или нарушение функций CD25+CD4+ TREG клеток приводит к развитию аутоиммунной болезни. Важно отметить, что удаление CD4+CD25+TREG клеток у трансгенных NOD мышей с нокаутным геном HLA DR3 (ГКГ II класса) (DRB1*0301) перед терапией дигидратом иодида натрия индуцировало образование антител, разрушающих клетки щитовидной железы, в 68% случаев и увеличивало титр антител к тиреоглобулину в сыворотке. . В экспериментальном исследовании селен в неорганической форме ингибировал в зависимости от дозы экспрессию молекул HDL-DR при помощи снижения концентрации АФК в культурах человеческих тироцитов, подверженных действию γ-ИФН . Применение селена при лечении АИТ влияет, в зависимости от дозировки, на IL-2 и другие цитокины, играющие разные роли в патогенезе АИТ (Рис. 2). Источник: журнал Metabolic and Hormone Research Увеличение захвата Se индуцирует через активацию Т-клеточного рецептора (ТКС) дифференцировка CD4+ Т-клеток в CD25+, Foxp3+ и Т-регуляторные клетки (TREG). Достаточный уровень потребления селена не влияет на Т-клетки и Т-хелперы (Th0) и их дифференциацию в Th1 или Th2 клетки. И напротив, дефицит селена, как фактор окружающей среды, повышает активацию Т-клеток, в то время как соотношение Т-хелперов-1 (Th1) / и Т-хелперов-2 (Th2) может перейти к ответной реакции Th1-типа, увеличивая выработку таких цитокинов, как ИЛ-2, ФНО-a, ИФ-гамма, тем самым уменьшая число CD25+ Т-регуляторных клеток (Treg) и FOXP3 и параллельно ингибируя активацию дендритных клеток и макрофагов через подобные Toll-рецепторам (TLR) клеток. TREG, вероятно, отвечает на различные лиганды TLRs, таким образом, TLRs может оказывать разные эффекты на Treg, в зависимости от степени воспаления, в результате чего вызывать увеличение, или, напротив, снижение супрессии. Селен может косвенно подавлять активацию фактора некроза опухолей (TNF) и высвобождение цитокинов. Стоит отметить, что при увеличении дозы селена может быть снижена концентрация активатора рецепторов лиганда ядерного фактора-κB (RANKL), связанного с активацией TNF-α . В соответствии с этими данными в экспериментальном исследовании, целью которого было изучение действия селенометионина на высвобождение противовоспалительных цитокинов из моноцитов и лимфоцитов у больных ТХ, не принимающих лекарств, было обнаружено существенное торможение γ-ИФН и IL-2 селенометионином, при этом эффект увеличивался при одновременной терапии  LT4 и селенометионином . Таким образом, селен напрямую и косвенно оказывает противовоспалительное и антиокислительное действие, что периодически выявлялось при исследовании иммунных клеток человека и животных. В данной связи, применение селена в виде селенита (50 мкг/день или 100 мкг/день) увеличило активность GPX1 и GPX4 в лимфоцитах у лиц, получавших препараты селена, по сравнению с группой контроля . Макрофаги, класс миелоидных лейкоцитов с фагоцитарной активностью, определяют присутствие характерных молекул, сигнализирующих о микробной инфекции или повреждении тканей . Недавно одно экспериментальное исследование показало, что повышенное образование перекиси водорода макрофагами после стимуляции зимозаном может быть непосредственно связано со снижением активности глутатионпероксидазы (GSH-Px), приводящей к сниженному разложению перекиси .  Более того, влияние недостаточного потребления селена у мышей и крыс было изучено в исследовании GSH-Px и секреторной функции перитонеальных макрофагов, митогенеза клеток селезенки и адъювантного артрита. Макрофагальная активность GSH-Px была существенно снижена в течение 9 недель недостаточного потребления селена. Что интересно, это снижение было связано с усилившимся образованием перекиси водорода макрофагами вслед за стимуляцией зимозаном после 12 недель недостаточного потребления селена, что происходило одновременно со сходными процессами хемилюминесценции и снижением митогенеза клеток селезенки Т и В-клеточными митогенами после 8 недель недостаточного потребления селена . Макрофаги мышей подвергали воздействию липополисахарида (LPS), на что они реагировали повышенной  экспрессией TXRND1, в то время как мРНК и экспрессия белка других селенопротеинов, в том числе энзимов  глутатионпероксидазы, были менее затронуты, что может свидетельствовать о существенной роли TXRND1 в регулировании окислительно-восстановительного статуса макрофагов . Встраивание меченных радиоактивных изотопов селена в белок во время стимуляции LPS выявило то, что TRXND1 является единственным макрофагальным селенопротеином, индуцируемым LPS. У мышей специфическая для макрофагов абляция TRXND1 привела к очень большому снижению выработки VSIG4, белка группы B7, подавляющего активацию Т-клеток . Эти результаты указывают на связь между метаболизмом селена и передачей иммунных сигналов, а также идентификации TRXND1 в качестве и регулятора, и регулируемой цели макрофагальной сети генной экспрессии  . Значительная связь между генотипами SEPS1–105 GA и AA и тиреоидитом Хашимото была обнаружена в исследовании роли полиморфизма в  промоторной области селенопротеина S и гена SEPS для развития тиреоидита Хашимото . Также стоит отметить, что больные тиреоидитом Хашимото мужского пола являются носителями аллеля А в 3.94  раза чаще, чем женщины. Это было первое исследование, выявившее полиморфизмы селенопротеинов, связанных с риском развитии тиреоидита Хашимото. В данном обзоре рассматривалась важность двух необходимых элементов, йода и селена, для работы щитовидной железы, а также тот факт, что избыток либо недостаток данных элементов тесно связан с процессом развития аутоиммунного тиреоидита. Таким образом, очевидно, что пищевой рацион должен обеспечивать поддержание нормального уровня потребления йода и селена и не допускать повышенного/пониженного уровня этих элементов в сыворотке крове и/или моче. Оригинал Перевод и редакция: Евгения Лесина, Юля Белова, Михаил Гусев, Диана Мавлютова, Deepest Depths, Азат Муртазин, Бровламих Мантис Изображения: Полина Тиканова Перевод подписей к изображениям: Даня Ряскина