Therapeutic-дайджест: интересные материалы за август
Автор: Валерия Михайлова
Редакция: Елена Бреславец


Метформин активирует противоопухолевый иммунитет

Группа исследователей из США, Великобритании, Южной Кореи и Тайваня в своем исследовании показали, что метформин повышает активность цитотоксических лимфоцитов за счет изменения мембранной локализации белка программируемой клеточной гибели (PD-L1).

PD1 (programmed cell death) — трансмембранный иммуноглобулин, имеющий два лиганда: PD-L1 и PD-L2.

PD-1 играет роль в блокировании иммунного ответа через ингибирование активации Т-лимфоцитов. Это поддерживает толерантность к собственным тканям организма. Ингибиторный эффект PD-1 осуществляется посредством стимуляции апоптоза антигенспецифичных Т-лимфоцитов в лимфоузлах и снижения апоптоза регуляторных (ограничительных) Т-лимфоцитов, в результате происходит подавление аутоиммунных реакций.

Кроме того, известно, что AMФ-активированная протеинкиназа (AMФK) фосфорилирует S195 PD-L1. Фосфорилирование S195 вызывает аномальное гликозилирование PD-L1, что приводит к его накоплению и деградации в ЭПР (ERAD).

В исследовании показано, что опухолевые ткани пациентов с раком молочной железы, обработанные метформином, демонстрируют снижение уровня PD-L1 и активацию AMФK. Блокирование ингибирующего сигнала PD-L1 метформином повышает активность цитотоксических лимфоцитов против раковых клеток. Таким образом, открыт новый регуляторный механизм экспрессии PD-L1 через путь ERAD и предполагается, что применение препарата может повысить эффективность иммунотерапии.

Оригинальное название: Metformin Promotes Antitumor Immunity via Endoplasmic-Reticulum-Associated Degradation of PD-L1
Авторы: Cha J. H. et al
Публикация: Molecular Cell, 71(4), 606–620.e7. August 16, 2018
DOI: 10.1016/j.molcel.2018.07.030
Ссылка: http://clc.to/vwXSHg



Здоровый кишечник – здоровый мозг

В этом потрясающем исследовании суммируются данные влияния кишечного микробиома на патогенез нейродегенеративных и нейровоспалительных заболеваний. Широко известно, что микробиота кишечника влияет на общее состояние организма.

Не так давно в научном мире прогремело дерзкое предположение, что нарушение количественного и/или качественного состава микробиома, называемое дисбиозом, связано с рядом неврологических патологий: аутизмом, болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона, боковым амиотрофическим склерозом.

Предполагаются следующие пути, через которые возможно влияние микробиома на ЦНС:

  • с участием блуждающего нерва;
  • путем гематогенной передачи сигнальных молекул через гематоэнцефалический барьер.

Ясно, что секреция патологических метаболитов, нейротрансмиттеров, цитокинов и нейротоксинов оказывает неблагоприятное влияние на ЦНС, преодолевая эпителиальный барьер кишечника и гемато-энцефалический барьер.

К примеру, представлена схема развития БАС. В результате разобщения плотных контактов эпителиального покрова метаболиты, токсины и нейтротрансмиттеры из кишечника проникают в кровь, вызывая системное воспаление с повышением в крови уровня липополисахаридов, ИЛ6 и ИЛ17.

Проницаемость ГЭБ увеличивается за счет разобщения плотных контактов и уменьшения количества их компонентов (эндотелиального кадхерина, окклюдина, клаудина-5), разворачивается картина настоящего нейровоспаления: увеличивается количество макрофагов, тучных клеток, повышается уровень ЦОГ-2, что предположительно приводит к развитию БАС.

Синдром Паркинсона объясняется гибелью дофаминергических нейронов вследствие нейровоспаления, героями которого становятся ИЛ1, ФНО альфа и NO-синтаза.

Оригинальное название: Unhealthy gut, unhealthy brain: The role of the intestinal microbiota in neurodegenerative diseases
Авторы:  Spielman L. J. et al
Публикация: Neurochemistry International. 13 August, 2018
DOI: 10.1016/j.neuint.2018.08.005
Ссылка: http://clc.to/8CvJbA



Пересадка кала не эффективна при синдроме раздраженного кишечника

Трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ) увеличивает микробное разнообразие кишечного микробиома, но не облегчает состояние пациентов с синдромом раздраженного кишечника (СРК), согласно результатам плацебо-контролируемого исследования.

Доктор Андреас Петерсен из Копенгагенской университетской больницы и его коллеги исследовали эффективность ТФМ у 52 взрослых пациентов с СРК средней и тяжелой степени. По методике проведения ТФМ-терапии пациенты принимали по 25 капсул с высушенным препаратом фекальной микробиоты, полученной от здорового донора, каждое утро в течение 12 дней. Контрольная группа получала плацебо.

Через три месяца группа плацебо продемонстрировала значительное облегчение симптомов СРК, что измерялось с помощью системы оценки тяжести СРК. Группа, получавшая терапию ТФМ, не продемонстрировала аналогичное улучшение. Более того, у пациентов в группе плацебо наблюдалось значительное улучшение качества жизни по сравнению с пациентами в группе ТФМ.

Однако положительный эффект все же есть: у пациентов, принимавших капсулы ТФМ, увеличивалось кишечное биоразнообразие до соответствия с донорским, тогда как у пациентов, получавших плацебо, биоразнообразие осталось на прежнем уровне.

«Еще не было исследований, сравнивающих разные способы доставки донорской микробиоты. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, может ли изменение пути доставки повлиять на успех лечения у этих пациентов», — отмечают исследователи.

Доктор Стефано Ди Белла из Университетской больницы Триеста, Италия, изучает эффективность ТФМ при воспалительных заболеваниях кишечника:

«ТФМ не является панацеей. Увеличение микробного разнообразия — не всегда синоним кишечного здоровья». «Мы не знаем патогенеза СРК, поэтому результаты нас не удивили», — сказал д-р Ди Белла. «Понятие «дисбактериоз» слишком размытое, чтобы связать его с СРК». Он добавил: «Результаты этого исследования могут стать отправной точкой для пересмотра патогенеза СРК».

Оригинальное название: Faecal microbiota transplantation alters gut microbiota in patients with irritable bowel syndrome: results from a randomised, double-blind placebo-controlled study
Авторы: Halkjær S. I. et al
Публикация: Gut. 2018 Jul 6
DOI:10.1136/ gutjnl-2018-316434
Ссылка: http://clc.to/6ZgXEA



Нейтрофилы — виновники развития психоза

Тезис снова кричащий: высокие показатели нейтрофилов периферической крови приводят к уменьшению количества серого вещества, увеличению желудочков мозга и проявлению более тяжелой симптоматики у пациентов с первым эпизодом психоза.

Ранее считалось, что иммунокомпетентные клетки и клетки крови не могут повлиять на структуры ЦНС, так как последние надежно отграничены от них посредством гематоэнцефалического барьера. Однако при определенных условиях ГЭБ может быть нарушен, что позволяет этим клеткам проникать в мозг.

Доктор Кристиан Стефан-Отто из Испании и его команда исследовали различия в объеме серого вещества мозга и количестве нейтрофилов в крови у 137 пациентов с первым эпизодом психоза. Контрольную группу составлял 81 психически здоровый человек.

У пациентов с психозом было выявлено значительное уменьшение серого вещества и увеличение объема цереброспинальной жидкости по сравнению со здоровыми. Количество нейтрофилов было значительно выше у пациентов с психозом, тогда как количество эритроцитов было выше у контрольной группы.

«Хотя наблюдательный характер этого исследования не позволяет сделать вывод о том, что нейтрофилы вызывают потерю мозговой ткани, — отмечают исследователи, — повышенная нейтрофильная активность связана с более обширной зоной некроза после инсульта, что является одним из немногих косвенных доказательств уменьшения серого вещества, связанного с нейтрофильной активностью».

«Эти результаты свидетельствуют о том, что психические расстройства основаны на аутоиммунном механизме», — заключают они. «Повышенное количество нейтрофилов также связано с более тяжелой симптоматикой и располагает к появлению новых вариантов лечения».

Оригинальное название: Neutrophil Count Is Associated With Reduced Gray Matter and Enlarged Ventricles in First-Episode Psychosis
Авторы: Núñez C. et al
Публикация: Schizophrenia Bulletin. 10 August, 2018
DOI: 10.1093/schbul/sby113
Ссылка: http://clc.to/gjS6dw


Гликированный гемоглобин — предиктор развития гестационного сахарного диабета

Новые исследования показывают, что измерение гемоглобина A1c (HbA1c) в течение первого триместра беременности может помочь в раннем выявлении женщин с риском развития гестационного сахарного диабета.

В нескольких университетах США для изучения этиологии гестационного диабета было изучено 2334 женщины, также исследовалась группа из 468 женщин с ожирением. Среди всех женщин риск гестационного диабета увеличивался линейно с увеличением HbA1c в первом триместре.

HbA1c в настоящее время используется для диагностики диабета второго типа и для контроля уровня глюкозы во время терапии. Исследователи отмечают, что измерение HbA1c во время беременности также используется для выявления сахарного диабета второго типа, а не гестационного диабета.

Однако новые результаты показывают, что измерение HbA1c в первом триместре беременности даже среди женщин с низким уровнем риска может принести пользу в прогнозировании гестационного диабета.

Кроме того, данные свидетельствуют о том, что гипергликемия даже у женщин без диабета перед беременностью может стать предпосылкой для развития гестационного диабета.

Производили забор крови и измерение HbA1c у женщин при поступлении — в 8–13 недель гестации, в 16–22 недели (посещение 1), в 24–29 недель (посещение 2) и в 34–37 недель (посещение 3). HbA1c был значительно выше среди женщин, у которых впоследствии развился гестационный диабет, чем у группы контроля. Среди всех женщин гликированный гемоглобин имел тенденцию снижаться во втором триместре, а затем снова увеличиваться к третьему триместру.

«Вероятно, это связано и с увеличением числа эритроцитов, и со снижением чувствительности к инсулину во время беременности», — отмечает Хинкл и коллеги. HbA1c при поступлении (8–13 недель) был достоверно и линейно связан с риском гестационного диабета (P = 0,001), риск увеличивался в 2,73 раза.

Исследователи полагают, что принятие во внимание уровня HbA1c совместно с признанными факторами риска (возраст, расовая/этническая принадлежность, избыточный вес/ожирение до беременности, сахарный диабет в семейном анамнезе, гестационный диабет во время предыдущей беременности) поможет в более точном прогнозировании гестационного сахарного диабета на ранних сроках.

Оригинальное название: HbA1c Measured in the First Trimester of Pregnancy and the Association with Gestational Diabetes
Авторы: Hinkle S. N. et al
Публикация: Scientific Reports volume 8, Article number: 12249 (2018)
DOI: 10.1038/s41598-018-30833-8
Ссылка: hhttp://clc.to/YzlznQ