Митогормезис как возможная защита вида
Митогормезис — это процесс, посредством которого запуск митохондриального стресса может привести к устойчивым адаптациям, которые впоследствии защищают митохондрии и клетку от воздействия стрессорных факторов. В основном данный феномен изучался на примере червей и дрожжей, однако, согласно новым данным, представленным в «Nature Metabolism», выдвинута гипотеза о том, что митогормезис может протекать в макрофагах млекопитающих и способствовать развитию толерантности к липополисахаридам (ЛПС) — одной из форм приобретенного иммунитета.
В ранних экспериментах Timblin с соавт. исследовали спектр эндогенных эстрогенов, чтобы определить их потенциальное противовоспалительное действие на активированные ЛПС макрофаги. Предварительная обработка макрофагов, полученных из костного мозга мыши, гидроксиэстрогенами 2-OHE1, 4-OHE1 и 2-OHE2 перед введением ЛПС привела к подавлению большого числа провоспалительных генов, тогда как другие эстрогены, такие как E2, не подавляли эти гены. Кроме того, предварительная обработка эстрогеном 4-OHE1 (а не E2) способствовала подавлению индукции Il1b различными агонистами Toll-подобного рецептора (ТПР) независимо от рецептора эстрогена-α (ERα). Аналогичные противовоспалительные эффекты гидроксиэстрогенов наблюдались in vivo (у мышей) при предварительном введении 4-OHE1, подавляющего воспаление после внутрибрюшинной инъекции ЛПС. Также введение данного эстрогена уменьшало воспаление и усиливало метаболический отклик у мышей, в рационе которых преобладали жиры.
Поскольку противовоспалительные эффекты гидроксиоэстрогенов не зависят от ERα и не наблюдаются в случае с другими эстрогенами, авторы предположили, что они могут быть связаны с катехоловым компонентом молекулы гидроксиэстрогенов. Когда катехоловый фрагмент окисляется до своей хиноновой формы, это может вызвать выделение активных форм кислорода (АФК), а также электрофильный стресс, который может запускать образование белковых аддуктов. Действительно, ученые обнаружили, что 4-OHE1 вызывает митохондриальный стресс в макрофагах, связанный с производством АФК и ковалентным воздействием на митохондриальные белки. Митохондриальный стресс нарушает кислородный путь синтеза ацетил-КоА, который необходим для ацетилирования гистонов и транскрипции провоспалительных генов.
Помимо этих острых противовоспалительных эффектов, авторы обнаружили, что гидроксиэстрогены стимулируют адаптационные реакции макрофагов, связанные с митогормезисом. В частности, индукция митохондриального стресса посредством 4-OHE1 усилила активность митохондриальных белков-шаперонов и защитила макрофаги от воздействия окислительного стресса впоследствии. Повышенная активность митохондриального шаперона и устойчивость к окислительному стрессу были связаны с повышенной экспрессией транскрипционных факторов (таких как NRF2) и фактора теплового шока 1 (HSF1). Как отмечают авторы, интересным фактом является то, что предварительная обработка макрофагов ЛПС приводила к митохондриальному стрессовому ответу на транскрипционном уровне, подобному тому, который стимулируется посредством 4-OHE1. По ходу исследования авторы показывают, что индуцированный ЛПС митохондриальный стресс также запускает адаптационные механизмы, связанные с индукцией митогормезиса.
В заключительных экспериментах авторы изучили, способствует ли митогормезис развитию у макрофагов толерантного по отношению к ЛПС состояния. Действительно, предварительная обработка макрофагов либо 4-OHE1, либо ЛПС приводила к развитию практически идентичной толерантности к ЛПС, характеризующейся сниженным кислородным окислением в митохондриях и нарушением индукции Il1b вследствие повторного воздействия ЛПС. Примечательно, что индуцированная посредством 4-OHE1 толерантность к ЛПС не приводила к повышенной экспрессии отрицательных регуляторов сигнализации через ТПР4. На основании этого можно предположить, что митохондриальный стресс может усиливать толерантность к ЛПС независимо от сигнализации посредством ТПР4.
Следовательно, митохондриальный стресс в макрофагах, индуцированный как ЛПС, так и гидроксиэстрогенами, может управлять стрессовой адаптацией, сходной с митогормезисом, которая связана с перестройкой метаболизма, приобретением толерантности и повышенной сопротивляемостью оксидативному стрессу. Авторы предполагают, что вместо введения антиоксидантов в митохондрии (данная стратегия до сих пор не привела к успешным результатам в клинических испытаниях) можно было бы использовать прооксидантную терапию для стимулирования умеренного митохондриального стресса (т. н. эустресса), который в конечном итоге способен подавить воспаление посредством метаболической перестройки (репрограммирования), связанной с митохормезисом.
