Хирургия
1

Настоящая чёрная смерть

by editorСентябрь 11, 2016

melanoma3
Её по праву называют «королевой опухолей». Она меняет свои маски, словно на маскараде, вводя в заблуждение даже самых опытных специалистов. Убивает исподтишка, подобно дворцовым интриганам, “отравляя” организм человека в кратчайшие сроки [1]. Перед её могуществом трепещет мировое онкологическое сообщество. Она научит ценить аристократическую бледность.
Меланома кожи является результатом неопластической трансформации меланоцитов – клеток, продуцирующих различные вариации пигмента меланина [2]. Меланоциты произрастают из нервного гребня – группы клеток маргинальной части нервного желоба. Клетки нервного гребня отличаются высоким уровнем миграции, и большинство из них направляется вниз от нервной трубки, образуя разнообразные нервные и эндокринные структуры. Однако меланобласты проявляют свою уникальность ещё до потенциального приобретения опухолевого фенотипа и мигрируют не вниз, а в стороны от нервной трубки. Молекулярные механизмы данного процесса по-прежнему остаются неизвестными. Судьбу меланобласта сложно назвать предопределённой: данный элемент впоследствии может развиться в нейрон, лейомиоцит, а в случае высокого уровня меланоцит-глиального потенциала – и в компонент глии.

После дифференцировки в меланоците выделяют тело (сому) и отростки, которые располагаются в базальном и шиповатом слоях эпидермиса соответственно [3]. Под действием меланоцитстимулирующих и адренокортикотропного гормонов, а также солнечного света в меланосомах синтезируется (эу)меланин (и феомеланин), функцией которого является защита ядерного аппарата клетки от повреждения УФ-излучением. Синтезированный меланин транспортируется в шиповатый слой эпидермиса по отросткам меланоцита, далее в кератиноциты эпидермиса, придавая коже загар [4]. Спустя некоторое время данный полимер гидролизируется в лизосомах, а коже возвращается её привычный оттенок.
Данный вариант развития событий можно назвать идеальным. Но что же происходит у тех, кому повезло меньше? Ключевым моментом инициации неопластической трансформации меланоцита является нелетальная мутация в его генетическом аппарате. Причиной такого повреждения может быть самое разное воздействие: как физическое, так и химическое. Как и у большинства опухолей, причины запуска онкогенеза при меланоме можно объединить по нескольким признакам:

1) Подавление активности генов-онкосупрессоров;

2) Активация протоонкогенов;

3) Экзогенные мутации, полученные самыми разнообразными путями.

Что же делает меланому столь опасной? Казалось бы, наружная локализация, всем известные алгоритмы на этапе самообследования, высокая иммуногенность опухоли должны сделать её терапию максимально эффективной. Однако непредсказуемость метастатического каскада вкупе с отсутствием специально разработанной терапии метастатических меланом, непредсказуемость клинической и морфологической – как микро-, так и макроскопической – форм и высочайшая частота рецидивирования приводят к тому, что на сегодняшний день заболеваемость меланомой увеличивается во всех странах мира; медиана выживаемости при меланоме составляет не более 8-ми месяцев, а эффективность радикального хирургического лечения не превышает 65%. Ответить на вопросы клиницистов и пациентов могут лишь учёные.

Возможность секвенирования генома позволила углубиться в понимание канцерогенеза при меланоме кожи. Изучение процессов-инициаторов при трансформации меланоцитов в самую агрессивную из ныне существующих опухолей является самым важным этапом в изучении не только меланомы кожи, но и всех остальных опухолей. Только путём определения новых мишеней возможны назначение таргетной терапии, расширение диагностических горизонтов, а также возможен пересмотр классификаций по клинико-морфологическим формам с предпочтением объединения подвидов меланом исходя из характера мутаций. С учётом этого, на обзор механизмов канцерогенеза при меланоме нужно обратить особое внимание.
Одним из наиболее важных достижений в изучении канцерогенеза при меланоме по праву считается анализ механизмов сигнальной трансдукции, которые активируются в процессе её развития. Исходя из этиологического фактора, обнаружение тех или иных мутаций в меланоме кожи может ответить на вопрос взаимосвязи этиологии и патогенеза, клинических форм и терапевтических решений.
Что такое сигнальный путь? Это некая «эстафета», при которой в строго определенном порядке задействуется последовательность тех или иных молекул, которые участвуют в передаче любой разновидности сигнала от клеточного рецептора внутрь клетки. Сигнальный путь может быть активирован экзогенно – факторами роста, нейромедиаторами, гормонами – или эндогенно – при помощи сигналов-стартеров, активируемых по разным причинам внутри клетки.

Эпидемиология

Средний возраст заболевших меланомой кожи составляет примерно 45 лет, однако за последние годы меланома стала всё чаще возникать у совсем молодых людей (15-25 лет). Эта опухоль встречается у мужчин и женщин, причём у женщин в 1,5-2 раза чаще. По статистике, на каждые 100.000 здоровых человек приходится 14 больных с меланомой. В 2006 г. в России зарегистрировано 7.364 новых больных меланомой кожи и 3.033 смертей [5]. Ежегодное число заболевших меланомой в России составляет 5.700 человек, 2.200 из которых, вероятнее всего, погибнут от данного заболевания.
В различных регионах мира показатели заболеваемости меланомой существенно отличаются. По данным ВОЗ, за период 1988–2012 гг. наиболее высокие стандартизованные показатели заболеваемости меланомой кожи 25–29,8о /оооо были характерны для белого населения Австралии и Новой Зеландии. Достаточно высокий уровень заболеваемости 15–18,6о /оооо отмечен среди европейцев, живущих в Зимбабве, белых мужчин США (Лос-Анжелес, Сан-Франциско), женщин Австрии, Норвегии. Высокий, по меркам Европы, уровень в 8,8–14,1о /оооо был среди жителей Дании, Италии, Швейцарии, Швеции, мужчин Австрии и Норвегии. Самые низкие стандартизованные показатели заболеваемости меланомой кожи 0,1–1,5о /оооо выявлены в Алжире, у индейцев и черных жителей США, Уганды, Зимбабве, в Китае, Корее, Японии [6].

На возникновение меланомы кожи влияет и расовая принадлежность человека. Согласно статистике ВОЗ, чернокожие в 4 раза реже страдают от меланомы, чем европеоиды. Существует предположение, что более тёмная кожа содержит большее количество меланина в эпидермисе, что способствует более сильной задержке УФ-излучения, и тем самым является более надёжной защитой от его повреждающего действия на меланоциты, выработанной эволюционно в соответствии с климатическими условиями у проживающих в данных областях земного шара людей. Соответственно, народы со слабой естественной защитой (меньшим количеством меланина в коже) чаще страдают меланомой. Так, например, среди жителей Казахстана было отмечено восьмикратное повышение заболеваемости меланомой у приезжих с белой кожей по сравнению с представителями коренного населения. Таким образом, данные статистики ВОЗ позволяют удостовериться, что чем выше природное количество меланоцитов в коже, тем ниже риск возникновения меланомы, следовательно, низкий уровень пигментации является фактором риска. Оценка данного фактора возможна уже при обычном клиническом осмотре. Люди, которые относятся к “светлому” фенотипу, обычно слабо восприимчивы к солнечному загару и очень предрасположены к развитию солнечных ожогов из-за высокой чувствительности к УФ-излучению, благодаря чему риск развития меланомы возрастает у них в два раза. Другим признаком нарушения уровня пигментации является наличие большого количества веснушек на коже, которые обусловлены скоплением пролиферирующих меланоцитов в базальном слое эпидермиса и эпителии наружных отделов волосяных фолликулов. Крайне тяжелая степень нарушения пигментации, характеризующаяся полным отсутствием меланина в организме, наблюдается у альбиносов. Канцерогенное действие УФ-излучения у них настолько велико, что у большинства к 20 годам возникают предопухолевые поражения или опухоли кожи, и настолько губительно, что менее 10% этих людей доживают до 30 лет [7].

Сигнальные пути

На сегодняшний день наиболее изученными являются следующие сигнальные пути:

  • МАРК
  • PI3K
  • CDK
  • Wnt

Возможно, некоторые читатели будут несколько обескуражены данным списком некой странной совокупности аббревиатур, однако в определении их нет ничего сложного. Сложности начинаются у учёных при попытке отследить строгую специфичность сигнального пути и регулируемого им процесса. Ошибочно полагать, будто активация этих сигнальных путей является признаком неопластической трансформации в меланоме. Во-первых, данные сигнальные пути существуют и в норме, регулируя дифференцировку клеток в антенатальном и постнатальном периодах, обеспечивают воспроизведение эффектов тех или иных гормонов и прочие типовые процессы, направленные на поддержание нормальной жизнедеятельности клетки. Во-вторых, данные пути задействованы не только в меланоцитах: они являются универсальными сигнальными системами, задействованными в большинстве клеток организма человека.  В чём же дело? В любом из сигнальных путей может произойти та или иная генетическая или эпигенетическая поломка, результатом которой станет негативная регуляция сигнального пути с исходом в канцерогенез.

MAPK

К кластеру МАРК (mitogen-activated protein kinase) относятся внутриклеточные сигнальные пути самых разнообразных функций [8]. Критерием для включения в МАРК-группу является наличие митоген-активируемых протеинкиназ в модуле, в котором, помимо киназ, содержатся протеинфосфатазы и белки-сборщики белковых вспомогательных комплексов [9].

3suocgmjldc
Сами по себе ни МАРК-кластер, ни его эффекты не представляют особого интереса в контексте канцерогенеза, однако те мутации, которые возникают в генах белков, участвующих в сигнальных путях в клетках меланомы кожи, требуют более детального рассмотрения [10]. Среди множества киназ, задействованных при передаче сигнала, в кластере МАРК существуют так называемые Raf-киназы.

Raf- – это семейство серин-треонин зависимых протеинкиназ, название которых является акронимом от Rapidly Accelerated Fibrosarcoma. Но где быстрорастущая фибросаркома, а где меланома кожи? Дело в том, что в глубинных механизмах онкогенеза нередко обнаруживаются перекресты путей, и такие, как в нашем случае, в том числе. В контексте данной статьи не имеет никакого смысла останавливаться на подробном представлении этапов онкогенеза фибросарком, поэтому остановимся особенностях активности Raf- при меланоме кожи.

BRAF

Примечательным в семействе Raf- для нас может быть B-raf – белок, играющий роль в МАРК-каскаде, чьими эффектами являются дифференцировка и деление клеток. Белок B-raf кодируется одноименным геном, который был бы абсолютно не примечателен, если бы не одно «но»: возникающая под действием чрезмерного УФ-облучения в данном гене V600[x] мутация (под [x] в данном случае подразумевается обозначение несинонимичной замены, приводящей к мутации), заключающаяся в замене валина на лейцин (V600L), лизин (V600K) или глутаминовую кислоту (V600E) в 600-ой позиции, служит стартером неопластической трансформации в меланоме кожи, а также является мишенью для действия лекарственных средств, объединенных в группу ингибиторов BRAF V600L. Это так называемые «-нибы»: иматиниб, сорафениб, вемурафениб и т.п.

В рандомизированных клинических исследованиях была обнаружена интересная особенность: если при верифицированном мутированном BRAF-статусе пациента низкомолекулярные ингибиторы BRAF приводили к торможению развития меланомы, то потребление «-нибов» пациентами, мутации BRAF у которых вызывали сомнения либо отсутствовали, приводило к мутации другого каскада — RAS-RAF-MEK-ERK, патологически активируя его и инициируя неопластическую трансформацию. Таким образом, можно сделать вывод, что низкомолекулярные BRAF-ингибиторы хоть и являются эффективным терапевтическим средством, всё же демонстрируют опасную амбивалентность в случае недостаточной диагностики или ошибочной интерпретации BRAF-статуса пациента [11].
C 2011 г. альтернативой химиотерапии для пациентов с метастатической меланомой кожи с мутациями BRAF V600E является препарат вемурафениб (зелораф). В основе его действия лежит ингибирование димеризации BRAF, поскольку при мутации V600E происходит усиление сигналинга ERK в результате димеризации мутантной киназы [12]. В I фазе испытаний ответ на вемурафениб был получен у 81 % больных меланомой с мутацией V600E (уменьшение в диаметре всех опухолевых узлов на 30 %) [13]. В III фазе испытаний общая выживаемость в течение 6 мес отмечена у 84 % пациентов с метастатической меланомой, выживаемость без прогрессирования составила 5–7 мес [14]. Однако у 20–30 % пациентов, получающих вемурафениб, наблюдаются побочные эффекты: малигнизация доброкачественных поражений и появление плоскоклеточного рака кожи, что связывают с активацией пути MAPK через мутации RAS при подавлении RAF. У некоторых пациентов при лечении возникают новые очаги меланомы с диким типом BRAF [15]. Недавние исследования показывают, что МАРК поддается более эффективному ингибированию при использовании не только BRAF (в режиме монотерапии), но и МЕК-ингибиторов.

Данная комбинация не только более эффективна, она предотвращает развитие резистентности к проводимой терапии, а также возникновение наиболее серьёзного нежелательного эффекта BRAF-ингибиторов – плоскоклеточного рака кожи.
Предполагают, что эффект может иметь комбинация препаратов сорафениба и лонафарниба – ингибитора фарнезилирования (реакции, приводящей к инициации канцерогенной активности белка RAS) и «заякоривания» RAS на мембране клетки [15].
В январе 2014 г. зарегистрирован новый таргетный препарат дабрафениб для лечения меланомы с мутацией в 600-м кодоне BRAF [16]. В отличие от вемурафениба дабрафениб действует не только при замене V600E, но и при мутации V600K. Оба ингибитора BRAF были первыми препаратами, которые имели эффект у пациентов с метастазами в мозг [17]. К сожалению, практически у всех пациентов, ответивших на вемурафениб, с течением времени появляется устойчивость к терапии.
chpefw0hl3m

«В рамках клинического исследования coBRIM было подтверждено, что комбинированная терапия с использованием препаратов вемурафениб и кобиметиниб в 90% случаев позволяет достичь ответа на терапию у больных BRAF- положительной метастатической меланомой. У каждого второго пациента более года отсутствуют признаки прогрессирования заболевания, а общая выживаемость приближается к двум годам» [18].
uhpuzt0t8q4

МЕК
mek

МЕК является серин-треониновой киназой МАРК-кластера, активируемой в связи с изменениями в вышестоящих звеньях сигнальной цепи.

Роль МЕК заключается в интеграции сигналов от различных факторов роста с последующей активацией пролиферации. Являясь частью МАРК-каскада, МЕК участвует в регуляции активности транскрипционных факторов, таких как, например, C-myc [19]. Белок Myc, кодируемый одноимённым геном и являющийся протоонкогеном, является не только «каноничным» примером транскрипторного фактора, но и контролирует структуру хроматина, регулируя ацетилирование гистонов, что в свою очередь влияет на активность экспрессии генов. Мутантный ген Mус, находящийся в 8-ой хромосоме, обнаруживается во многих видах опухолей; классическим примером является транслокация t (8;14), приводящая к возникновению и развитию лимфомы Бёркитта [20]. Эксперименты, направленные на его ингибирование, приводили к лизису опухолевых клеток лёгкого у мышей. Следовательно, Мус является терапевтической мишенью, в частности, разработка селективных аллостерических ингибиторов Мус является актуальной темой для клинических исследований [21].

NRAS

N-RAS (Neuroblastoma-Ras) – ген, кодирующий одноименный белок, входящий в так называемое суперсемейство Ras – малых ГТФ-аз [22]. Наряду с NRAS в данное семейство входят гены K-Ras, H-Ras (вызывающие неопластическую трансформацию при заражении вирусом саркомы Кристен и Харви соответственно) и др. На сегодняшний день функция NRAS определена как передача пролиферативных сигналов от рецепторов факторов роста. NRAS, как и все суперсемейство, задействованы в сигнальном пути МАРК [23].

ras

Мутации NRAS обнаруживались в 10-26% случаев меланомы кожи, преимущественно облучаемой УФ [24]. Ингибирование NRAS открыло новые горизонты в терапии меланом, показав на практике значение тесной взаимосвязи всех звеньев сигнального пути [25]. Первым препаратом таргетной терапии меланомы с мутацией NRAS является ингибитор MEK162, благодаря приему которого практически у 70% больных данной категории удается получить реакцию на лечение и добиться стабилизации заболевания [26].

c-KIT

Последним рассматриваемым в контексте данной статьи звеном МАРК-каскада станет ген c-KIT. Последним, но не по значению: этот ген, являющийся протоонкогеном, белок которого является рецептором факторов роста стволовых клеток, выявляется в каждом третьем случае меланомы различных локализаций: как кожи, так и слизистых [27].

d3cca32fb67a5f1e7abdf47067e78d22

Схема сигнального пути Kit [79]

Как и для многих других мутаций, существуют лекарственные средства, направленные на ингибирование мутаций Kit [28]. Учитывая непрерываемую взаимодополняющую связь звеньев сигнального пути МАРК, не вызывает удивления тот факт, что Kit-мутация успешно ингибируется уже известными по таргетной терапии BRAF-положительных меланом «-нибами»: Иматинибом, Нилатинибом и другими лекарственными средствами.

PI3K – фосфоинозитол-3-киназный путь

Следующим компонентом пролиферативных сигнальных путей, патологически активированных в клетках меланомы, является PI3K – фосфоинозитол-3-киназный путь, нередко обозначаемый в литературе как «сигнальный путь PI3K/AKT/mTOR». Это каскад реакций, основные события которого разворачиваются вокруг следующих ферментов: фосфоинозитид-3-киназы (PI3K), семейства протеинкиназ В, компонентами которого являются серин-треонин киназы АКТ 1, 2, 3,  и ещё одной серин-треонинспецифичной киназы, получившей название «мишень рапамицина» и обозначаемой как mTOR [29].

Данный сигнальный путь является универсальным для большинства клеток человеческого организма и обеспечивает пролиферацию клеток, метаболизм и дифференцировку [30].

В контексте канцерогенеза в клетках меланомы кожи наибольший интерес представляют компоненты AKT и PTEN.

Классический путь PTEN [80]

Классический путь PTEN [80]

PTEN

PTEN представляет собой фермент фосфатазу, являющуюся негативным регулятором РI3K-пути и кодируемую одноименным геном-онкосупрессором [31]. Путём отщепления фосфатной группы у фосфатидилинозитол-3-фосфатов данный фермент тормозит (вплоть до полной блокады) проведение сигнала по фосфоинозитол-3-киназному пути [32]. Инактивация PTEN обнаруживается во многих опухолях, поскольку приводит к неконтролируемому делению с утратой дифференцировки, сбоям в метаболизме клетки и извращённому синтезу. Инактивирующие PTEN мутации обнаруживаются в 10-30% меланом [33].

АКТ

Другим компонентом PI3K-сигнального пути, рассматриваемым в вопросе развития меланом, станет семейство АКТ.

Семейство АКТ представляет собой группу киназ, которые путём присоединения остатков фосфорной кислоты к различным белкам цитозоля контролируют их активность [34]. Данное семейство выполняет как  классические функции, например, регуляцию пролиферации, дифференцировку и изменение цитоскелета, так и щекотливые в контексте канцерогенеза функции ангионеогенеза, ухода от апоптоза и приобретения резистентности к цитостатикам [35].

В семейство АКТ входит 3 подвида протеинкиназ: АКТ-1, АКТ-2 и АКТ-3, являющихся продуктами соответствующих генов.

Akt1α-серин/треониновая протеинкиназа – ингибирование апоптоза, биосинтез белка (в сторону «плюс-ткани», гипертрофия миоцитов и т.п.).

Akt2 ß -серин/треониновая протеинкиназа- участвует в метаболизме инсулина, индуцирует транспорт глюкозы, осуществляемый ГЛЮТ-4.

Akt3γ- серин/треониновой-протеинкиназы – функция достоверно неизвестна.

Различные виды АКТ гиперэкспрессированы в 45-70% меланом. Эксперименты, проведённые с фосфатазой PHLPP, являющейся катализатором дефосфорилирования в молекуле АКТ-1 с последующей инактивацией АКТ-1, привели к апоптозу и замедлению пролиферации в неопластически измененных клетках [36].

mTOR

Данная протеинкиназа также показывает треонин-сериновую специфичность, существующую в виде двух внутриклеточных комплексов: TORC1 и TORC2. Мишенью рапамицина называется первый комплекс, являющийся терапевтической мишенью одноименного иммуносупрессора [37].

Но mammalian Тarget Of Rapamycin интересует нас сейчас не как мишень рапамицина, а как компонент PI3K-сигнального пути, играющий ключевую роль в процессе клеточного роста [38]. Несмотря на то, что молекула TOR является неделимым производным двух её субъединиц, последние обладают совершенно разными полномочиями. Повреждение первого комплекса не несёт каких-либо катастрофических последствий для клетки, а нарушение TOR2 приведёт к так называемому «аресту» (прекращению) клеточного цикла на этапе фазы G2/M фазе через несколько поколений. Если пострадают обе субъединицы, то клетка «замрёт» в фазе G0 в следующем поколении. Таким образом, становится понятно: самостоятельно ли, совместно ли с ТОR1, но так или иначе ТОR2 оказывает сильнейшее влияние на клеточный цикл [39].

Следующим рассматриваемым в данной статье компонентом системы контроля клеточного цикла является система циклинзасимых киназ CDKN2A, CDK4 и CDK6 (40). Мутации, делеции, гиперметилирование промотора являются нарушениями, обнаруживаемыми в 50% (CDKN2A) и 10-12% (CDK4) случаев меланомы, а наследуемые герминальные мутации в генах предрасположенности могут обусловливать возникновение семейной меланомы в 15% случаев [41].

Рисунок 1 Механизм действия мишени рапамицина [92]

Рисунок 1 Механизм действия мишени рапамицина [92]

CDKN2A (cyclin-dependent kinase Inhibitor 2A) – ген, локализованный в коротком плече 9 хромосомы и кодирующий два белка, которые являются онкосупрессорами: р14 и р16. При помощи данных белков регулируется активность, пожалуй, самого известного онкосупрессора р53 и белка ретинобластомы [42]. В случае мутации CDKN2A (дупликация кодона R112) оба продукта данного гена подвергаются поломке. Что интересно, данная мутация является доминантной в случаях наследственной меланомы в семьях скандинавских национальностей. Мутации данного гена обнаружены в 30-40% случаев меланом, особенно часто они встречаются в контексте семейной меланомы. Генный полиморфизм имеет значение, определяя скорость развития опухоли и её резистентность к полихимиотерапии [43]. Однако ошибочно полагать, что CDKN2A ответственен исключительно за семейные случаи заболевания. Спорадические соматические мутации CDKN2A встречаются в 50% случаев меланомы кожи, реализуемой либо путём деактивации р16, либо путём метилирования промотора (10%).

Белковый комплекс циклина-D и CDK4 регулирует экспрессию белка ретинобластомы, влияющего на активность клеточного цикла и пролиферацию клеток [44]. Приведенный ниже каскад реакций схематично показывает последовательность событий в генетическом аппарате и самой клетке при поломке более высоких механизмов регуляции, в данном случае – белка р16:

tsikl

CDK4 (сyclin-dependent kinase 4) – фермент, кодируемый одноимённым геном и являющийся частью семьи циклинзависимых киназ. Будучи звеном единой системы контроля клеточного цикла, CDK4, как и CDK6, связан с соответствующими протеинами и белком ретинобластомы (45). В контексте канцерогенеза данные элементы выступают в роли рычагов управления клеточным циклом, неконтролируемая активность которого может быть результатом тех или иных нарушений в управляющих ферментах [46]. CDK как молекулярная мишень интересует не только дерматоонкологов, поскольку ингибиторы CDK как целый класс лекарственных противоопухолевых препаратов широко используется для лечения самых разнообразных видов онкологических заболеваний, таких как эстроген-положительный и HER-отрицательный рак молочной железы, лейкемия, рак щитовидной железы (палбоциклиб, летрозол, абемациклиб) [47]. Ингибиторы циклинзависимой киназы блокируют активность соответствующего фермента как самостоятельно, так в комплексе «фермент+циклин»; действуют данные препараты, как правило, в фазе G1 клеточного цикла.  Снижение активности CDK может быть обеспечено, например, снижением уровня экспрессии генов циклинов или повышением степени распада циклинов [48]. Ингибиторы CDK не только обеспечивают адекватный рост клетки, но и обладают способностью остановки цикла на стадии G1 в ответ на повреждение ДНК, неблагоприятные внешние условия, etc.

WNT

ligandy

Каскад WNT является примером классического сигнального пути, регулируя пролиферативную активность и дифференцировку клеток. Свое название данный путь получил в ходе слияния названий двух генов: WG мухи-дрозофилы, который подавлял рост крыльев, и INT, который изначально рассматривался в ходе исследований рака молочной железы у мышей. В единую структуру белок был объединен исходя из ряда функций, который позволил выделить новый класс лигандов [49].

По своей структуре WNT представляет сложный комплекс, при графическом изображении которого можно заметить сходство с раскрытой ладонью. Стоит отметить, что уровень гликозилирования никак не влияет на секреторную активность данного комплекса, однако N-гликозилирование повышает секрецию WNT [50].

Белок WNT экскретируется белками комплекса Гольджи, такими как, например, GPR177, и переносится на поверхность клетки с помощью «белков-грузчиков» p24.

Белок WNT экскретируется белками комплекса Гольджи, такими как, например, GPR177, и переносится на поверхность клетки с помощью «белков-грузчиков» p24.

Действовать на клетку WNT может согласно каноническому или неканоническому пути, они же —  β-катенин зависимый и β-катенин независимый пути соответственно. В первом случае изменяется концентрация клеточного β-катенина, конечным звеном чего становится контроль генетической экспрессии, влияющей на морфогенез клетки, а во втором случае регулируется полярность клетки путём стимуляции реорганизации цитоскелета и изменения интенсивности кальциевого обмена  [50].

Каноничный путь представляет собой последовательность реакций, направленных на накопление ß-катенина в клетке и непосредственную его доставку в ядро, где тот будет действовать как транскрипционный фактор [51]. Путь WNT начинается с cоединения WNT с рецептором к липопротеинам низкой плотности (Low-density lipoprotein Relater Protein-5, LRP-5), далее путём активации влияния белка AXIN1 АРС (негативный регулятор концентрации ß-катенина, мутации гена которого приводят к возникновению и развитию колоректального рака), киназ GSK3, CK1 (киназа гликогенсинтазы и казеин киназа соответственно), сопряженного с воздействием dishevelled phosphoprotein (цитоплазматический белок DSH), ß-катенин направляется к TCF и LEF (T-cell factor  и Lymphoid enhancing factor), где выступает в роли коактиватора транскрипции [52;53;54]

Ниже приведена сравнительная схема действия ß-катенина как при участии белка WNT, так и без него:

Каноничный WNT-путь [81]

Каноничный WNT-путь [81]

Неканоничный путь, как было сказано выше, никоим образом не затрагивает ß-катенин, он действует, влияя на цитоскелет клетки путём модификации актина [55].

Начинается всё с того, что WNT соединяется с корецептором, активируя цитоплазматический белок DSH (deshevelled protein), что запускает два типа реакции: первый каскад реакций, с одной стороны, через DAAM1 (disheveled associated activator of morphogenesis) активирует профилин – актин-связывающий белок, участвующий в обеспечении динамической нестабильности и реструктуризации актинового скелета, с другой стороны, контролируется RHO (малый G-белок суперсемейства RAS), что впоследствии приводит к активации ROCK – RHO ассоциированной киназы [56]. Второй тип каскада реакций приводит к активации RAC1 – малые G-белки, действующие на ламеллоподии, что усиливает активность JNK (Киназы с-Jun – белка, являющегося фактором транскрипции, N-terminal Kinase) [57].

Неканоничный WNT-путь [82]

Неканоничный WNT-путь [82]

Стоит отметить, что ставший известным нам WNT путь является причиной не только злокачественной трансформации генетического аппарата клетки, но и может служить причиной развития сахарного диабета II типа [58]. Среди онкологических заболеваний, вызванных нарушениями каких-либо элементов WNT-системы, помимо меланомы, являются: глиобластома, рак яичников, пищевода, колоректальный рак, рак лёгких и простаты.

Теперь, когда общие черты механизмов канцерогенеза сложились в единую картину и стали яснее для понимания, можно перейти к более осязаемым аспектам морфологии меланом, таким, как её различные классификации.

Для начала нужно сказать, что меланома ошибочно принимается за «рак кожи». Как мы выяснили ранее, она не может носить название «рак», поскольку «рак» — это злокачественные опухоли эпителиального происхождения [59;60], а меланома произрастает из меланоцитов, клеток нервного гребня [61]. Совершенно точно, что выделенный эпендимоглиальный тип эпителия, развивающийся из нервной трубки, является примером эпителиоподобных клеток, однако он выстилает полости мозга и содержит в себе эпендимоциты [62], выполняющие функцию секреции ликвора, что не может стать в один ряд с меланоцитами нервного гребня, даже с учётом территориальной близости источника развития. “Рак кожи”, безусловно, существует и включает в себя: базалиому, плоскоклеточный рак и некоторые другие виды злокачественных новообразований [60]. Иногда в некоторых изданиях, пособиях и классификациях можно встретить меланому, перечисленную в списке разновидностей рака кожи. Причины, по которым авторы это делают, объяснить намного труднее, чем канцерогенез. Второй аспект – это нерушимая ассоциативная связь «меланома – значит, кожа», возникающая в умах многих людей. Меланома может встретиться на абсолютно любом участке кожи или слизистой, как соприкасающемся, так и не соприкасающемся с внешней средой [60]. Среди так называемых «других меланом» принято выделять меланому сетчатки глаза (5–7 % всех случаев патологий у человека пигментного характера со злокачественным течением), меланому слизистых оболочек (1%), меланому мягких тканей, растущую на мышцах, связках и апоневрозах, составляющую менее 0,5% от всех случаев злокачественных пигментных новообразований человека

Собственно, что касается меланомы кожи, данная опухоль классифицируется согласно клиническим и морфологическим признакам. Важнейшим аспектом классификации является определение фазы роста: горизонтальной, являющейся по сути своей поверхностным распространением опухоли, и вертикальной, с инвазией опухоли в подлежащие ткани, что является менее благоприятным вариантом, так как обусловливает высокую вероятность метастазирования.

Клиническая классификация меланомы кожи
Поверхностно-распространяющаяся меланома:
  • 70% случаев всех пигментных опухолей, наиболее распространенный тип меланомы [63];
  • при своевременном обнаружении прогноз благоприятный;
  • на долю поверхностно-распространяющейся меланомы приходится до 75% смертей.
Рисунок 2 Поверхностно-распространяющаяся меланома [83]

Рисунок 2 Поверхностно-распространяющаяся меланома [83]

Узловая меланома (нодулярная):
  • 15% случаев всех пигментных опухолей;
  • характерен быстрый рост и неблагоприятный прогноз [64];
  • в узловых меланомах с толщиной более 0,3 мм в 50% случаев спустя год диагностируют рецидивы;
  • чаще встречается у мужчин в возрасте после 45 лет.
Рисунок 3 Узловая меланома [83]

Рисунок 3 Узловая меланома [83]

Акролентигинозная меланома:
  • 10 % случаев всех пигментных опухолей [65];
  • чаще всего возникает на ладонях, подошвах и в области ногтевого ложа;
  • растёт очень медленно, нередко преобразуется в нодулярную форму;
  • преимущественно встречается у пожилых представителей негроидной и монголоидной рас.
Рисунок 4 Акролентигиозная меланома [83]

Рисунок 4 Акролентигиозная меланома [83]

Лентигинозная меланома:
  • 5 % случаев всех пигментных опухолей;
  • представляет собой малигнизированный вариант лентиго;
  • чаще поражает кожу лица у пожилых людей, долгие годы подвергавшихся инсоляции;
  • характерна высокая продолжительность стадии горизонтального роста (до 20-ти лет).
Рисунок 5 Лентигиозная меланома [83]

Рисунок 5 Лентигиозная меланома [83]

Ахроматическая меланома (беспигментная):
  • одна из наибольших загадок онкологии [66];
  • неизвестны этиология и канцерогенез;
  • редко отвечает на полихимиотерапию;
  • метастазирует очень быстро, смерть наступает через 1,5 – 2 месяца;
  • процесс метастазирования не укладывается в привычный для меланом каскад.
Рисунок 6 Амеланотическая меланома [84]

Рисунок 6 Амеланотическая меланома [84]

Локализация

Исходя из данных о канцерогенезе меланомы, становится понятно, что локализацией её возникновения может быть любая часть тела, так или иначе подверженная УФ-излучению, либо не подвергающаяся ему вовсе, но ставшая заложницей спонтанных или наследственных мутаций генетического аппарата в клетках. На данный момент существует большое количество результатов различных статистических исследований этой проблемы, однако трактовать их объективно не представляется возможным ввиду различий климата, традиционной одежды и этнической принадлежности исследуемых на той или иной территории и многих других факторов. С целью создания общего представления об излюбленных локализациях меланомы приводится данная схема:

Рисунок 7 Наиболее частые варианты локализации меланомы кожи [89]

Рисунок 7 Наиболее частые варианты локализации меланомы кожи [89]

Гистология

Гистологическая классификация позволяет выделить:

  • эпителиоидноклеточную;
  • веретеноклеточную;
  • смешанно-клеточную;
  • невусоподобную меланому.
Стадирование меланомы кожи

С целью определения стадии меланомы, а следовательно тактики врача и схемы терапии принято использовать уровни инвазии по Кларку и по Бреслоу, а также международную систему стадирования TNM.
Уровень инвазии по Кларку позволяет определить количество слоев эпидермиса, поражённых образованием на момент его обнаружения. Система определения уровня инвазии по Кларку исторически является первой системой определения стадии меланом и по сей день остается вполне надёжной системой определения стадии, согласно которой опухоли подразделяются на 5 стадий. Важно заметить, что уровень Кларка и стадия заболевания – это не одно и то же.

Рисунок 8 Cистема стадирования меланомы по Кларку [85]

Рисунок 8 Cистема стадирования меланомы по Кларку [85]

Уровень инвазии I: меланома в пределах эпидермиса, также обозначается “меланома in situ”.

Уровень инвазии II: меланома пересекает эпидермис и проникает в сосочковый слой дермы. Эту стадию можно обозначить как “микроинвазивного радиального роста”.

Уровень инвазии III: начало фазы «настоящей опухоли», в которой опухоль заполняет область сосочкового слоя дермы. Такие опухоли вступают в фазу вертикального роста.

Уровень инвазии IV: опухолевые клетки преодолевают барьер между сосочковым и сетчатым слоями дермы и распространяются в сетчатом слое дермы.

Уровень инвазии V: опухоль распространяется в подкожную клетчатку.

Следующим алгоритмом диагностики меланом кожи является определение уровня инвазии по Бреслоу. Данный прием нередко используется совместно с определением уровня инвазии по Кларку и выражает абсолютную глубину инвазии опухоли в эпидермис в миллиметрах от верхнего гранулярного слоя до самого глубокого слоя опухоли.

По шкале Бреслоу опухоли разделяются на четыре класса:

  • T1: 1 мм и менее; «Тонкие меланомы»;
  • T2: 1-2 мм;
  • T3: 2-4 мм;
  • T4: глубина меланомы больше 4 мм, «Толстые опухоли».
Пример совместного использования двух вышеприведенных классификаций:

Пример совместного использования двух вышеприведенных классификаций

Стадирование согласно системе TNM проводится в двух вариациях:

  • клиническая классификация (cTNM) проводится до лечения с целью выбора терапевтической схемы. Она основана на признаках, выявленных путём физикального исследования (осмотр, опрос).
  • патологоанатомическая классификация (pTNM): классификация после хирургического вмешательства для выбора дополнительной терапии, получения дополнительной информации о прогнозе лечения, а также статистического учёта результатов лечения. Совмещает в себе как данные, полученные до начала лечения, так и результаты хирургического вмешательства и патологоанатомического исследования.

Категория Т зависит от толщины опухоли, скорости митоза и изъязвления кожи, выявляемого при гистологическом исследовании микропрепарата меланомы кожи.
Категория N Значение категории N определяется результатами биопсии сторожевого лимфатического узла. Биопсия лимфатического узла позволяет определить гистологическую стадию опухоли, которую в некоторых случаях указывает буквенное обозначение.
Категория М отражает степень метастазирования с указанием наличия или отсутствия отдалённых метастазов.

После установления категорий T, N и M проводится их группировка для определения стадии заболевания, которая выражается римскими цифрами от I до IV и заглавными буквами (подстадиями). Данный процесс носит название “группировка стадий”. В целом, чем ниже стадия опухоли, тем лучше прогноз лечения или выживаемости пациента.

Рисунок 9 Классификация меланомы кожи по системе TNM [90]

Рисунок 9 Классификация меланомы кожи по системе TNM [90]

Прогресс и распространение
На данной схеме изображен процесс распространения меланомы кожи

На данной схеме изображен процесс распространения меланомы кожи согласно модели Кларка[75]

  • Доброкачественный меланоцитарный невус: контролируемая пролиферация нормальных меланоцитов.
  • Атипичный/Диспластический невус: аномальный рост меланоцитов, характеризующийся клеточной атипией. Факультативный предрак. Характеристики – радиус более 5 мм, неровные кроя, вариабельная пигментация
  • Фаза радиального роста: меланоциты начинают прорастать в кожу горизонтально, отмечается тканевая атипия (меланома in situ). Е-кадгерин способствует более глубокому распространению меланоцитов, однако лишь небольшой их процент проникает за папиллярный слой дермы.
  • Фаза вертикального роста: многочисленные мутации Е-кадгерина и экспрессия Н-кадгерина позволяет атипичным меланоцитам прорывать нижележащие барьеры, пролиферируя вертикально в дерме. Образование начинает представлять собой узел с высоким метастатическим потенциалом.
  • Метастазирование: меланоциты с признаками тяжёлой атипии распространяются по всему телу, сначала в близкие к коже метастатические узлы, затем в подкожно-жировую клетчатку и мягкие ткани, лёгкие и головной мозг.
Рисунок 10 Пути метастазирования меланомы кожи [91]

Рисунок 10 Пути метастазирования меланомы кожи [91]

В течение последних десятилетий, начиная с 2002 г., когда была открыта мутация BRAF V600E [67], достигнут значительный прогресс в изучении молекулярных механизмов канцерогенеза меланомы. Данное открытие привело к созданию принципиально таргетных препаратов, которые в последние годы стали применять для лечения больных меланомой. Однако проблема не решена, и успех в этом направлении может быть связан с дальнейшим изучением молекулярно-генетических процессов малигнизации.

Определяющими факторами, которые позволят сделать терапию меланом максимально эффективной, являются современная диагностика и радикальное удаление очага, которое представляется возможным на 0-1 стадии, при этом пятилетняя выживаемость составляет 90-100 %.

При поражении более глубоких слоев кожи прогноз резко ухудшается, что может быть объяснено инвазией и метастазированием: пятилетняя выживаемость на III стадии с метастазами в регионарных лимфоузлах – 20-70 %, на IV стадии – менее 10 %. Общая пятилетняя выживаемость пациентов с метастатической меланомой составляет 10 %, а десятилетняя – 2–5 % [68].

Помимо неоднозначных результатов хирургического лечения, меланома демонстрирует высокий уровень устойчивости к цитотоксическим агентам.

Химиотерапевтические препараты остаются стандартом терапии метастатической и неоперабельной меланомы. Лечение метастатических форм и заболевания на III–IV стадии включает системную терапию препаратами “Дакарбазин” и “Темодал”, производными нитрозомочевины (“Ломустин”, “Фотемустин”), препаратами платины (“Цисплатин” и “Карбоплатин”), таксанами (“Паклитаксел”) или их комбинациями [69]. Успехи в изучении молекулярных механизмов возникновения и прогрессии меланомы инициировали попытки ингибирования сигнального пути MAPK, о которых было сказано ранее [70,71]. Идентификация мутаций BRAF привела к использованию ингибитора протеинкиназ – сорафениба – для лечения меланомы, но оказалось, что он неэффективен у больных с активирующей мутацией V600E.

Важнейшим аспектом в терапии меланом является возникновение так называемой вторичной резистентности. Вторичная резистентность связана с развитием сложной компенсаторной активации многочисленных компонентов MAPK-пути (парадоксальная активация).

Резистентность к ингибиторам BRAF может быть также связана с образованием мутантного гена BRAF, утратившего RAS-связывающий домен, что приводит к устойчивости к ингибиторам BRAF. Поиск и создание новых препаратов показали, что монотерапия ингибиторами MEK неэффективна при меланоме с мутацией BRAF V600E [72], однако результаты использования ингибиторов MEK в сочетании с другими таргетными агентами обнадёживают: на них в данное время и делается основная ставка в терапии BRAF-положительных меланом [73].

К ингибитору MEK траметинибу чувствительны некоторые мутации BRAF, устойчивые к вемурафенибу; по использованию ингибиторов MEK в комбинациях для лечения меланомы с мутацией NRAS были получены предварительные положительные результаты [74]

Диагностика

Высокая распространённость и летальность меланом служат причиной повышенного внимания к их диагностике. Диагностический алгоритм включает в себя несколько этапов:

  • Дерматоскопия -макроскопический осмотр образования при помощи дерматоскопа.

Плюсы: неизвазивность, абсолютная безболезненность, быстрота, мгновенный результат, не требует больших денежных затрат и привлечения дорогостоящего или сверхтехнологичного оборудования.

Минусы: низкая точность и информативность.

Дерматоскопия никогда не решит нижеприведённую для читателя задачу:

hp2eo54bffu

Какое из образований является доброкачественным, а какое из них может убить своего носителя за пару месяцев, следовательно, должно подлежать удалению? Подсказка: слева – меланома кожи [86], справа – невус [87].

К счастью, свет не сошелся клином на дерматоскопии, и в распоряжении рядового врача на данный момент находится целый ряд уточняющих методов:

  • Биопсия с последующим гистологическим анализом

Гистологическая диагностика представляет собой осмотр микропрепарата (тончайший срез исследуемого образца), подвергшегося специфической или неспецифической окраске. Помимо окраски, например, гематоксилином и эозином с целью определения клеточного или тканевого атипизма, применяются также иммуногистохимический и иммуноферментный анализы, исследование тех или иных маркёров, например, мутаций BRAF, RAS и прочих вышеперечисленных генов, мутации в которых, кстати, могут быть установлены и по анализу крови пациента.

Данный метод является уточняющим в ряде случаев меланом, однако не всегда является конечным этапом диагностики.

kd5dvzcqvl8

Окраска гематоксилином и эозином, х100

На данной микрофотографии представлен микропрепарат диспластического невуса. Данный тип кожных образований характеризуется промежуточным положением между доброкачественным (невусом) и агрессивным злокачественным образованием (меланома), причем макроскопические признаки не всегда могут указывать на принадлежность к тому или иному виду новообразований кожи.

Принципы терапии

Для начала проводится наиболее простое лечение (терапия первой линии). Если оно не приносит успеха, тогда применяется более сложная терапия второй линии. В рамках статьи уже были упомянуты те или иные лекарственные средства, применяемые при тех или иных случаях меланомы, однако, давайте упорядочим все эти сведения. Итак, каким же образом возможно излечение от одной из самых агрессивных опухолей из ныне существующих:

Хирургическое иссечение (первая линия терапии)

Локальная эксцизия (иссечение) первичной опухоли до фасции. Количество иссекаемых тканей зависит от распространенности опухолей и рассматриваются индивидуально, обычно с небольшим захватом здоровых тканей в следующих пределах:

Толщина меланомы Иссекаемые края
In situ 0,5 см
Менее 1 мм 1 см
От 1 до 2 мм От 1 до 2 см
От 2 до 4 мм 2 см
Более 4 мм 2 см минимум

Операция Моса — послойное иссечение пораженных меланомой тканей под непрерывным контролем гистолога во время интраоперационной биопсии. Ткани иссекают до тех пор, пока последний иссеченный образец кожи не будет проявлять признаков атипии любого уровня, согласно заключению морфолога. Плюсами данной операции считаются надёжность и максимальное сохранение здоровых тканей.

Другие операции: ампутация (при расположении опухоли на дистальных отделах конечностей вкупе с запущенным процессом и резистентностью к терапии), лимфодиссекция (иссечение лимфоузлов, пораженных, согласно биопсии, онкологическим процессом с обязательным контролем состояния сторожевого лимфоузла: если в нем отсутствуют атипичные меланоциты, необходимости в лимфодиссекции нет, поскольку крайне маловероятно распространение опухоли в последующие лимфатические узлы), а также паллиативные операции с целью «заглушения» симптомов опухоли.

Иммунотерапия

Контроль за иммунной системой позволяет организму-хозяину надёжнее очистить внутреннюю среду от опухолевых клеток. Некоторые исследования [76, 77] различных механизмов иммунотерапии меланомы показывают важную роль регуляции деятельности Т-лимфоцитов, поскольку они являются важным элементом прогрессии меланомы. Т-регуляторы выступают в роли контролёров иммунных ответов, регулируя его силу, продолжительность и прицеленность. У пациентов с меланомой количество Т-регуляторов увеличивается, что может означать попытку супрессии иммунного ответа по отношению к опухолевым клеткам. Иммунотерапия, направленная на подавление Т-регуляторов, согласно клиническим исследованиям, увеличивает продолжительность жизни пациентов с меланомой кожи. Уровень ответа на терапию часто коррелирует с уровнем продукции аутоантител и пролиферации эффекторов Т-клеток, которые совместно уничтожают клетки меланомы, что однако,  является причиной побочных эффектов со стороны иммунной и эндокринной систем, таких как, например, нейтропения, гипотиреоз и т.д.

Интерферон a-2b

Адьювантная высокодозная терапия Интерфероном α-2b может способствовать увеличению продолжительности жизни пациентов группы высокого риска (стадии IIb, IIc и III), перенёсших хирургическое лечение, снижая при этом риск рецидивов. Терапия Интерфероном a-2b показывает снижение числа Т-регуляторов, что способствует ослаблению их влияния на иммунный ответ, соответственно, позволяя другим иммунокомпетентным клеткам уничтожать опухолевые клетки.

Интерлейкин-2 (IL-2)

Высокие дозы IL-2 увеличивает продолжительность жизнипациентов с метастатической меланомой, однако имеет различные токсичные эффекты на организм, такие как гастроинтестинальные синдромы, гипотензию вследствие капиллярной утечки и пр. IL-2 контролирует срок жизнедеятельности, уровень активации и степень пролиферации Т-клеток, однако специфические механизмы действия данного вида препаратов в контексте терапии метастатической меланомы, к сожалению, на данный момент недостаточно изучены.

Ипилимумаб

Это моноклональное антиCTLA-4- тело, так же используемое в терапии пациентов с метастатической меланомой. Физиологический цитотоксический ассоциированный с Т-лимфоцитами антиген-4  это лиганд, экспрессируемый на поверхности всех Т-клеток и участвующий в индукции супрессоров Т-клеток. Ипилимумаб повышает число эффекторов активации Т-клеток всех видов, а также повышает уровень их пролиферации.

Вемурафениб

Ингибитор МАР-киназы, увеличивающий продолжительность жизни пациентов с неоперабельной метастатической меланомой с верифицированной   BRAF-V600E мутацией. BRAF это часто активируемый онкоген в меланоме кожи, о котором было подробно рассказано в соответствующем разделе статьи выше. Вемурафениб был создан связывать только мутированный BRAF, оставляя в организме нормальный, так называемый дикий тип данного протеина и не действуя на него никаким образом.

Вакцины

Несколько разновидностей вакцин находятся на стадии разработки, а некоторые, например, 100:209-217 (200M) [78] уже показали свою эффективность в качестве элемента сочетанной терапии меланомы. Эти препараты вводились пациентам с целью повышения уровня клеточного и гуморального иммунного ответов. Активированные иммунные клетки атаковали клетки меланомы, имеющие соответствующие антигены.  

Химиотерапия

Дакарбазин, Темозоломид и Фотемустин – это цитотоксические химиотерапевтические агенты, используемые для терапии метастатичнской меланомы. Результаты исследований показывают низкий уровень ответа меланомы на данные препараты и практически полное отсутствие улучшения результатов общей выживаемости среди пациентов. Этот вид терапии предназначен для пациентов, у которых терапия моноклональными антителами или иммунными препаратами, по разным причинам, не представляется возможной.

Лучевая терапия

Используется в качестве предшествующей хирургическому лечении или с целью паллиативной терапии.

Профилактика и безопасность
Рисунок 11 Риск возникновения меланомы согласно фототипу кожи [88]

Рисунок 11 Риск возникновения меланомы согласно фототипу кожи [88]

Учитывая высокий уровень летальности и повсеместную распространенность меланомы кожи, становится понятно, что простейшие методы самообследования и самозащиты должны быть известны максимально широкому кругу людей, особенно в летний период. В данном блоке статьи осуществляется обзор наиболее часто задаваемых вопросов, касающихся правил безопасного обращения с кожными образованиями. Эффективны ли солнцезащитные крема и как они работают? Что делать, если поцарапал «родинку»? Можно ли самостоятельно удалять сомнительные невусы? Попробуем разобраться.

Наверное, каждый когда-либо слышал истории о сбритых, счёсанных или сорванных родинках, а может быть, даже сталкивался с этим лично. Как правило, чувство паники при осознании произошедшего прямо пропорционально уровню образования и осведомленности о сути процесса канцерогенеза в принципе, однако, мало кто спешит на следующий день в онкодерматологическое отделение, прихватив с собой жертву собственной невнимательности. Давно известно, что любое воспаление или систематическая травматизация могут приводить к запуску онкогенеза по схеме «Воспаление — Метаплазия – Дисплазия – Атипизм разной степени или разного уровня – Полная потеря дифференцировки», и кожные новообразования – не исключение. Существуют ли абсолютно доброкачественные невусы – вопрос риторический, поскольку наличие скопления меланина на коже повышает риск его малигнизации уже по факту одного лишь существования. Наружная локализация, частое соприкосновение с предметами одежды и нижнего белья, подверженность влиянию солнечной радиации, всё это приводит к тому, что риск перехода безобидного невуса в одну из самых агрессивных опухолей из ныне описанных, довольно-таки высок. В любом руководстве, содержащем, помимо прочего, практические рекомендации, можно найти предостережения, касающиеся травматизации невусов: авторы просят избегать этого, удалять образования, перманентно находящиеся в областях, раздражаемых предметами одежды или бытовыми предметами (например, у женщин – в области бретелек или застёжки бюстгальтера, у мужчин – на щеках, в местах частого воздействия бритвой, и т.п.). В случае повреждения или полного удаления образования рекомендуется по возможности проконсультироваться с врачом, а также наблюдать за «поведением» кожи на месте невуса: сильная кровоточивость, зуд, боль, долго не проходящее покраснение являются доводами в пользу как можно более раннего обращения к доктору. Ранее было сказано о желательном удалении часто раздражаемых невусов, однако стоит понимать, что удаление любых кожных образований в 100% случаев должно проводиться строго в условиях лечебного учреждения и исключительно квалифицированным специалистом. Выдавливать, соскабливать, вырезать любые невусы, вне зависимости от уровня их пигментации и «поведения» — строго запрещено. Данное правило касается не только невусов, но и банального акне, которое так любят выдавливать люди самых разных возрастов, в противном случае никто не гарантирует отсутствия инфицирования, последствия которого могут быть фатальными.

Роль УФ-излучения является неоспоримой и непревзойдённой по своей силе причиной возникновения и развития меланомы кожи. Всем известен данный факт, однако многие люди не могут побороть своё пристрастие к солнечным ваннам, следовательно, нам остаётся лишь помочь им сделать данную процедуру наиболее безопасной. Для времени загара выбирайте наиболее ранние либо наоборот поздние часы: 8-11 утра либо после 16 часов вечера. Ультрафиолетовые лучи бывают нескольких типов: УФ-A (UVA в международной классификации) относятся к лучам длинноволногового диапазона (315-400 нанометров), УФ-B (UVB) — лучи средневолнового диапазона (280-315 нм) и УФ-C (UVC) — коротковолнового диапазона (100-280 нм). Все они указаны в порядке увеличения энергии на фотон и соответственно мутагенного воздействия на клетку (возникновения мутаций в ДНК вследствие нарушения процессов репарации и накопления избытка фотопродуктов — циклобутановых пиримидиновых димеров, воздействия образующихся активных форм кислорода и др.), но уменьшения проникающей способности в ткани. Например, наиболее опасные UVC и большая часть UVB в норме поглощаются озоновым слоем атмосферы, а UVB, легко вызывающий ожоги, не способен пройти даже через оконное стекло. Итак, мы видим, что большая часть ультрафиолета, получаемого нами от природных источников, представляет собой UVA. UVA лучи могут проникать в толщу дермы, и хотя энергия их фотонов (а значит, и мутагенное действие) мала, при избытке инсоляции всё равно наблюдаются явления ультрафиолетового мутагенеза. Поэтому стоит обязательно следить за продолжительностью нахождения на солнце: в первые дни отдыха не стоит находиться под лучами более 20 минут. Ранее было отмечено, что меланомы могут затрагивать и органы зрения, а потому не лишним будет ограничить воздействие УФ-лучей на последние путём ношения солнцезащитных очков  Не забывайте, что УФ-излучение опасно не только на курорте, но и тогда, когда вы занимаетесь привычными повседневными вещами: ходите за покупками в минимально возможном количестве одежды, едете в машине, высунув руку, курите в трусах на балконе, выходящем на оживленную трассу, вызывая на себя ударную дозу комбинации всевозможных канцерогенов. Старайтесь минимизировать воздействие тех, на которые вы можете повлиять, а в остальных случаях запаситесь свежим кремом с SPF, защищающим от ультрафиолета. SPF (Sun Protection Factor) фильтры защищают лишь от UVB-повреждений, которые вызывают ожоги (буква B в данном случае свидетельствует об этом, «burn»). Как работает SPF? Фильтры для защиты от солнца, которые входят в состав кремов и спреев, могут быть физическими и химическими. Химические фильтры поглощают ультрафиолет, преобразуя солнечную энергию в тепловую, но при этом могут вызывать нарушения в работе гормональной системы человека. Физические фильтры, в состав которых входят микрочастицы цинка и титана, работают как экран, не давая ультрафиолету проникать в глубокие слои кожи. Физические или минеральные УФ-фильтры считаются дерматологами более безопасными. SPF никогда на 100% не защитит вас от солнечных ожогов, что тогда говорить о меланоме кожи? Однако он существенно поможет минимизировать риск как первого, так и второго заболевания, просто нужно уметь правильно пользоваться данными средствами и грамотно интерпретировать загадочные цифры, указанные на упаковке. Будучи в магазине в окружении красивых баночек и тюбиков, наперебой кричащих о своей безопасности с помощью ярких этикеток SPF 100, а иногда и более, не стоит вестись на данный маркетинговый ход, и вот почему: согласно методу Шульца, который позволяет рассчитать уровень SPF-фильтра, разница между SPF 100 и 50 составляет статистическую погрешность. Формула Шульца такова: (1 – 1/SPF) x 100. Получается, что если подставить в нее число 100, то степень защиты составит 99, а если 50 – то 98.  Фактическое время защиты кожи – это время, в течение которого вы можете находиться на солнце без солнцезащитного средства без появления ожогов. Как правило, оно варьируется от 5 до 30 минут в зависимости от типа кожи. Это время, умноженное на значение солнцезащитного фактора, равно времени, которое вы можете провести на солнце после применения солнцезащитного средства без получения ожогов. Пользоваться средствами защиты от УФ-излучения следует за 10-15 минут до начала солнечных ванн и обновлять слой средства после каждого нахождения в воде. По возможности используйте водостойкие маслянистые текстуры, которые сохраняют защитные свойства под водой: УФ-лучи проникают сквозь её слои (60% UVB- и 85% UVA-лучей), отражаются (10%) и не теряют своих опасных свойств.  

У каждого из нас есть те или иные пигментные образования на коже, за которыми стоит время от времени наблюдать, поскольку даже доброкачественные невусы обладают тем или иным неопластическим потенциалом, запуск процессов которого может спровоцировать любой из факторов риска.

Приводим простой алгоритм, по которому любой человек может заподозрить неладное у себя на коже. При возникновении подозрений – обязательно обратитесь к врачу, не занимайтесь самолечением и веб-диагностикой, помните: любое промедление может стоить вам жизни.

Американскими дерматологами был предложен алгоритм диагностики «ABCDE»; благодаря созвучности с первыми буквами алфавита и простотой проведения данный акроним широко используется как врачами, так людьми без медицинского образования и помогает отличить доброкачественное кожное образование от злокачественного. Насколько точным является данный метод? Конечно же, не на 100%. Если трудности с интерпретацией нозологии возникают даже на этапе генетического типирования и гистологического анализа, то нетрудно догадаться, что осмотр невооруженным глазом (зачастую непрофессионала) не может оставить позади более высокотехнологические методы, однако данный метод может навести на некоторые мысли, которые смогут спасти вам жизнь в дальнейшем.

nevus

Поподробнее о том, что скрывает в себе данный «алфавит»:

«А» — асимметрия:

Если провести через центр образования две взаимно перпендикулярные прямые, доброкачественный невус будет выступать из каждого угла примерно в одинаковой пропорции. Злокачественное же образование имеет неправильную и непропорциональную форму.

«В» — границы:

У доброкачественного образования границы четкие, а контуры ровные, в то время как подозрительный объект часто имеет размытые границы.

«С» — цвет:

Как правило, образование, не представляющее опасности, можно охарактеризовать одним цветом как светлых, так и темных оттенков, но в пределах одного тона, тогда как злокачественные образования могут иметь разнообразные вкрапления красных, желтых, серо-голубоватых и прочих оттенков, резко отличающихся от общего цветового спектра «родинки».

«D» — диаметр:

Данный факт не является строго обязательным, однако замечено, что доброкачественный невус, как правило, характеризуется размерами менее 6 мм, злокачественное образование, соответственно, больше 6 мм.

«Е» — развитие:

Доброкачественный невус, как правило, остается статичным долгие годы, либо претерпевает незначительные изменения в течение жизни его носителя. Если «родинки» увеличиваются в размере, приобретают сателлиты (небольшие образования, окружающие объект и внешне напоминающие его по структуре), меняют цвет, а тем более зудят, кровоточат, чешутся – это однозначный повод обратиться к врачу.

Автор: Виктория Соколикова

Изображения: Виктория Соколикова, Александр Бакланов

Редакция: Deepest Depths, Александр Бакланов, Юля Белова, Чумной Доктор, Бровламих Мантис, Николай Лисицкий

Источники
  1. «Редкий случай метахронной первично-множественной меланомы кожи» Пржедецкий Ю.В., Захарова Н. А. Хохлова О. В. Журнал «Международный Журнал Прикладных И Фундаментальных Исследований» Выпуск№ 5-3 / 2015
  2. «Меланоциты: строение, функции, методы выявления, роль в кожной патологии» Кичигина Т. Н. Грушин В. Н. Беликова И. С. Мяделец О. Д. Журнал «Вестник Витебского Государственного Медицинского Университета» Выпуск № 4 / Том 6 / 2007
  3. Dunn, K. J., Williams, B. O., Li, Y., Pavan, W. J. (2000). Neural crest-directed gene transfer demonstrates Wnt1 role in melanocyte expansion and differentiation during mouse development. Pnas 97 (18): 10050—10055
  4. «Изучение влияния альфа-меланоцитстимулирующего гормона на пролиферацию и начальные стадии дифференцировки индуцированных плюрипотентных стволовых клеток человека» Новосадова Е.В., Мануилова Е.С., Арсеньева Е.Л., Андреева Л.А., Лебедева О.С., Гривенников И.А, Мясоедов Н.Ф. Институт Молекулярной Генетики Российской Академии Наук, (cтатья в журнале) Т. 467,№ 5, 2016 с. 607
  5. по данным РОНЦ им. Блохина «3-Я Конференция «Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи», Посвященная 95-летию со дня рождения основоположника российской онкоортопедии Н. Е. Махсона, 26-27 Июня 2014 Г.»
  6. Рекомендации ВОЗ От 17.03.2015, Женева
  7. «Обзор современных эпидемиологических аспектов онкопатологии» Д.Х. Рыбалкина, Н.К. Дюсембаева, А.Е. Шпаков Журнал «Гигиена труда и медицинская экология» Выпуск № 4 (49) / 2015
  8. Cell Signaling Biology, 4.09.2013
  9. Yang S. H., Sharrocks A. D., Whitmarsh A. J. MAP kinase signalling cascades and transcriptional regulation // Gene. — 2013. — Т. 513, Вып. 1. — С. 1—13. —Doi:1016/J.Gene.2012.10.033. — Pmid 23123731.
  10. Mendoza M. C., Er E. E., Blenis J. The Ras-Erk And Pi3k-Mtor Pathways: Cross-Talk And Compensation// Trends Biochem Sci. — 2011. — Т. 36, Вып. 6. —С. 320—328. — Doi:1016/J.Tibs.2011.03.006. — Pmid 21531565.
  11. RAF protein-serine/threonine kinases: structure and regulation Robert Roskoski Jr. * Вiochemical and biophysical research communications, Aug 2010
  12. Wellbrock C., Hurlstone A. BRAF as therapeutic target in melanoma. Biochem Pharmacol 2010;80(5):561–7.
  13. Flaherty K.T., Puzanov I., Kim K.B. Et Al. inhibition of mutated, activated braf in metastatic melanoma. N Engl J Med 2010;363(9):809–19.
  14. Chapman P.B., Hauschild A., Robert C. Et Al. Improved survival with Vemurafenib in melanoma with BRAF-v600e mutation. N Engl J Med 2011;364(26):2507–16.
  15. Chakraborty R., Wieland C.N., Comfere N.I. molecular targeted therapies in metastatic melanoma. Pharmgenomics Pers Med 2013;6:49–56.
  16. Hauschild A., Grob J.J., Demidov L.V. Et Al. dabrafenib in braf-mutated metastatic melanoma: a multicentre, openlabel, phase 3 randomised controlled trial. Lancet 2012;380(9839):358–65.
  17. Kirkwood J.M., Long G.V., Trefzer U. Et Al. dabrafenib in patients with val600glu or val600lys braf-mutant melanoma metastatic to the brain (break-mb): A Multicentre, Open-Label, Phase 2 Trial. Lancet Oncol 2012;13(11):1087–95.
  18. «Современные Возможности Персонализированной Терапии Метастатической Меланомы Кожи» С.А.Проценко, А.В.Новик, З.Ю.Ахаева, А.С.Жабина, Е.Н.Имянитов, А.И.Семенова
  19. Jin, Zhaohui; Gao Fengqin, Flagg Tammy, Deng Xingming (Sep. 2004). «Tobacco-specific nitrosamine 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone promotes functional cooperation of bcl2 and c-myc through phosphorylation in regulating cell survival and proliferation».  Biol. Chem. 279 (38): 40209–19. Doi:10.1074/Jbc.M404056200Issn0021-9258Pmid 15210690.
  20. Brenner, Carmen; Deplus Rachel, Didelot Céline, Loriot Axelle, Viré Emmanuelle, De Smet Charles, Gutierrez Arantxa, Danovi Davide, Bernard David, Boon Thierry, Pelicci Pier Giuseppe, Amati Bruno, Kouzarides Tony, De Launoit Yvan, Di Croce Luciano, Fuks François (Jan. 2005). «myc represses transcription through recruitment of dna methyltransferase corepressor». Embo J. 24 (2): 336–46. Doi:1038/Sj.Emboj.7600509Issn0261-4189Pmid 15616584.
  21. Xin-Hua; Liang Yao-Yun, Liang Min, Zhai Weiguo, Lin Xia (Jan. 2002). «direct interaction of c-myc with smad2 and smad3 to inhibit tgf-beta-mediated induction of the cdk inhibitor p15(ink4b)».  Cell 9 (1): 133–43. Doi:10.1016/S1097-2765(01)00430-0Issn1097-2765Pmid 11804592.
  22. McСormick F (1996). «Ras-related proteins in signal transduction and growth control.».  Reprod. Dev. 42 (4): 500–6. Doi:10.1002/Mrd.1080420419Pmid8607982.
  23. Van Elsas A, Scheibenbogen C, Van Der Minne C, Et Al. (1998). «UV-induced n-ras mutations are t-cell targets in human melanoma.». Melanoma Res. 7 Suppl 2: S107–13.Doi:1097/00008390-199708001-00017Pmid9578425.
  24. Dracopoli Nc, Meisler Mh (1990). «Mapping the human amylase gene cluster on the proximal short arm of chromosome 1 using a highly informative (ca)n repeat.». 7 (1): 97–102. Doi:10.1016/0888-7543(90)90523-WPmid 1692298.
  25. Yuasa Y, Kamiyama T, Kato M, Et Al. (1990). «Transforming genes from familial adenomatous polyposis patient cells detected by a tumorigenicity assay.». 5 (4): 589–96.Pmid 1970154.
  26. Hancock Jf, Magee Ai, Childs Je, Marshall Cj (1989). «All ras proteins are polyisoprenylated but only some are palmitoylated.». 57 (7): 1167–77. Doi:10.1016/0092-8674(89)90054-8Pmid 2661017.
  27. Thömmes K, Lennartsson J, Carlberg M, Rönnstrand L (July 1999). «Identification of tyr-703 and tyr-936 as the primary association sites for grb2 and grb7 in the c-kit/stem cell factor receptor».  J. 341 (1): 211–6. Doi:10.1042/0264-6021:3410211.Pmc1220349Pmid 10377264.
  28. Feng Gs, Ouyang Yb, Hu Dp, Shi Zq, Gentz R, Ni J (May 1996). «GRAP is a novel sh3-sh2-sh3 adaptor protein that couples tyrosine kinases to the ras pathway».  Biol. Chem.271 (21): 12129–32. Doi:10.1074/Jbc.271.21.12129Pmid8647802.
  29. Lev S, Yarden Y, Givol D (May 1992). «A recombinant ectodomain of the receptor for the stem cell factor (scf) retains ligand-induced receptor dimerization and antagonizes scf-stimulated cellular responses».  Biol. Chem. 267 (15): 10866–73. Pmid1375232.
  30. Blechman Jm, Lev S, Brizzi Mf, Leitner O, Pegoraro L, Givol D, Yarden Y (February 1993). «soluble c-kit proteins and antireceptor monoclonal antibodies confine the binding site of the stem cell factor».  Biol. Chem. 268 (6): 4399–406. Pmid7680037.
  31. Song M. S., Salmena L., Pandolfi P. P. The functions and regulation of the pten tumour suppressor // Nat. Rev. Mol. Cell Biol.. — 2012. — Т. 13, Вып. 5. —С. 283-296. — Doi:1038/Nrm3330. — Pmid 22473468.
  32. Li J., Yen C., Liaw D., Podsypanina K., Bose S., Wang S. I., Puc J., Miliaresis C., Rodgers L., Mccombie R., Bigner S. H., Giovanella B. C., Ittmann M., Tycko B., Hibshoosh H., Wigler M. H., Parsons R. (1997). «PTEN, a putative protein tyrosine phosphatase gene mutated in human brain, breast, and prostate cancer». Science 275(5308): 1943—1947. Doi:1126/Science.275.5308.1943Pmid 9072974.
  33. Steck P. A., Pershouse M. A., Jasser S. A., Yung W. K., Lin H., Ligon A. H., Langford L. A., Baumgard M. L. , Hattier T., Davis T., Frye C., Hu R., Swedlund B., Teng D. H., Tavtigian S. V. (1997). «identification of a candidate tumour suppressor gene, mmac1, at chromosome 10q23.3 that is mutated in multiple advanced cancers». Nat Genet. 15 (4): 356—362. Doi:1038/Ng0497-356Pmid 9090379.
  34. Ramaswamy S, Nakamura N, Vazquez F, Batt Db, Perera S, Roberts Tm, Sellers Wr (March 1999). «Regulation of g1 progression by the pten tumor suppressor protein is linked to inhibition of the phosphatidylinositol 3-kinase/akt pathway». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 96 (5): 2110–5. Doi:1073/Pnas.96.5.2110Pmid 10051603.
  35. Kandel Es, Skeen J, Majewski N, Di Cristofano A, Pandolfi Pp, Feliciano Cs, Gartel A, Hay N (November 2002). «Activation of AKT/protein kinase b overcomes a G(2)/M cell cycle checkpoint induced by DNA damage».  Cell. Biol. 22 (22): 7831–41. Doi:10.1128/Mcb.22.22.7831-7841.2002Pmid 12391152.
  36. Chen J, Somanath Pr, Razorenova O, Chen Ws, Hay N, Bornstein P, Byzova Tv (November 2005). «AKT1 regulates pathological angiogenesis, vascular maturation and permeability in vivo».Nat. Med. 11 (11): 1188–96. Doi:1038/Nm1307Pmid 16227992.
  37. Loewith R, Hall Mn. 2011. Target of rapamycin (tor) in nutrient signaling and growth control. Genetics 189(4):1177-201
  38. Loewith R, Jacinto E, Wullschleger S, Lorberg A, Crespo J, Bonenfant D, Oppliger W, Jenoe P, Hall M. 2002. Two TOR complexes, only one of which is Rapamycin sensitive, have distinct roles in cell growth control. Mol Cell 10: 457 –468
  39. Stan, R., M. M. Mclaughlin, R. Cafferkey, R. K. Johnson, M. Rosenberg Et Al., 1994 Interaction between FKBP12-Rapamycin and TOR involves a conserved serine residue. Biol. Chem. 269: 32027– 32030
  40. Kunz, J., R. Henriquez, U. Schneider, M. Deuter-Reinhard, N. R. Movva Et Al., 1993 Target of Rapamycin in yeast, TOR2, is an essential phosphatidylinositol kinase homolog required for g1 progression. Cell 73: 585–596
  41. Kunz, J., U. Schneider, I. Howald, A. Schmidt, And M. N. Hall, 2000 heat repeats mediate plasma membrane localization of TOR2p in yeast. Biol. Chem. 275: 37011–37020
  42. Adams Sl, Moran Mf, Morin Gb, Topaloglou T, Figeys D (2007). «Large-Scale Mapping Of Human Protein-Protein Interactions By Mass Spectrometry».  Syst. Biol. 3 (1): 89.Doi:10.1038/Msb4100134Pmc1847948.Pmid 17353931.
  43. Dai K, Kobayashi R, Beach D (1996). «Physical Interaction Of Mammalian Cdc37 With Cdk4».  Biol. Chem. 271 (36): 22030–4. Doi:10.1074/Jbc.271.36.22030.Pmid8703009.
  44. Lamphere L, Fiore F, Xu X, Brizuela L, Keezer S, Sardet C, Draetta Gf, Gyuris J (1997). «Interaction Between Cdc37 And Cdk4 In Human Cells». Oncogene. 14 (16): 1999–2004.Doi:1038/Sj.Onc.1201036Pmid9150368.
  45. Stepanova L, Leng X, Parker Sb, Harper Jw (1996). «Mammalian P50cdc37 Is A Protein Kinase-Targeting Subunit Of Hsp90 That Binds And Stabilizes Cdk4». Genes Dev. 10 (12): 1491–502. Doi:1101/Gad.10.12.1491Pmid8666233.
  46. Lin J, Jinno S, Okayama H (2001). «Cdk6-Cyclin D3 Complex Evades Inhibition By Inhibitor Proteins And Uniquely Controls Cell’s Proliferation Competence». 20 (16): 2000–9. Doi:10.1038/Sj.Onc.1204375Pmid 11360184.
  47. Cariou S, Donovan Jc, Flanagan Wm, Milic A, Bhattacharya N, Slingerland Jm (2000). «Down-Regulation Of P21waf1/Cip1 Or P27kip1 Abrogates Antiestrogen-Mediated Cell Cycle Arrest In Human Breast Cancer Cells». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 97 (16): 9042–6. Doi:1073/Pnas.160016897Pmc16818Pmid 10908655.
  48. Sikorski Rs, Vandenhaute J, Zoghbi Hy, Smolyar A, Bosak S, Sequerra R, Doucette-Stamm L, Cusick Me, Hill De, Roth Fp, Vidal M (2005). «Towards A Proteome-Scale Map Of The Human Protein-Protein Interaction Network». 437 (7062): 1173–8. Doi:10.1038/Nature04209.Pmid 16189514.
  49. Yingzi Yang (2012) Wnt Signaling In Development And Disease. Cell & Bioscience, 2(1), 14, Doi: 10.1186/2045-3701-2-14
  50. Lie Dc, Colamarino Sa, Song Hj, Désiré L, Mira H, Consiglio A, Lein Es, Jessberger S, Lansford H, Dearie Ar, Gage Fh (October 2005). «Wnt Signalling Regulates Adult Hippocampal Neurogenesis». Nature 437 (7063): 1370–5. Doi:1038/Nature04108Pmid 16251967.
  51. Rijsewijk F, Schuermann M, Wagenaar E, Parren P, Weigel D, Nusse R (August 1987). «The Drosophila Homolog Of The Mouse Mammary Oncogene Int-1 Is Identical To The Segment Polarity Gene Wingless». Cell 50 (4): 649–57. Doi:1016/0092-8674(87)90038-9Pmid 3111720.
  52. Sharma R P, Chopra V L (February 1976). «Effect Of The Wingless (Wg1) Mutation On Wing And Haltere Development In Drosophila Melanogaster». Developmental Biology 48 (2): 461–465.Pmid 815114.
  53. Nüsslein-Volhard C, Wieschaus E (October 1980). «Mutations Affecting Segment Number And Polarity In Drosophila». Nature 287 (5785): 795–801. Doi:1038/287795a0Pmid 6776413.
  54. Wu J, Cohen Sm (15 May 2002). «Repression Of Teashirt Marks The Initiation Of Wing Development». Development 129 (10): 2411–8. Pmid 11973273.
  55. Nusse R, Van Ooyen A, Cox D, Fung Yk, Varmus H (1984). «Mode Of Proviral Activation Of A Putative Mammary Oncogene (Int-1) On Mouse Chromosome 15». Nature 307 (5947): 131–6.Doi:1038/307131a0Pmid 6318122.
  56. Karl Willert And Roel Nusse (2012) Wnt Proteins. Cold Spring Harbor Laboratory Press; Doi: 10.1101/Cshperspect.A007864
  57. Zhang X, Abreu Jg, Yokota C, Macdonald Bt, Singh S, Coburn Kl, Cheong S-M,Zhang Mm, Ye Q-Z, Hang Hc, Et Al. 2012. Tiki1 Is Required For Head Formation Via Wnt Cleavage-Oxidation And Inactivation. Cell 149: 1565—1577
  58. Barrott Jj, Cash Gm, Smith Ap, Barrow Jr, Murtaugh Lc. 2011. Deletion Of Mouse Porcn Blocks Wnt Ligand Secretion And Reveals An Ectodermal Etiology Of Human Focal Dermal Hypoplasia/Goltz Syndrome. Proc Natl Acad Sci 108:12752-12757
  59. World Health Organization. The 10 Leading Causes Of Death In The World, 2000 And 2012Death: Top 10 Causes (2014)
  60. Блохин Н. Н., Петерсон Б.Б. Клиническая Онкология, М., 1979
  61. Быков В. Л. Цитология И Общая Гистология.
  62. Цитология, Гистология И Эмбриология: Методические Указания По Самостоятельному Изучению И Выполнению Контрольных Работ  Автор: Сигарева Н.А.. Год Издания: 2014  Объем:36 Стр.  Место Издания: Новосибирск, НГАУ
  63. Онкология. Клинические Рекомендации. 2-Е Издание
    Под Редакцией В.И. Чиссова, С.Л. Дарьяловой, 2009
    [Издательская Группа «Гэотар-Медиа»]
  64. Онкология. Национальное Руководство
    Под Ред. М.И. Давыдова, В.И. Чиссова, 2013
    [Издательская Группа «Гэотар-Медиа»]
  65. Противоопухолевая Химиотерапия. Руководство
    Под Ред. Роланда Т. Скила, Пер. С Англ., 2011
    [Издательская Группа «Гэотар-Медиа»]
  66. Справочник По Онкологии
    Под Ред. Д. Кэссиди, Д. Биссета, Р.А.Дж. Спенса, М. Пэйн.
    Пер. С Англ. Под Ред. В.А. Горбуновой, 2010
    [Издательская Группа «Гэотар-Медиа»]
  67. Davies H., Bignell G.R., Cox C. Et Al. Mutations Of The Braf Gene In Human Cancer. Nature 2002;417(6892):949–54
  68. Trotter S.C., Sroa N., Winkelmann R.R. Et Al. A Global Review Of Melanoma Follow-Up Guidelines. J Clin Aesthet Dermatol 2013;6(9):18–26.
  69. Демидов Л.В., Утяшев И.А., Харкевич Г.Ю. Роль Вемурафениба В Лечении Диссеминированной Меланомы Кожи. Современная Онкология 2013;15(2):58–61. [Demidov L.V., Utyashev I.A., Kharkevich G.Yu. Role Of Vemurafenib In Therapy Of Disseminated Melanoma. Sovremennaya Onkologiya = Modern Oncology 2013;15(2):58–61. (In Russ.)]
  70. Trotter S.C., Sroa N., Winkelmann R.R. Et Al. A Global Review Of Melanoma Follow-Up Guidelines. J Clin Aesthet Dermatol 2013;6(9):18–26.
  71. Wellbrock C., Hurlstone A. Braf As Therapeutic Target In Melanoma. Biochem Pharmacol 2010;80(5):561–7.
  72. Akinleye A., Furqan M., Mukhi N. Et Al. Mek And The Inhibitors: From Bench To Bedside. J Hematol Oncol 2013;6:27. Doi: 10.1186/1756-8722-6-27.
  73. Flaherty K.T., Puzanov I., Kim K.B. Et Al. Inhibition Of Mutated, Activated Braf In Metastatic Melanoma. N Engl J Med 2010;363(9):809–19
  74. Johnson D.B., Flaherty K.T., Weber J.S. Et Al. Combined Braf (Dabrafenib) And Mek Inhibition (Trametinib) In Patients With Braf V600-Mutant Melanoma Experiencing Progression With Single-Agent Braf Inhibitor. J Clin Oncol 2014. Pii: Jco. 2014.57.3535
  75. 2004 Dec 8;292(22):2771-6. Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine, 7e. Chapter 124.
  76. J Hematol Oncol.2012 Feb 14;5:3.
  77. 2011 Dec 21;480(7378):480-9
  78. N Engl J Med.2004 Sep 2;351(10):998-1012
  79. Adapted from Lovly C, Pao W, Sosman J. KIT in thymic carcinoma: what is KIT? Vanderbilt-Ingram Cancer Center. vicc.org. Updated June 30, 2011. Accessed July 25, 2011. — See more at: http://www.onclive.com/publications/oncology-live/2011/august-2011/the-scfkit-pathways-roles-interest-in-therapeutic-targets-is-growing#sthash.z8uGAzIG.dpuf
  80. The nuclear affairs of PTEN:Sarah M. Planchon, Kristin A. Waite, Charis Eng; Journal of Cell Science 2008 121: 249-253; doi: 10.1242/jcs.022459
  81. Diagram of the noncanonical Wnt Planar Cell Polarity pathway. 5 May 2013, https://en.wikipedia.org/wiki/File:Non_pcp.jpg
  82. Diagram of the canonical Wnt Planar Cell Polarity pathway. 5 May 2013, https://en.wikipedia.org/wiki/File:Canonical_Wnt_pathway_(height%3D375px).jpg
  83. National Cancer Institute (AV Number: AV-8500-3850; Date Created: 1985; Date Entered: 1/1/2001), http://visualsonline.cancer.gov/details.cfm?imageid=2184
  84. James, William D.; Berger, Timothy G.; et al. (2006). Andrews’ Diseases of the Skin: clinical Dermatology. Saunders Elsevier. ISBN0-7216-2921-0.
  85. Melanoma Staging Systems. National Cancer Institute. A resource on Clark’s levels and Breslow’s depth.
  86. http://www.rusmedserv.com/oncoclinic/melanoma/classification/
  87. http://skinoncology.ru/nevus-kozhi/displasticheskij-nevus
  88. Melanoma risk varies according to skin complexion. Melanoma — Epidemiology, Genetics and Risk Factors In 2015, John A. D’Orazio, Stuart Jarrett, Amanda Marsch, James Lagrew and Laura Cleary DOI: 10.5772/55172
  89. Diagram showing where melanoma is most likely to develop. Cancer Research UK, 18 December 2015
  90. Diagram showing the T stages of melanoma. Cancer Research UK, 30 July 2014
  91. Diagram showing the most common places for melanoma to spread to. Cancer Research UK, 30 July 2014
  92. mTOR, translation initiation and cancer, Y. Mamane, E. Petroulakis, O. LeBacquer and N. Sonenberg; Review, Oncogene (2006) 25, 6416–6422. doi:10.1038/sj.onc.1209888
About The Author
editor