Боковой амиотрофический склероз
Автор: old.medach.pro
Боковой амиотрофический склероз — идиопатическое нейродегенеративное заболевание двигательных отделов ЦНС человека с абсолютной летальностью. В этом семинаре авторы суммируют последние данные о происхождении заболевания, предрасположенности к нему и обсуждают вопрос о том, почему не все случаи БАС похожи друг на друга. Спустя 150 лет после первого описания склероза Шарко (J-M.Charcot), прогресс в ответе на данные вопросы едва ли двинулся с места. Авторы фокусируются на том, что известно об этой болезни и куда направлены исследования — начиная с небольших шагов по увеличению продолжительности жизни, улучшению качества терапевтического ухода, прохождению клинических испытаний и компилированию данных о населении, и заканчивая комплексными мерами по предотвращению БАС и обнаружению триггеров этого заболевания.
Введение
С 90-х годов прошлого века интерес ученых и клиницистов к боковому амиотрофическому склерозу (БАС) постоянно возрастал. Прогресс нашего понимания работы глутаматных систем, а также открытие генов, связанных с развитием наследственного БАС, значительно стимулировали исследовательский интерес - были найдены ответы на вопросы, позволившие осознать клиническое разнообразие БАС. Переносимость болезни пациентами в данный момент зависит от нескольких факторов, включая клиническую форму, темп развития заболевания, раннее появление респираторной недостаточности и режим питания. Увеличение продолжительности жизни пациентов с БАС, по-видимому, зависит от степени нашего понимания его патогенеза. Развитие нашего представления о БАС позволит разработать ранние и специфичные диагностические методы для выявления этого заболевания. Крайне важно сформировать терапевтический курс, который не только замедлит прогрессирование заболевания, но и позволит справиться с последствиями недостаточного питания и дыхательной недостаточности. В настоящий момент не существует диагностического теста или биомаркера, который указывал бы на наличие БАС, и неврологи в постановке диагноза полагаются исключительно на клинические показатели. Разработка инновационных биомаркеров для объективной оценки тяжести заболевания обещает значительно усовершенствовать дизайн клинических исследований в этой области и удешевить их. К тому же, регистры населения в наши дни все чаще признаются обязательными дополнениями к клинической диагностике в наши дни. Эти совместные усилия непременно приведут к лучшему пониманию БАС, его часто непредсказуемых последствий и поспособствуют созданию руководств для улучшения ухода за пациентами. В этом семинаре авторы предоставляют актуальный обзор ключевых разработок, связанных с БАС.
Эпидемиология и молекулярная генетика
Эпидемиологические исследования БАС затруднены по нескольким причинам, включая сложность определения точной даты начала заболевания и потенциально длительный промежуток между появлением патологических изменений и клиническими проявлениями болезни. Продромальный период между началом заболевания и появлением первичных симптомов у пациента, возможно, указывает на наличие избыточных популяций нейронов в нервной системе. Как следствие, ряд сложно организованных эпидемиологических исследований, в которых были задействованы объективные группы пациентов, обеспечил учёных разнообразными доказательствами в поддержку различных механизмов, приводящих к возникновению заболевания. В ходе популяционных исследований было установлено, что заболеваемость БАС в Европе составляет примерно 2,6 на 100 000 человеколет. Несмотря на то, что БАС затрагивает людей по всему миру, точная заболеваемость по всему миру неизвестна. Заболеваемость у мужчин - 3,0 на 100 000 человек (95% ДИ в диапазоне 2,8 — 3,3); у женщин - 2,4 на 100 000 человек (95% ДИ в диапазоне 2,2 — 2,6). Тем не менее, частота заболеваний в случае семейного БАС примерно одинакова и у тех, и у других. Суммарный риск получить БАС в течение жизни составляет 1:400 для женщин и 1:350 для мужчин. 58-63 года — возраст, когда развитие спорадического БАС особенно вероятно, 47-52 года - пик возникновения наследственного БАС. Вероятность появления БАС после 80 лет резко снижается. Несмотря на то, что проявления БАС могут показаться одинаковыми в различных популяциях, присутствуют едва заметные различия в его клинических аспектах в зависимости от части Европы, где он наблюдается. Благодаря популяционным исследованиям получены доказательства меньшей вероятности возникновения БАС у людей смешанного происхождения, чем у людей с испанскими корнями. В исследовании населения Кубы смертность была на 60% меньше, чем в случае популяций Европы или Северной Америки. Это подтверждает предыдущие наблюдения сниженной частоты возникновения БАС среди населения Северной Америки с испанскими корнями. Примерно 5-10% случаев БАС наследуются по законам Менделя. На момент написания этой статьи (2011 год) были открыты 13 генов и локусов, значительно влияющих на вероятность его возникновения (многие их них были открыты лишь после 2009 года). Из уже известных генов, мутации в SOD1 (кодирует Cu2+/Zn2+ - связывающую супероксиддисмутазу), TARDBP (также известный как TDP-43; кодирует TAR-ДНК — связывающий белок), FUS (кодирует слияние клеток в саркоме — Fusion in Sarcome), ANG (кодирует рибонуклеазу ангиогенин, RNase A family, 5) и OPTN (кодирует синтез оптинейрина) вызывают типичную клиническую форму БАС. Мутации SOD1 индуцируют усиление функции кодируемого фермента до токсического эффекта, однако точные патофизиологические механизмы этого эффекта всё же остаются неясными. TDP-43 и FUS (также известен как TLS - транслируемый в липосаркоме (translated in liposarcoma)) — мультифункциональные протеины, вовлеченные в экспрессию и регуляцию генов, включая транскрипцию, сплайсинг РНК, транспорт и трансляцию. FUS и TDP-43 также участвуют в процессинге небольших регуляторных РНК (микроРНК) и в созревании и сплайсинге обычной РНК. Экспрессия гена ANG повышается в ответ на гипоксию, а его продукт регулирует транскрипцию РНК. OPTN — ген, определяющий развитие первичной открытоугольной глаукомы. Мутации гена OPTN, которые вызывают БАС, препятствуют началу активации NfkB (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B-cells — фактор транскрипции, контролирует экспрессию генов иммунного ответа, апоптоза и клеточного цикла) и изменяют распределение оптинейрина в цитоплазме. Мутации в гене SOD1 вызывают 20% наследственных форм БАС и 5% предположительно спорадических. Мутации в TARDBP вызывают 5-10% наследственных форм БАС, мутации в FUS — 5%, мутации в ANG – примерно 1%. Оставшиеся 90% людей, у которых был диагностирован БАС, считаются обладателями спорадического заболевания. В случае этих пациентов, исследования семей указывают на некоторую связь между БАС и другими нейродегенеративными заболеваниями. Это может быть связано с наличием “генов восприимчивости”, которые могли бы увеличивать суммарный риск деградации нервных клеток среди членов одной семьи. Однако попытки упорядочить сложный генетический базис спорадического БАС при помощи идентификации этих “генов восприимчивости” не имели большого успеха. Результаты исследований генов-кандидатов позволили идентифицировать некоторые “гены восприимчивости”, однако относительный вклад каждого потенциально опасного гена редко превышал отношение шансов 2 к 1, а механизм увеличения риска так и остался неизвестным. Несмотря на разочаровывающие результаты нескольких недавних попыток полногеномного анализа ассоциаций, в ходе этих исследований были идентифицированы некоторые гены, предположительно ответственные за развитие спорадического БАС. Главной проблемой явилась низкая мощность вследствие небольших размеров образцов, к тому же полученный результат не удалось реплицировать на второй популяции. Недавнее открытие двух восприимчивых генов во время совместного исследования демонстрирует, что данные гены и пути их репликации можно идентифицировать более эффективно, если исследовательские группы станут сотрудничать. Однако скромные достижения полногеномного анализа ассоциаций привели к переосмыслению гипотезы «одна болезнь – один вариант» в пользу гипотезы «одна болезнь - множество разных редких вариантов». Источник: журнал Lancet Источник: журнал Lancet Симметричная атрофия проксимальной группы мышц верхних конечностей (А) выражается в виде неспособность поднять руки против силы гравитации («человек в бочке» или «flail-arm”-вариант склероза). Обратите внимание на углубления над и под лопаточной остью (Б), указывающие на атрофию надостной и подостной мышц вкупе со значительной потерей массы дельтовидной мышцы. Как следствие, плечевой сустав становится выступающим и может смещаться (С). Непропорциональная атрофия мышц возвышения большого пальца и первой тыльной межкостной мышцы, так называемая «разделенная рука», - типичный признак заболевания. Несмотря на то, что природа механизмов, которые приводят к слабости мышц кисти, точно не ясна, была предложена кортикомотонейронная гипотеза. Мышцы возвышения большого пальца и первая тыльная межкостная мышца получают более объемную кортикоспинальную иннервацию и, следовательно, с большей вероятностью могут быть подвержены эксайтотоксическому эффекту глутамата. (Д) Значительная атрофия мышц языка при БАС, возникшем в продолговатом мозге. Обратите внимание на парез мягкого нёба при произнесении звуков. Трудности с открытием рта и дисфагия могут потребовать вспомогательного питания с использованием перкутанной эндоскопической гастростомии. Также в поддержку кортикомотонейронной гипотезы говорит тот факт, что у пациентов с бульбарным склерозом язык часто поражается больше, чем мышцы рта и глотки. Так же, как и мышцы возвышения большого пальца на кисти, язык получает кортикальную иннервацию обильнее, чем другие группы мышц соседних областей.
Клиническая картина и прогноз
Знание различных видов БАС также важно для понимания прогрессии заболевания и исследований. Идентификация специфических признаков БАС имеет важное значение не только для пациентов с точки зрения прогноза его выживаемости, но и для их использования в клинических испытаниях. Основные варианты БАС включают: (1) БАС с первичным поражением конечностей с признаками поражения верхних и нижних мотонейронов; (2) первичный бульбарный БАС, представленный затруднениями речи и глотания, далее переходящий на конечности по ходу заболевания (рис. 1); (3) менее распространенный первичный боковой склероз с наличием признаков поражения исключительно верхних мотонейронов; (4) прогрессирующая мышечная атрофия с поражениями исключительно нижних мотонейронов. Клинически БАС проявляется в виде поражений верхних и нижних мотонейронов, которые наблюдаются в стволе мозга и множестве участков спинного мозга. Примерно 25% пациентов могут иметь первичную патологию продолговатого мозга, 70% - первичную патологию, отражающуюся на конечностях, 5% - патологию с вовлечением тела/дыхательной системы, которая впоследствии распространяется на другие области организма. Атипичные признаки могут включать потерю веса, которая является неблагоприятным прогностическим признаком, а также судороги, фасцикуляции (непроизвольные сокращения пучков мышечных волокон) без ослабления мышц, эмоциональную лабильность и фронтальную когнитивную дисфункцию долевого типа. Поражение верхних мотонейронов нарушает работу конечностей, что приводит к параличу, слабости, быстрым и резким сухожильным рефлексам. В свою очередь, признаки поражения нижних мотонейронов, связанных с конечностями, включают фасцикуляции, мышечную утомляемость и слабость. Бульбарная дисфункция верхних мотонейронов приводит к спастической дизартрии, которая характеризуется медленной, трудновыговариваемой, отрывистой речью и ринолалией. При открытии рта и смещении нижней челюсти могут возникать патологически отрывистые движения. Дисфункция нижних мотонейронов бульбарного отдела идентифицируется по утомляемости, слабости и фасцикуляции мышц языка, вялой дизартрии и последующей дисфагии. Вялая дизартрия приводит к ринолалии, вызванной слабостью мышц мягкого нёба, хрипотой и небольшим кашлем. Источник: журнал Lancet Источник: журнал Lancet Механизмы, вызывающие дегенерацию нейронов при БАС, мультифункциональны и оказывают своё влияние при помощи взаимосвязанных механизмов на молекулярном и генетическом уровнях. В частности, дегенерация нервных клеток при БАС может возникнуть из-за целого комплекса нарушений: глутаматной эксайтотоксичности, синтеза свободных радикалов, агрегации цитоплазматических белков, деятельности SOD1 ферментов, сопровождаемой митохондриальной дисфункцией и нарушением процесса аксонального транспорта вследствие аккумуляции агрегатов внутриклеточных нейрофиламентов. Мутации в TARDBP и FUS выражаются в формировании внутриклеточных агрегатов, которые вредят нейронам. Активация микроглии приводит к выработке провоспалительных цитокинов, что приводит к интоксикации организма. В конце концов, деградация мотонейронов может происходить вследствие активации кальций-зависимых ферментативных путей. БАС прогрессирует безжалостно — 50% пациентов умирают через 30 месяцев, примерно 20% пациентов выживают на протяжении 5-10 лет после появления первичных симптомов. С низкой выживаемостью связывают преклонный возраст на момент появления симптоматики, раннюю дисфункцию дыхательных мышц и манифестацию заболевания с поражения ствола мозга. Независимо друг от друга выживаемость повышают следующие факторы: болезнь, начавшаяся с нарушений в иннервации конечностей, начало заболевания в молодом возрасте и длительная задержка при постановке диагноза. Некоторые разновидности БАС предрасполагают к позитивному прогнозу. В частности, БАС «крутящихся конечностей» (flail-limb) (рисунок 1А, рисунок 1Б) и прогрессирующая мышечная атрофия, преимущественно возникающие при поражениях нижних мотонейронов, прогрессируют медленнее, чем другие формы склероза. При изолированном бульбарном параличе, когда преобладают поражения верхних мотонейронов, а симптоматика ограничена мышцами рта и глотки, прогноз колеблется от 2 до 4 лет; эта форма чаще поражает женщин старше 65 лет. К тому же, патология пациентов с первичным боковым склерозом прогрессирует медленнее, чем при классическом БАС. Дифференциальную диагностику первичного бокового склероза следует отложить хотя бы на 4 года с момента начала заболевания, так как возникновение поражений нижних мотонейронов может произойти даже в том случае, если первичные признаки заболевания напоминают спастический синдром. Отличать разные клинические формы БАС важно для клинических исследований схем лечения, которые потенциально могут облегчить течение заболевания. Слабость и сниженная способность к физическим упражнениям — распространенные симптомы заболевания, которые вынуждают большинство пациентов просить помощи в повседневных делах. У большинства больных БАС развивается дисфагия, что приводит к последующей потере веса и недоеданию, которые ассоциируются с плохим прогнозом. В большинстве случаев склероза развивается дыхательная недостаточность, при физической нагрузке приводя к диспноэ, ортопноэ, гиповентиляции и в результате к гиперкапнии, а также к утренним головным болям. Смерть становится неизбежной, как только у пациента возникает диспноэ в состоянии покоя. К тому же, прогрессирующая слабость дыхательных мышц приводит к респираторной недостаточности, часто осложняемой пневмонией.

Сноска 1: Дилемма БАС: где именно начинается заболевание?

Несмотря на начальное наблюдение Шарко одновременных патологических изменений верхних и нижних мотонейронов при БАС, вопрос точной локализации начала склероза остается открытым. Нахождение ответа на него могло бы прояснить патофизиологию БАС и имеет диагностическую и терапевтическую важность. Гипотеза: «смерти наперед» предполагает, что БАС — в основном синдром, затрагивающий кортикальные мотонейроны, которые напрямую соединяются с клетками передних рогов спинного мозга, вызывая их антероградную дегенерацию посредством эксайтотоксичного действия глутамата. Факты, подтверждающие гипотезу «смерти наперед»:
  •        Результаты исследований путем транскраниальной магнитной стимуляции, которые показывают, что кортикальное гипервозбуждение является ранним признаком наличия у пациентов спорадического БАС и  предшествует первичным клиническим симптомам наследственной формы склероза.
  •        Клинические наблюдения: (1) мотонейроны без прямой связи с кортикальными нейронами, принадлежащие ядрам глазодвигательного (III) и отводящего (IV) нервов и ядру Онуфа, обычно сохраняются при БАС; (2) отсутствие случаев БАС среди животных в природных условиях объясняется недостаточным количеством у последних связей между кортикальными мотонейронами и клетками передних рогов; и (3) чистые формы склероза нижних мотонейронов редки, в то время как бессимптомные поражения верхних мотонейронов без исключений обнаруживаются с помощью транскраниальной магнитной стимуляции.
Гипотеза «обратной смерти» предполагает, что БАС начинает своё развитие с мышечных клеток или нервно-мышечных синапсов. В частности, наблюдается дефицит двигательного нейротрофического гормона. В норме гормон выделяется постсинаптическими клетками и ретроградно транспортируется по аксону пресинаптической клетки к её телу, где оказывает определенный эффект. В доказательства гипотезы «обратной смерти» входят следующие наблюдения:
  •        Началу деградации мотонейронов предшествует денервация.
  •        Денервация опосредуется аккумуляцией мутировавшего белка SOD1 в шванновских клетках.
В противовес гипотезам «смерти наперёд» и «обратной смерти», некоторые исследователи предполагают, что процессы деградации верхних и нижних мотонейронов происходят независимо.
Взаимосвязь с фронтотемпоральной деменцией
Практически у всех пациентов с БАС и более чем у 50% пациентов с фронтотемпоральной деменциией (ФТД) недавно идентифицировали убиквитинированные TDP-43-положительные цитоплазматические включения, что вновь подогревает интерес к сходству этих прогрессирующих нейродегенеративных синдромов. Несмотря на то, что явные когнитивные симптомы и «чистая» деменция упоминались в более ранних исследованиях, они не считались характерными признаками бокового склероза. В тоже время изредка у пациентов с ФТД развивается БАС. Известно о случаях наличия в семьях обоих расстройств одновременно. Гены, которые вызывают проявление БАС и ФТД в одной семье, пока что неизвестны, но исследования выявили наличие общего для обеих болезней локуса девятой хромосомы. Проблемы с мышлением вначале могут быть неявными, и иногда их не замечают, но при грамотной когнитивной и нейрофизиологической оценке, от 20 до 50% пациентов с БАС соответствуют критериям предположительной или подтвержденной ФТД. Среди наиболее часто встречающихся проблем — гиперфункция речи или обострение личностных качеств, с когнитивным профилем, который больше всего напоминает поведенческую ФТД. В рамках клинических результатов, проблемы с вынесениями суждений, импульсивностью и общим ухудшением способности выполнять рутинные каждодневные задачи могут вылиться в серьезные проблемы с ведением таких пациентов. Нарушение словесной коммуникации, которое ярче выражено у пациентов с псевдобульбарной формой склероза, не позволяет им сообщить о своих самых простых нуждах. Когнитивная и, особенно, исполнительная дисфункции могут также влиять на согласие пациента на лечение, на его способность принимать самостоятельные решения, а также потенциально осложнить этические и юридические вопросы терапии. Схожести этих заболеваний подтверждаются структурными аномалиями ЦНС пациентов с БАС и ФТД-БАС, которые идентифицируются с помощью воксельной МРТ-морфометрии. Может развиваться билатеральная атрофия моторной и премоторной коры, однако пациенты с ФТД-БАС обычно обладают более выраженной фронтотемпоральной атрофией, чем пациенты, имеющие только БАС. Фронтотемпоральный гиперметаболизм был выявлен у пациентов с БАС и ФТД-БАС при помощи 2-18-флуоро-2-дезокси-D-глюкозной ПЭТ. Данная фронтотемпоральная атрофия, по-видимому, связана с потерей нейронов и кортикальным глиозом, обнаруживаемыми на аутопсии. Так же, как и для большинства пациентов со спорадическим склерозом, у 50% пациентов с ФТД присутствуют внутринейронные включения (TDP-43-положительные). Недавно у пациентов с убиквитин-положительной, TDP-43-отрицательной ФТД и пациентов с семейным БАС, вызванным мутациями в FUS были обнаружены FUS-положительные включения. Это вновь акцентирует внимание на взаимосвязи бокового склероза и ФТД.
Патофизиологические механизмы
Патофизиологические механизмы, лежащие в основе развития БАС, видимо, вызваны множеством факторов (рис. 2). Появляется все больше и больше доказательств роли комплексного взаимодействия генетических и молекулярных механизмов в развитии склероза. БАС может проявляться как порок развития опорно-двигательного аппарата в зрелом возрасте. В частности, согласно контрольным исследованиям шведских учёных, с повышенным риском развития БАС были сопряжены раннее или позднее материнство, а также наличие у пациентов младших родных братьев и сестер. К тому же, развитие двигательной системы человека может потенциально быть нарушено в детстве при повышенной подверженности инфекциям; как правило, это случается в семьях с маленькими детьми. Также были предложены различные факторы среды, влияющие на развитие склероза, включая интенсивную физическую нагрузку в течение жизни и активную службу в военных силах (США). В ретроспективном исследовании футболистов профессиональных итальянских лиг стандартизированная смертность оказалась увеличена из-за развития БАС, особенно в виде рано начинающихся форм. По неизвестным причинам, футболисты, которые играли более пяти лет, в особенности на позиции атакующего полузащитника, имели наибольший риск развития БАС. Несколько случаев склероза также было зафиксировано среди футболистов, выступающих в Англии. Курение в определенных дозах может оказывать эффект на последующее развитие БАС. Влияние нейротоксинов, включая бета-метил-амино-L-аланина, на организм человека связывают с возникновением эпидемии заболевания БАС-Паркинсона на острове Гуам. Эта нейротоксичная аминокислота концентрировалась в мозге пациентов с болезнью БАС-Паркинсона и включалась в рацион Чаморро (коренные жители о. Гуам) посредством летучих мышей, которых аборигены употребляли в пищу. Эти мыши, блюда из которых — деликатесы для Чаморро, питаются семенами орхидей (Cymbidium), содержащие высокие концентрации бета-метил-амино-L-аланина. Не было установлено четкой связи между мутациями в SOD1 и ранней гибелью мотонейронов. Текущее представление объясняет возникновение генетических мутаций чрезмерной токсичной функцией фермента SOD1 и синтезом свободных радикалов, что в конечном счете приводит к повреждению и гибели клетки. К тому же, мутации SOD1 индуцируют конформационную нестабильность и неправильное свертывание белка SOD1, способствуя формированию внутриклеточных включений, что ингибирует нормальную активность протеасомы, нарушая тем самым системы аксонального транспорта и другие жизненно важные функции клетки. В схему патогенеза БАС также вовлечена эксайтотоксичность глутамата. Глутамат — основной возбуждающий нейромедиатор в ЦНС. Глутамат связывается с ионотропными N-метил-D-аспартатными (NMDA) рецепторами и рецепторами альфа-амино-3-гидроки-5-метил-4-изоксазоолепропионовой кислоты (AMPA) постсинаптической мембраны. Чрезмерная активация данных рецепторов глутаматом может спровоцировать нейродеградацию вследствие активации кальций-зависимых ферментативных путей. Индуцированный глутаматом токсический эффект может также привести к синтезу свободных радикалов, что может вызвать нейродеградацию путем разрушения внутриклеточных органелл и влиянием на синтез провоспалительных медиаторов. Механизм, при помощи которого токсический эффект глутамата вызывает деградацию мотонейронов у людей, остается неясным (сноска 1, рис. 3). Был предложен так называемый механизм «смерти наперёд». Согласно ему верхние мотонейроны вызывают антероградную деградацию нижних мотонейронов при оказании глутаматом своего токсического эффекта. Кроме вышеуказанной токсичности, в развитие патогенеза склероза вовлечены структурные аномалии митохондрий, дисфункция калий-натриевой помпы, аутофагоцитоз и нарушения аксонального транспорта. Не только нейроны, но и такие клетки как астроциты и микроглиоциты, также могут вызывать нейродеградацию путем механизмов, которые включают в себя недостаточную секрецию нейротрофических факторов, секрецию нейротоксичных медиаторов и модуляцию экспрессии рецепторов глутамата (все это известно как нейродеградация по вне-нейронным причинам). Следующим по важности в патофизиологии склероза является TDP-43, который был определен как основной компонент убиквитинированных цитоплазматических белковых агрегатов у всех пациентов со спорадическим БАС, но расположенный вне ядра (в нормальных нейронах он находится именно там). Несмотря на то, что вопрос того, являются ли данные агрегаты причиной нейродеградации при БАС, остается открытым, мутации в TARDBP были обнаружены всего лишь в 3% случаях наследственной формы склероза и у 1,5% пациентов со спорадическим БАС, позволяя предположить, что агрегаты TDP-43 играют ключевую роль в инициации БАС. Доказательство патогенности мутации TARDBP было представлено, когда мутации, идентифицированные в крайне защищенных участках ДНК, не вызвали БАС в контрольных группах и были обособлены от заболевания. Учитывая, что TDP-43 связывается и с ДНК, и с РНК, мутации в TARDBP могли бы привести к нарушению регуляции процессинга РНК. Обнаружение мутаций гена FUS (Fusion in Sarcoma – ген «слияния в саркоме») в 16-й хромосоме, которые связаны с наследственными формами БАС, поддерживает данную теорию. Агрегаты FUS не были явно определены у пациентов с патологическими изменениями в TDP-43 или SOD1, что указывает на новый путь возникновения болезни. Несмотря на то, что обнаружение мутации в генах TARDBP и FUS, которая вызывала склероз, было наибольшим шагом в понимании его патогенеза, другие факторы также требуют внимания. Приводят ли мутации в данных ДНК/РНК-связывающих белках к гиперфункции, ведущей к токсическому эффекту и дисфункции? Чем именно вызывается нейротоксичность? Дефектом в свертывании белков, который нарушает систему внутриклеточной передачи сигналов? Или она опосредована уничтожением жизненно важных белков и генетического материала агрегатами TDP-43 и FUS? Какова связь между недавно обнаруженными патофизиологическими механизмами и белками TDP-43 и FUS? Рисунок 3. Гипотезы "обратной смерти" и "смерти наперед". Источник: журнал Lancet Рисунок 3. Гипотезы "обратной смерти" и "смерти наперед". Источник: журнал Lancet

Сноска 2: Дифференциальная диагностика БАС и необходимые для её подтверждения исследования

Расстройства мотонейронов
  • Спинальная мышечная атрофия (анализ делеции гена SMN)
  • Сцепленная с Х-хромосомой спинобульбарная мышечная атрофия (болезнь Кеннеди; повышенное количество триплетов ЦАГ в ДНК из крови)
  • Полиомиелит или пост-полио синдром (история болезни, исследования проводимости нервов, электромиография)
  • Дефицит гексоаминидазы А (тестирование ферментов лейкоцитов)
Расстройства двигательных нервов
  •        Мультифокальная двигательная нейропатия (исследования проводимости нервов, электромиография, антитела к ганглиозиду GM1)
  •        Хроническая воспалительная демиелинизирующая нейропатия (исследования проводимости нервов, люмбальная пункция)
  •        Синдром спастической фасцикуляции (исследования проводимости нервов, электромиография)
  •        Нейромиотония (антитела к потенциал-зависимым калиевым каналам)
  •        Наследственная предрасположенность к спастическому парапарезу (тест на генетические мутации)
  •        Наследственная двигательная нейропатия с пирамидальными характеристиками
  •        Радикулоплексопатия (исследования проводимости нервов, электромиография, МРТ)
  •        Паранеопластический синдром (сывороточные маркеры, визуализация, образец биопсии костного мозга)
  •        Отравление тяжелыми металлами (анализ мочи или крови)
  •        Множественные мотоневриты (исследования проводимости нервов, электромиография, скрининг сосудов, серологический анализ)
Расстройства нервно-мышечных соединений
  •        Миастения (антитела к рецепторам ацетилхолина, антитела к мышечно-специфицированной тирозин-киназе, стимуляция нервных окончаний, электромиография одиночных волокон)
  •        Миастенический синдром Ламберта-Итона (стимуляция нервных окончаний)
Структурные поражения ЦНС и спинного мозга
  •       Сирингомиелия или сирингобульбия (МРТ)
  •        Спинная сухотка (серологический анализ на сифилис)
  •        Рассеянный склероз (МРТ, олигоклональные цепочки иммуноглобулинов, тесты на РС)
  •        Мономелическая спинальная мышечная атрофия (болезнь Хираяма; электромиография, МРТ)
  •        Болезнь Лайма (серологическое исследование на болезнь Лайма)
  •        Человеческий Т-лимфотропный вирус 1 типа (анализ на ВИЧ)
Миопатия
  •       Миозит всего тела (электромиография, креатин-киназа , образец биопсии мышцы)
  •        Полиомиелит (электромиография, КК, образец биопсии мышцы, аутоиммунный скрининг)
  •        Дерматомиозит (электромиография, КК, образцы биопсий кожи и мышц)
  •        Прогрессирующая миоклонус-эпилепсия (Болезнь Лафора) (исследования проводимости нервов, электромиография, образец биопсии мышцы или нерва)
Эндокринная система
  •         Тиреотоксикоз (тест на функционирование щитовидной железы, электромиография, образец биопсии мышцы)
  •        Гиперпаратиреоидизм (концентрация ионов кальция и исследование околощитовидных желез)
  •        Подострая комбинированная дегенерация спинного мозга (Болезнь Лихтгейма) (измерение концентрации витамина В12)
  •        Целиакия (серологическая диагностика, образец биопсии кишечника)
Диагностика
В отсутствие диагностического теста на БАС, клиницисты в большинстве случаев полагаются на идентификацию наличия признаков дегенерации верхних и нижних мотонейронов в одной области организма, с последующим распространением заболевания. Критерии El Escorial, опубликованные в 1997 году, используют совокупность признаков поражения верхних и нижних мотонейронов для проведения точной диагностики на надлежащем уровне. Исследователи в клинических испытаниях имели тенденцию систематизировать пациентов с возможным или точно диагностированным БАС согласно критериям El Escorial, отмечая их универсальность, несмотря на то, что использование данных диагностических признаков в качестве критериев для классификации пациентов может показаться неудовлетворительным. Дело в том, что данные критерии могут быть недостаточно показательными, особенно на ранних стадиях развития склероза, когда эффекты терапевтических воздействий имеют наибольшее влияние на пациентов. Благодаря данной критике, критерии модифицировали для упрощения ранней диагностики и более точной постановки диагноза, что важно при клинических испытаниях. Часто постановке четкого диагноза предшествует длительный период времени, отчасти из-за первичных симптомов, которые диагностируются в среднем лишь через 14 месяцев после появления. Необычные клинические симптомы с низким индексом подозрительности, неправильная интерпретация результатов нейрофизиологических и нейрорадиологических исследований — распространенные причины неясностей при постановке диагноза. К сожалению, задержка постановки диагноза может привести к использованию ошибочных терапевтических стратегий, позднему назначению подходящих фармакологических и симптоматических терапий, и проблемам при взаимодействии с психологическими факторами. Диагностика БАС тяжело переносится пациентом и членами его семьи, следовательно, должна проходить под строгим контролем. Пациенты и их родственники понесут эмоциональную нагрузку бесчувственно донесенного до них диагноза на протяжении всего оставшегося времени болезни, и изначальная нерешительность в его постановке при атипичных случаях может осложнить принятие пациентом терминального прогноза заболевания. Четкое следование расписанию визитов после постановки диагноза помогает в ответе на вопросы, не обсуждаемые во время первичной консультации, и может снабдить дальнейшей информацией о службах поддержки, которые хорошо организованы в большинстве развитых стран. Источник: журнал Lancet Источник: журнал Lancet (А) Образец биопсии левой мышцы vastus lateralis пациента с БАС, окрашенный АТФазой при pH 9.4. На образце биопсии выделены сгруппированные атрофированные волокна I и II типов (волокна смешанного типа, заключенные в красный прямоугольник). (В) Патофизиология дегенерации и реиннервации двигательных единиц; с наложением (С) друг на друга 10 записей, которые демонстрируют типичные крупные, полифазные, нестабильные (комплексные) двигательные единицы, отмечаемые при стабилизировавшемся БАС (длительность амплитуды записи = 50 миллисекунд), с запаздывающими составляющими компонентами, указывающими на реиннервацию. Несмотря на их редкость, наличие нескольких расстройств, напоминающих БАС, требует тщательной дифференциальной диагностики, при которой обычно используют структурную визуализацию, нейрофизиологические и лабораторные исследования, которые проводятся для постановки максимально корректного диагноза (сноска 2). В случаях наличия синдромов поражения исключительно нижних мотонейронов, крайне важно провести генетическое тестирование на болезнь Кеннеди, сцепленную с Х-хромосомой бульбарную атрофию и спинальную мышечную атрофию. Образцы мышечной биопсии могут иметь диагностическую ценность для исключения нестандартных миопатий, таких как прогрессирующая миоклонус-эпилепсия (болезнь Лафора), или для подтверждения наличия БАС нахождением атрофии волокон различных типов (рис. 4А). Рутинные нейрофизиологические исследования пациентов с БАС включают в себя изучение синапсов, электромиографию и, реже, транскраниальную магнетическую стимуляцию. Исследование нервных соединений необходимо для исключения расстройств, которые напоминают боковой склероз, в особенности, демиелинизирующих двигательных нейропатий. Проводимость двигательных нервов не нарушена на ранних стадиях развития склероза, но во время последующих стадий болезни, общая амплитуда потенциала действия в мышце снижается, демонстрируя денервацию. Проводимость чувствительных нервов у пациентов со склерозом обычно не нарушена, что отличает БАС от демиелинизирующих нейропатий. Заметные аномалии, обнаруженные в ходе изучения проводимости чувствительных нервов должны увеличивать подозрения клиницистов на наличие альтернативных диагнозов. У пациентов преимущественно с поражениями нижних мотонейронов возможно наличие лечащихся расстройств, таких как мультифокальная двигательная нейропатия. Оно должно быть учтено с указанием блокады проводимости хотя бы двух двигательных нервов вне типичных мест проявления заболевания. В добавление к исследованиям проводимости нервов, электромиография полезна для идентификации дисфункции нижних мотонейронов (рис. 4Б). Она демонстрирует дисфункцию нижних мотонейронов, фибриллярные потенциалы, положительные остроконечные волны и хронические нейрогенетические изменения (рис. 4С). Данные электромиографические аномалии недавно были включены в обновленные критерии диагностики БАС El Escorial, дополняя признаки поражений нижних мотонейронов. Фибриллярные потенциалы и остроконечные волны могут наблюдаться в мышцах, которые внешне выглядят нормально. Следовательно, электромиография может помочь в ранней диагностике склероза, указывая на наличие субклинического вовлечения деградации нижних мотонейронов. Сохранившиеся двигательные единицы могут спонтанно деполяризовываться в виде потенциалов фасцикуляции, которые клинически проявляются в виде непроизвольных мышечных подергиваний — типичного признака БАС. В частности, для склероза высокоспецифичны подергивания мышц языка. Наличие фасцикуляций в отсутствии других электромиографических заключений следует интерпретировать с осторожностью, ведь это может указывать на менее серьезные расстройства, особенно, на "доброкачественный" синдром спастической фасцикуляции. С другой стороны, недавно исправленные и приведённые к консенсусу руководства (известные как критерии острова Аваджи), приравнивают фасцикуляции к фибриллярным потенциалам у пациентов с подозрением на БАС. К тому же, фасцикуляции в случае бокового склероза комплексны («злокачественны»). Они указывают на реиннервацию и имеют диагностическую важность, вызывая хронические нейрогенные изменения (рис. 4С). В данный момент обсуждается то, насколько успешно врачи диагностируют БАС, используя клинические критерии и лабораторные исследования. На этом акцентируется внимание из-за статистики по склерозу в Шотландии, в которой ложноположительный результат составил 8%. Другая информация из исследований населения указывает на схожие ложноположительные цифры, с ложноотрицательной статистикой, достигающей 44%. В случаях ложноположительных результатов основными причинами пересмотра методов диагностики были: отсутствие прогресса в исследованиях, возникновение атипичных свойств, и результаты сопутствующих нейрофизиологических и нейрорадиологических исследований. Мультифокальная двигательная нейропатия и болезнь Кеннеди наиболее часто по ошибке диагностировались как БАС.
Прогресс в нейровизуализации
Наибольший вклад нейровизуализации в диагностику БАС на данный момент внесла способность МРТ исключать альтернативные причины его возникновения. Однако, данная сфера развивается, и мультимодальная нейровизуализация сделала большой прогресс в подтверждении того факта, что склероз является мультисистемным церебральным нейродегенеративным расстройством. Ключевые открытия, сделанные при помощи нейровизуализации, некоторые из которых могли бы стать биомаркерами заболевания, описываются в сноске 3.
Ведение и предотвращение заболевания
Рилузол, ингибитор высвобождения глутамата, — модифицированная в отношении заболевания (нейропротективная) терапия для пациентов с БАС (сноска 4). В двух крупных обособленных друг от друга исследованиях рилузол увеличил продолжительность жизни пациентов на 3-6 месяцев. Его преимущества лучше проявлялись при употреблении в специализированных мноогопрофильных клиниках для больных БАС, чем в других учреждениях. Рилузол приносил наибольшую пользу пациентам с умеренными функциональными повреждениями нервной системы. При симптоматических методах лечения для ведения пациентов с БАС используют корнерстон (сноска 5). Для некоторых пациентов эти методы не только снижают симптоматику, но и повышают продолжительность и качество жизни. Оптимальный уход за пациентами с БАС предоставляется в условиях многопрофильной среды, где физиотерапевты, реабилитологи, логопеды, пульмонологи, гастроэнтерологи и социальные работники сотрудничают, чтобы вести симптоматическое лечение. Подобные многопрофильные подходы снизили риск смерти на 45% в течение 5 лет болезни, что делает их развитие потенциально повышающим выживаемость. По сравнению с пациентами, которые содержались в клинике общей неврологии, находящиеся в специализированной клинике жили более качественной жизнью, что, возможно, связано с более эффективным использованием ресурсов, которое приносит пациентам пользу уже после первого визита.

Сноска 3: Ключевые открытия в нейровизуализации БАС

Гиперинтенсивность кортикоспинального пути на МРТ Гиперинтенсивность развития кортикоспинальных трактов, видимая на МРТ, может быть заметна при БАС, однако она не является специфичной только для данной болезни (рис. 5А). Церебральная атрофия, выявленная при помощи МРТ Воксел-зависимая морфометрия (техника «картирования» мозга, определяющая разницу в объеме его структур) измеряет количество серого и белого вещества с целью обнаружения церебральной атрофии, сопряженной с когнитивным расстройством у пациентов со склерозом. При этом зоны, где атрофия выражена максимально, различаются у пациентов с врожденным и спорадическим БАС. Пациенты с врожденным заболеванием обладают большей продолжительностью жизни. 3D изучение мозга при помощи МРТ может также помочь в обнаружении фокальных аномалий (рис. 6). Магнитно-резонансная спектроскопия Измерение количества содержащих протоны метаболитов, таких как N-ацетиласпартат (количество рассчитывается относительно отношения к (фосфо)креатину или холину), стало маркером нейронедостаточности. У пациентов с БАС отношение N-ацетиласпартата к креатину по сравнению с контрольной группой было снижено в зонах первичной моторной коры. А использование магнитно-резонансной спектроскопии оказалось крайне восприимчивым именно при обнаружении дисфункции нижних мотонейронов, что позволило отличать пациентов с прогрессирующей мышечной атрофией от пациентов с боковым амиотрофическим склерозом. Диффузионная тензорная визуализация (диффузионная МРТ) Восприимчивость диффузионного МРТ можно использовать для идентификации степени диффузии воды, показатели которой считаются константными (анизотропными) внутри нетронутых болезнью проводящих путей и более диффузными (изотропными) в путях со сниженной интегративностью. Количественные единицы измерения, такие как частичная анизотропность и основной коэффициент диффузии — мощные суррогатные маркеры патологических изменений в нервной ткани. Внутренняя связь между нервными путями может быть картирована при помощи техники связующей трактографии (рис. 5Б). Использование диффузной тензорной визуализации также может продемонстрировать сниженную частичную анизотропность кортикоспинальных путей у пациентов с БАС. Функциональные исследования Результаты исследований активации ПЭТ (позитронная эмиссионная томография) 2-18-флюоро-2-дезокси-D-глюкозой и H2O указали на широко распространенные экстрамоторные изменения у пациентов, страдающих склерозом с фронтальной недостаточностью. Последняя была сопряжена с нейропсихологическими повреждениями, демонстрируя появляющийся в клинике перекрест БАС и ФТД (фронтотемпоральная деменция). Неинвазивные исследования активации мозга функциональным МРТ используют разницу резонаторных свойств оксигемоглобина и дезоксигемоглобина (функциональная МРТ, зависимая от оксигенации крови ). При помощи анализа BOLD-функционального МРТ всего мозга в покое, можно идентифицировать функционально связанные участки мозга. Результаты исследований пациентов с БАС показали как и «стандартный режим» работы мозга, так и изменения в ней при активации сенсомоторной сети. Эта техника имеет потенциал в дальнейшем более схематично представлять экстрамоторные церебральные патологические изменения у пациентов. Молекулярная визуализация Лиганд-рецепторная ПЭТ была использована для исследований молекулярных механизмов болезни. Информация от C-флумазениловой ПЭТ продемонстрировала сниженные ингибирующие ГАМКергические кортикальные эффекты у людей с БАС, учитывая гипотезу кортикальной гипервозбудимости как фундаментальный аспект его патогенеза. Использование рецепторного к бензодиазепину ПЭТ лиганда C-PK11195 выявило обширную активацию микроглии при склерозе, вместе с которой были обнаружены биомаркеры воспаления в спинномозговой жидкости. Установленные в лобнотеменных зонах снижения способности связывания рецептора 5-HT1A лигандом C-WAY100635 у пациентов с БАС и информация, полученная в результате исследований нейропатологических рецепторов, которые отмечают схожие изменения при ФТД, позволяет предположить, что наличие серотонинергических механизмов оправдывает дальнейшие исследования патогенеза склероза. В конечном счёте, парамагнетические свойства небольших частиц оксида железа, которые могут быть использованы как интравенозные контрастные агенты, могут указывать на начало эпохи молекулярной МРТ, что потенциально позволит не только понять механизмы воспаления, но и отслеживать стволовые клетки в терапевтически целях. Определение пресимптоматических маркеров заболевания Нечеткое представление группы риска заболевания спорадическим БАС препятствует нахождению раннего, пресимптоматического биомаркера. Результаты исследований диффузной спектральной томографией пациентов пресимптоматической группы с ярко выраженной мутацией в гене SOD1 выявили изменения в задней ножке внутренней капсулы, не замеченные в контрольных группах здоровых людей. Последние могут быть одними из наиболее ранних обнаруживаемых изменений. Респираторная функция и питание - чрезвычайно важные проблемы, требующие решения, для пациентов с БАС, ведь респираторная недостаточность является основной причиной смерти. Были разработаны экспертные рекомендации для решения ключевых вопросов, ассоциированных с БАС, среди них — проблемы с дыхательной системой, питанием и уходом за пациентами. При следовании рекомендациям необходимо делать акцент на наиболее благоприятных потенциальных вариантах развития болезни.

Сноска 4: Полемика вокруг БАС — клинические исследования

Несмотря на то, что клинические исследования БАС производятся с 1980-х годов, рилузол неизменно остается единственным лекарством с доказанной эффективностью против данного расстройства. Неудовлетворительные результаты клинических исследований БАС, которые так и не привели к какой-либо пользе, были объяснены наличием проблем в структуре исследований на доклиническом и клиническом уровнях. Проблемы на доклиническом уровне
  •        Неудовлетворительные результаты имитации на мышах. До недавнего времени, SOD1 модель на мышах являлась стандартом тестирования нейропротекторов, используемых при БАС. Однако, так как мутации SOD1 составляют примерно 2% случаев склероза, имитация на мышах не может быть сопоставима со спорадической болезнью человека. К тому же, в процессе имитации происходят стереотипные изменения, которые начинаются со слабости задних конечностей у мышей. Модель на последних с мутацией гена, кодирующего TDP-43  - потенциальное продвижение в развитии терапии БАС. Оно предоставляет ученым обновлённую, возможно, более релевантную платформу для изучения новейших программ терапии.
  •        Неправильное время предоставления лекарств и проблемы с дозировкой. Некоторые исследователи изучили влияние пресимптоматического применения лекарств в начале развития заболевания. Несмотря на то, что это может внести свой вклад в наше понимание субклинических процессов, которые предшествуют дегенерации мотонейронов, видимо, оно имеет небольшое отношение к собственно лечению спорадического БАС. Многие доклинические исследования также проверили действие ультравысоких доз лекарств, которые, возможно, достигнут такой концентрации в плазме, что не будут переноситься людьми. Некоторые исследователи рекомендуют не употреблять максимально переносимую дозу для достижения наилучшего эффекта.
Проблемы на клиническом уровне
  •        Суть исследования. Существует растущая потребность в более эффективном скрининге фармакологических лекарств на протяжении второй фазы испытаний, так как после данного периода принимается решение либо продолжить подтвержденное тестирование (то есть, 3 фазу испытаний), либо отказаться от лекарства как от неэффективного. В связи с этим трудно сделать выбор между второй и третьей фазой исследования БАС, ведь предоставление предварительного доказательства эффективности лекарства во 2 фазе затруднительно. Главной причиной этого является отсутствие эффективного биомаркера. Следовательно, следует либо использовать эффективные статистические стратегии для минимизирования продолжительности исследования и размера образца, либо увеличить шанс успеха на 3 фазе испытаний (что приведёт к повышенной ложноположительной статистике), либо проводить 3 фазу испытаний, выполняя её как 2 фазу (приведёт к повышенной ложноотрицательной статистике). Последний подход, возможно, один из тех, что сейчас используются редко в силу недавних продвижений в статистическом дизайне. Исследователи также продолжают работать с третьей фазой клинических испытаний, даже в отсутствии предварительных доказательств их эффективности по отношению к человеку.
  •        Выбор первичной конечной точки. Изменения первичной конечной точки производятся в зависимости от успешности испытания. Выбор правильной первичной конечной точки при клинических испытаниях БАС дискутировался. Преобладают испытания, которые используют функциональные линейки и силовые показатели как первичные конечные точки. Испытания в основном сосредоточенные на увеличении выживаемости были редкими до недавнего времени. Смысл и клинические преимущества последних: меньший размер пробы, меньшая продолжительность испытаний и клинически значимый эффект лечения. Тем не менее, измерение числа выживших может проводиться только при наличии эффективного лечения, ведь с начала первичных симптомов потери мотонейронов слишком велики. В качестве него может применяться, например, рилузол. Он оказывает небольшие, но значимые эффекты на пациентов, обнаруживающиеся уже при работе с пробами, размер которых меньшего необходимого для повышения выживаемости.
Источник: журнал Lancet Источник: журнал Lancet (А) Т2-weighted FLAIR демонстрирует гипернапряженные кортикоспинальные пути у пациента с БАС на коронарном срезе (стрелки), но данное свойство не точно и не специфично для диагностики БАС в отсутствии других более очевидных клинических симптомов. (Б) Диффузная тензорная трактография — техника МРТ, с помощью которой можно изучать вовлеченность экстрамоторных и моторных нейронных путей в БАС (верхний косой наружный срез мозга, рассматриваемый слева). У данного пациента с необычным фенотипом склероза (включает выраженную афазию) при реконструкции белых проекционных волокон височной доли обозначено меньшее количество волокон с левой стороны (синий цвет), чем с правой (красный цвет). Рис. 6: 3-D МРТ мозга пациента с первичным боковым склерозом, вид сверху. Стрелки указывают на значительно расширенные прецентральные борозды с относительной атрофией прилежащих долей, особенно моторных. Макроскопическая атрофия, видимая в данном случае, является редкой для пациентов с типичным БАС, но чаще заметна у пациентов с первичным боковым склерозом, у которых заболевания выражается преимущественно в виде поражения верхних мотонейронов. Этот рисунок демонстрирует позднюю стадию кортикомотонейронного патологического процесса, который считается неотъемлемым для любого БАС. Источник: журнал Lancet Рис. 6: 3-D МРТ мозга пациента с первичным боковым склерозом, вид сверху.
Стрелки указывают на значительно расширенные прецентральные борозды с относительной атрофией прилежащих долей, особенно моторных. Макроскопическая атрофия, видимая в данном случае, является редкой для пациентов с типичным БАС, но чаще заметна у пациентов с первичным боковым склерозом, у которых заболевания выражается преимущественно в виде поражения верхних мотонейронов. Этот рисунок демонстрирует позднюю стадию кортикомотонейронного патологического процесса, который считается неотъемлемым для любого БАС.
Источник: журнал Lancet Респираторная недостаточность указывает на одновременную деградацию нейронов центральных дыхательных центров и мотонейронов, отдающих аксоны в диафрагмальный нерв. У пациентов с БАС в диагнозе часто присутствуют респираторные нарушения. Ночная гипоксия и ассоциированные симптомы летаргии, потеря концентрации, головные боли по утрам и неудовлетворительный сон — последствия дисфункции ЦНС. Слабость диафрагмы и жизненная емкость легких (ЖЕЛ), которая постепенно снижается на протяжении болезни, можно диагностировать спирометрией. Показатели силы мышц, совершающих вдох, такие как максимальное давление на вдохе и давление при вдыхании носом, являются более точными маркерами дыхательной дисфункции, чем ЖЕЛ и могут быть более информативными в случае пациентов со стабильной слабостью лицевой мускулатуры (т. е. тех, кто не может держать рот в широко открытом состоянии).

Сноска 5: Симптоматический уход при БАС

Слабость и утомляемость
  •       Биопротезирование (протезы стопы, шейные воротники)
  •        Физиотерапия
  •        Адаптивные элементы поддержки (ходунки, инвалидное кресло)
Дисфагия
  •       Наблюдение у речевого терапевта и диетолога
  •        Техники безопасного глотания и модифицированная диета
  •        Введение гастростомической трубки
Диспноэ и слабый кашель
  •       Вентиляционная поддержка
  •        Морфин или бензодиазепины
  •        Физиотерапия груди
  •        Отсасывание мокроты
  •        Помощь при откашливании
Боль (т. е. мышечная и костная, судороги, фасцикуляции и паралич, боль при надавливании на кожу, вызванная её неподвижностью)
  •       Физиотерапия, НПВП (нестероидные противовоспалительные препараты)
  •        Миорелаксанты (баклофен, ботулунистический токсин)
  •        Противосудорожные препараты (например, габапентин)
  •        Помощь при изменении положения тела и уход за областями, которые подвергаются повышенному давлению
  •        Опиоидные препараты
  •        Снижающие давление тела подушки и матрасы
Дизартрия
  •       Наблюдение логопеда
  •        Вспомогательные средства общения
  •        Предоставить необходимую информацию членам семьи и специалистам по уходу за пациентом
Когнитивные изменения (дисфункция лобной доли или деменция)
  •       Объяснить симптоматику специалистам по уходу за пациентами и  членам их семей
  •        Терапии антидепрессантами
Гиперсаливация
  •       Антихолинергические антидепрессанты (амитриптилин)
  •        Антихолинергические препараты (глюкопиррониума бромид)
  •        Инъекции ботулотоксина
  •        Облучение слюнных желез
  •        Продукты для ухода за полостью рта
  •        Отсасывание слюны
Уплотнение слюны
  •       Натуральные лекарства (папайя)
  •        Достаточное потребление воды
  •        Соляные небулайзеры; небулизированный N-ацетилцистеин
  •        Отсасывание слюны из ротовой полости
  •        Уход за ротовой полостью
Эмоциональная лабильность
  •       Предоставить необходимую информацию членам семьи и специалистам по уходу за пациентом
  •        Амитриптилин
  •        Бензодиазепины
  •        Декстрометорфана гидробромид/хинидин сульфат
Депрессия и беспокойство
  •       Консультация специалиста
  •        Бензодиазепины
  •        Антидепрессанты
Расстройства сна
  •       Лечение исходной проблемы
  •        Осмотр дыхательной системы, неинвазивная вентиляция
  •        Бензодиазепины, трициклические антидепрессанты
Запор
  •       Изменения в диете (повысить употребление воды и грубой волокнистой пищи)
  •        В приготовлении пищи использовать больше отрубей и волокнистых ингредиентов
  •        Регулярные оральные слабительные (Мовикол или суппозитории)
Несмотря на то, что проведение полисомнографии может быть оптимальным подходом для идентификации приступов ночной гипоксии, ночная пульсоксиметрия, как правило, лучше подходит для пациентов с БАС. Неинвазинвая вентиляция улучшает качество жизни пациентов и повышает выживаемость. Рекомендуется устанавливать неинвазивную вентиляцию при наличии следующих признаков: · наличии симптомов слабости дыхательной мускулатуры (диспноэ и ортопноэ) · низкой концентрации кислорода в крови согласно ночной оксиметрии · повышенном парциальном давлении углекислого газа (PCO2) менее 65 мм Hg и сниженной ЖЕЛ (менее 80%) · при давлении вдыхания носом менее 40 см H2O. Пациенты с травмой продолговатого мозга и гиперсаливацией могут не перенести неинвазивную вентиляцию, поэтому в их случае важен соответствующий уход за избыточным секретом. У пациентов с БАС, которые не переносят этот тип вентиляции, когда его недостаточно в силу развивающейся слабости респираторных мышц, одним из вариантов является инвазивная вентиляция трахеостомией. Несмотря на то, что инвазивная вентиляция продлевает жизнь, данный подход редко используется в большинстве стран из-за последующих практических проблем, большой стоимости и сильной потере качества жизни. Важно заметить, что в рамках симптоматической терапии, подкожное введение морфина предоставляет значительное облегчение пациентам, страдающих диспноэ в покое. Недоедание — ключевой фактор в определении прогноза заболевания. Развитие недоедания при БАС мультифункционально, и включает сниженное количество употребляемой пищи вследствие дисфагии и гиперметаболизма. Примерно 50-60% пациентов с БАС пребывают в состоянии гиперметаболизма, которое персистирует на протяжении заболевания и зависит от возраста, пола и массы тела без учета жира. Повышение в показателях метаболизма, измеренное подсчетом высвобожденной в покое энергии, ассоциировано со сниженной выживаемостью. Несмотря на то, что механизмы, провоцирующие гиперметаболическое состояние неясны, известно, что дисфункция митохондрий миоцитов вносит вклад в этот аспект патогенеза склероза. Перкутанное введение гастростомической трубки обеспечивает достаточное потребление калорий и жидкости и должно производиться пациентам со значительной потерей веса, в том числе и в отсутствие дисфагии. Целесообразность проведения гастростомии следует обсудить на ранних этапах заболевания, поскольку смертность повышается, когда жизненная ёмкость не превышает 50%. Внимание ко многим симптомам, которые могут развиться на протяжении заболевания важно для повышения качества жизни пациентов с БАС (сноска 5). Терминальная стадия склероза может сопровождаться беспокойством, тревогой, болью и диспноэ, поэтому пациентам необходимо предоставить хорошо организованный мультидисциплинарный уход. В конечном счёте, пациенты могут также искать альтернативные стратегии лечения (сноска 6), часто стоящие больших денег и обладающие недоказанной эффективностью в борьбе против БАС.

Сноска 6: Дебаты вокруг БАС — альтернативные и недокументированные способы лечения

Тот факт, что пациенты все чаще хотят экспериментировать с научно недоказанными терапиями, неудивителен, учитывая то, что диагноз БАС терминален. Популярные альтернативные и недокументированные стратегии лечения включают: инсулиноподобный фактор роста-1 (ILGF1), карбонат лития, миноциклин и терапию стволовыми клетками. Пациентам следует соблюдать осторожность, обращаясь к таким вариантам лечения. Согласно некоторым клиническим исследованиям, многие из них могут ускорить процессы ослабления мышц и негативно сказаться на выживаемости. Недавно был создан интернет-ресурс ALSUntangled для информирования сообщества БАС об альтернативных и недокументированных способах лечения заболевания. ALSUntangled позволяет пациентам и клиницистам обмениваться информацией об альтернативных и недокументированных способах лечения склероза. Пациенты с БАС поддерживают обмен новыми гипотетическими альтернативами и недокументированными методами лечения, так как цель данного проекта — именно суммировать и распространить информацию о цене, научных и этических основах этих методов, а также потенциальных преимуществах и рисках каждого нового варианта лечения.
Заключение
Давайте же несмотря ни на что продолжим поиски! Это, вне сомнений, лучший способ открыть новое, и, возможно, именно благодаря этим нашим попыткам, вердикт, который мы вынесем пациенту завтра, уже не будет таким, каким мы его выносим сегодня. В отличие от незначительного прогресса прошлого века, недавние продвижения в понимании генетики, клинических проявлений и патофизиологии БАС в общем, поддерживают реалистичную надежду, что в будущем появятся абсолютно новые подходы к его лечению. Оригинал Перевод: Никита Кутаков Редакция: Михаил Гусев, Даня Ряскина, Алексей Дорохов Изображения: Антон Осипенко