Антибиотики
Антибиотики
В России, как и во многих других странах, антибиотики отпускаются без рецепта. Но, если верить исследованиям, далеко не все применяют их по назначению. Так, согласно статистике, около 50 % россиян самостоятельно назначают себе антибиотики при простудных заболеваниях, а около 95 % населения хранит их в аптечке «на всякий случай». Паникеры начинают принимать их при первых же симптомах ОРВИ, когда, как мы знаем, их использование в лучшем случае абсолютно бесполезно. Нецелесообразная антибиотикотерапия порождает массу проблем. От применяемых не по назначению антибиотиков ежегодно погибает около 20 тысяч человек, растет количество антибиотикорезистентных микроорганизмов. Так кто же такие — антибиотики? Из чего их получают? Каков их механизм действия? Как они влияют на органы и системы?
История
Зальман Ваксман — один из отцов антибиотиков
Антибиотики — вещества природного или полусинтетического происхождения, подавляющие рост живых клеток. Термин был введен в обращение З. Ваксманом — американским микробиологом, получившим в 1952 году Нобелевскую премию за открытие стрептомицина. Сам термин «антибиос» был придуман Л. Пастером и нес определенный смысл — «жизнь против жизни».
Первым антибиотиком был пенициллин, выделенный из грибка Penicillum notatum. Наблюдения за взаимоотношениями культуры стрептококка и грибка были начаты Флемингом в одной из лондонских больниц в 20-х годах прошлого века. Однако его выступление на втором Международном конгрессе микробиологов не произвело впечатления на публику (возможно, из-за того, что он был не слишком искусным оратором). Дальнейшая же история изучения пенициллина связана с именами членов «Оксфордской группы» — Говардом Флори и Эрнстом Чейном. Чейн занимался выделением пенициллина, а Флори — испытанием его на животных. Первое испытание пенициллина состоялось в 1941 году на умирающем от сепсиса лондонском полицейском. Ученым удалось добиться улучшения его состояния, но запасы препарата были слишком малы, и больной погиб.
Та самая чашка Петри с культурой Staphylococcus sp., в которой Александр Флеминг (Alexander Fleming), вернувшись из отпуска, обнаружил вместо бактериальных колоний плесень Penicillium notatum. 1928 г.
В 1945 году Флеминг, Чейн и Флори были удостоены Нобелевской премии. Пенициллин же, оптимально сочетая в себе высокую антибактериальную активность и безопасность для человека, с успехом используется до сих пор.
Не заставило долго себя ждать открытие антибиотиков и других групп: в 1939 году был выделен грамицидин, в 1942 — стрептомицин, в 1945 — хлортетрациклин, в 1947 —левомицетин (хлорамфеникол), а уже к 1950 году было описано более 100 антибиотиков. Со временем выяснилось, что существующие антибиотики недостаточно активны в отношении микроорганизмов: это и послужило поводом для начала химических исследований и создания полусинтетических антибиотиков. С тех пор были открыты различные группы антибактериальных средств. Так, в России на сегодняшний день используется около 30 групп антибиотиков. Среди них различают препараты с антибактериальным, противопаразитарным, противогрибковым и противоопухолевым действиями. Также были сформированы и постулаты антибиотикотерапии.
Основные правила антибактериальной терапии можно сформулировать следующим образом:
1. Установить возбудителя заболевания;
2. Определить препараты, к которым возбудитель наиболее чувствителен;
3. При неизвестном возбудителе использовать либо препарат с широким спектром действия, либо комбинацию двух препаратов, суммарный спектр которых включает вероятных возбудителей;
4. Начинать лечение надо как можно раньше;
5. Дозы препаратов должны быть достаточными для того, чтобы обеспечить в клетках и тканях препятствующие размножению (бактериостатические) или уничтожающие бактерии (бактерицидные) концентрации;
6. Продолжительность лечения должна быть достаточной; снижение температуры тела и ослабление других симптомов не являются основанием для прекращения лечения;
7. Значительную роль играет выбор рациональных путей введения препаратов, учитывая, что некоторые из них не полностью всасываются из желудочно-кишечного тракта, плохо проникают через гематоэнцефалический барьер и т. д.;
8. Комбинированное применение антибактериальных средств должно быть обоснованным, так как при неправильном сочетании может как ослабляться суммарная активность, так и суммироваться их токсические эффекты.
Рассмотрим сами антибактериальные препараты с точки зрения характера, спектра и механизма их действия.
Антибиотики воздействуют непосредственно на этиологический фактор, и по характеру действия бывают бактериостатические и бактерицидные:
-
Бактериостатические препараты тормозят рост и размножение микроорганизмов. Они не вызывают их гибели. При этом допускается, что механизмы имунной защиты в состоянии самостоятельно справиться с уничтожением и элиминацией микробов. К бактериостатическим препаратам относятся макролиды, клиндамицин, стрептограмины, хлорамфеникол, тетрациклины;
-
Бактерицидные препараты приводят к гибели микроорганизмов, и организму необходимо лишь обеспечить их выведение. К ним относятся бета-лактамные антибиотики, аминогликозиды, фторхинолоны, гликопептиды и другие (триметоприм, метронидазол, рифампицин и т. д).
Каким же образом происходит обезвреживание микроорганизмов? Существует несколько механизмов действия антибиотиков:
- Нарушение синтеза клеточной стенки путем ингибирования синтеза пептидогликана (пенициллин, цефалоспорин, монобактамы) , образования димеров и переноса их к растущим цепям пептидогликана (ванкомицин), синтеза хитина (никкомицин) . Антибиотикам, действующим по данному механизму, присущ бактерицидный характер действия, они не действуют на покоящиеся клетки и L-формы (лишенные клеточной стенки) бактерий;
-
Нарушение функционирования мембран из-за нарушения их целостности, образования ионных каналов, связывания ионов в комплексы, растворимые в липидах и нарушения их транспортировки (нистатин, грамицидины, полимиксины);
-
Подавление синтеза нуклеиновых кислот: ДНК (стрептомицин, гризеофульвин, рифампицин, рифамицин, ванкомицин) и РНК (брунеомицин, рубомицин, оливомицин);
-
Нарушение синтеза белка клеткой (тетрациклины, макролиды);
-
Нарушение синтеза пуринов и пиримидинов (азасерин, саркомицин);
- Ингибирование дыхательной цепи (антимицины, олигомицины).
Для удобства в применении принято классифицировать антибиотики и по спектрам антимикробного действия:
- Действующие преимущественно на грамположительную микрофлору: биосинтетические пенициллины, оксациллин, макролиды I поколения, линкомицин, рифампицин, рифамицин, ристомицин, ванкомицин;
- Действующие преимущественно на грамотрицательную микрофлору: полимиксин;
- Широкого спектра действия: полусинтетические пенициллины (кроме оксациллина), цефалоспорины, макролиды II поколения, тетрациклины, аминогликозиды;
- Противогрибковые антибиотики: нистатин, леворин, амфотерицин В, микогептин, гризеофульвин и др.;
- Противоопухолевые антибиотики: оливомицин, рубомицин и др.
Ценность антибиотиков как лекарств, несомненно, очень высока. Открытие этих препаратов позволило избавиться от множества ранее смертельных инфекций. Но микроорганизмы достаточно быстро адаптируются к изменяющимся условиям среды, в том числе и приобретая устойчивость к антибиотикам.
Выделяют несколько «основных» механизмов резистентности:
1. Изменение мишени действия;
2. Ферментативная инактивация антимикробного препарата;
3. Активное выведение антимикробного препарата из микробной клетки (эффлюкс);
4. Нарушение проницаемости микробной клетки для антимикробного препарата;
5. Формирование метаболических «шунтов».
Метициллин-резистентный золотистый стафилококк
Появление антибиотикорезистентных штаммов бактерий, несомненно, опасно и для того человека, у которого они выделены, и для многих других людей. Рост устойчивости приводит к утяжелению течения инфекционных заболеваний, повышению смертности, увеличению расходов на здравоохранение.
Рассмотрим самые популярные классы антибиотиков:
Пенициллины
Бензилпенициллин
Старейшая, но не теряющая своей актуальности группа. Пенициллины являются β-лактамными антибиотиками и имеют в своей структуре четырехчленное β-лактамное кольцо. В свою очередь они делятся на природные (биосинтетические), выделяемые определенными штаммами плесневых грибов, и полусинтетические, получаемые путем лабораторной модификации. По механизму действия все пенициллины являются бактерицидными: они блокируют финальные этапы синтеза пептидогликана и тем самым приводят к гибели бактерий. Это в свою очередь и объясняет низкую токсичность пенициллинов для человека, для клеток которого не характерен синтез пептидогликана. Для воздействия на бактерии, которые приобрели устойчивость путем синтеза ферментов β-лактамаз, были созданы препараты, комбинированные с клавулановой кислотой (ингибитором β-лактамаз). По классическим источникам, они имеют достаточно широкий спектр действия, а полусинтетические пенициллины благодаря своей кислотоустойчивости и защищенности от β-лактамаз расширяют его в разы. Но ввиду растущей резистентности микроорганизмов пенициллины не всегда производят достаточный лекарственный эффект.
Классификация
1) Биосинтетические:
- натриевая, калиевая и новокаиновая соли бензилпенициллина;
- пролонгированные (бициллин-3, бициллин-5, ретарпен);
- феноксиметилпенициллин;
2) Полусинтетические:
- ампициллин (Г- >Г+);
- оксациллин (устойчив к пенициллиназе, кислотоустойчив);
- Ампиокс (ампициллин + оксациллин);
- амоксициллин: кислотоустойчив, торговые наименования — Амоксициллин, Амоксил-КМП, Бактокс, Грамокс, Оспамокс, Флемоксин, Хиконцил, Э-Мокс;
- Амоксициллин + клавулановая кислота (амоксиклав).
Лекарственные взаимодействия
- Пенициллины нельзя смешивать в одном шприце или в одной инфузионной системе с аминогликозидами ввиду их физико-химической несовместимости;
- При сочетании ампициллина с аллопуринолом возрастает риск «ампициллиновой» сыпи;
- Применение высоких доз бензилпенициллина калиевой соли в сочетании с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия или ингибиторами АПФ предопределяет повышенный риск гиперкалиемии;
- Требуется соблюдать осторожность при сочетании пенициллинов, активных в отношении синегнойной палочки, с антикоагулянтами и антиагрегантами ввиду потенциального риска повышенной кровоточивости; не рекомендуется сочетать с тромболитиками;
- Следует избегать применения пенициллинов в сочетании с сульфаниламидами, так как при этом возможно ослабление их бактерицидного эффекта;
- Холестирамин связывает пенициллины в ЖКТ и уменьшает их биодоступность при приеме внутрь;
- Пероральные пенициллины могут понижать эффективность пероральных контрацептивов за счет нарушения энтерогепатической циркуляции эстрогенов;
- Пенициллины способны замедлять выведение из организма метотрексата за счет ингибирования его канальцевой секреции.
Цефалоспорины
Общая структура цефалоспоринов
Также относятся к β-лактамным антибиотикам, являются одним из самых многочисленных и часто назначаемых классов ввиду их низкой токсичности. По механизму действия сходны с пенициллинами, имеют 4 поколения, каждое из которых по спектру действия опережает предыдущее.
I поколение:
1) Парентеральные (цефазолин);
2) Пероральные (цефалексин, цефадроксил).Антибиотики активны в отношении Streptococcus spp. (S.pyogenes, S. pneumoniae) и метициллиночувствительных Staphylococcus spp. По уровню антипневмококковой активности цефалоспорины I поколения уступают аминопенициллинам и большинству более поздних цефалоспоринов. Цефалоспорины I поколения обладают узким спектром действия и невысоким уровнем активности в отношении грамотрицательных бактерий. Основными показаниями к применению цефалоспорина являются предоперационная профилактика в хирургии, а также лечение инфекций кожи и мягких тканей; к применению цефазолина — стрептококковый тонзиллофарингит, внебольничные инфекции кожи и мягких тканей легкой степени тяжести.
II поколение:
1) Парентеральные (цефуроксим);
2) Пероральные (цефаклор, цефуроксим аксетил).
При сходном антимикробном спектре цефуроксим более активен в отношении Streptococcus spp. и Staphylococcus spp. Спектр действия цефалоспоринов II поколения в отношении грамотрицательных микроорганизмов шире, чем у представителей I поколения; клиническое значение имеет активность цефуроксима в отношении гонококков. Благодаря устойчивости цефуроксима к β-лактамазам он активен в отношении M. catarrhalis, Haemophilus spp., E. coli, Shigella spp., Salmonella spp., P. mirabilis, Klebsiella spp., P. vulgaris, C. diversus. Основными показаниями к применению являются внебольничные инфекции верхних дыхательных путей, госпитализационная внебольничная пневмония, внебольничные инфекции кожи и мягких тканей, инфекции мочевыводящих путей, периоперационная подготовка в хирургии.
III поколение:
1) Парентеральные (цефотаксим, цефтриаксон, цефтазидим, цефоперазон, цефоперазон + сульбактам);
2) Пероральные (цефиксим, цефибутен).
Базовыми АБ в этой группе являются цефтриаксон и цефотаксим, которые обладают высокой активностью в отношении Streptococcus spp., золотистого стафилококка, коринебактерий, менингококка, гонококков, H. influenzae и M. catarrhalis, пенициллиноустойчивых пневмококка и зеленящего стрептококка. Обладают высокой активностью в отношении практически всего семейства Enterobacteriaceae. Цефтазидим и цефоперазон обладают также активностью в отношении P. aeruginosа, но существенно меньшей активностью в отношении стрептококков. Цефиксим и цефибутен малоактивны в отношении Streptococcus spp., семейства Enterobacteriaceae и пневмококков. Показаниями являются средней степени и тяжелые внебольничные и нозокомиальные инфекции нижних дыхательных путей, мочевыводящих путей, кожи, мягких тканей, костей, суставов, интраабдоминальные инфекции, инфекции органов малого таза, менингит, сепсис, инфекции на фоне иммунодефицита. Цефиксим и цефибутен также назначаются при пиелонефрите легкой и средней степени тяжести у детей, беременных и кормящих женщин.
IV поколение:
1) Парентеральные (цефепим).
Близок по параметрам к препаратам III поколения, но также имеет высокую активность в отношении P. aeruginosa, Enterobacter spp., C. freundii, Serratia spp., M. morganii, P. stuartii, P. rettgeri и неферментирующих микроорганизмов. Показаниями являются тяжелые инфекции нижних дыхательных путей, мочевыводящих путей, кожи, мягких тканей, костей, суставов, вызванные полирезистентной микрофлорой, а также сепсис. К частым побочным эффектам цефалоспоринов относятся аллергические реакции и нарушение функции ЖКТ; могут наблюдаться судороги со стороны ЦНС, холестаз и псевдохолелитиаз со стороны печени. Аллергия перекрестная ко всем цефалоспоринам, также может наблюдаться перекрестная аллергия и с пенициллинами. В связи с низкой экскрецией у детей и пожилых людей период полувыведения цефалоспоринов у них увеличивается. Сочетание с аминогликозидами или петлевыми диуретиками может вызвать нефротоксический эффект. Антациды уменьшают всасывание пероральных форм.
Карбапенемы
Общая структура карбапенемов
Относятся к β-лактамным антибиотикам, по сравнению с пенициллинами и цефалоспоринами более устойчивы к действию β-лактамаз. К ним относятся импинем и меропенем. Механизм действия сходен с таковым у пенициллинов и цефалоспоринов. Обладают более широким спектром активности, действуя на многие Гр+ и Гр– бактерии. К ним чувствительны стафилококки, стрептококки, включая пневмококки, гонококки, менингококки, бактерии семейства Enterobacteriaceae, спорообразующие и неспорообразующие анаэробы.
Показания:
1. Вызванные полирезистентной и смешанной микрофлорой тяжелые инфекции нижних дыхательных путей, мочевыводящих путей, интраабдоминальные, органов малого таза, кожи и мягких тканей, сепсис;
2. Эндокардит, инфекции костей и суставов — только импинем;
3. Менингит — только меропенем.
Частые побочные эффекты: аллергические, нарушение функции ЖКТ, со стороны ЦНС — головокружение, тремор, судороги. Аллергические реакции перекрестные со всеми карбапенемами, а у 50 % пациентов также с пенициллинами. Нельзя применять с другими β-лактамными антибиотиками ввиду их антагонизма.
Монобактамы
1 — пенициллины; 2 — цефалоспорины; β-лактамное кольцо выделено красным.
Относятся к β-лактамным антибиотикам, в клинической практике применяется азтреонам, имеющий узкий спектр антибактериальной активности. Азтреонам используется как препарат резерва для лечения инфекций, вызванных Гр– микрофлорой. Активен в отношении бактерий семейства Enterobacteriaceae, P. aeruginosa, в том числе в отношении штаммов, устойчивых к аминогликозидам, пенициллинам, цефалоспоринам. Учитывая узкий спектр действия азтреонама, его следует назначать в сочетании с АБ, активными в отношении Гр+ микрофлоры. Препарат редко вызывает аллергические реакции, но часты реакции и со стороны ЖКТ, печени, ЦНС, почек. У пациентов с почечной и печеночной недостаточностью доза корригируется. Азтреонам не следует сочетать с карбапенемами ввиду их лекарственного антагонизма.
Аминогликозиды
Стрептомицин
Препараты этого класса являются практически ровесниками пенициллинов: первые из них открыты в 1944 году. В настоящее время насчитывается три поколения аминогликозидов:
I поколение:
- стрептомицин;
- неомицин;
- канамицин;
II поколение:
- гентамицин;
- тобрамицин;
- нетилмицин;
III поколение:
- амикацин.
Обладают нефротоксическим и ототоксическим эффектами. Могут приводить к нарушениям вестибулярного аппарата, блокировать нервно-мышечную передачу. Аминогликозиды нельзя смешивать вместе с β-лактамами и гепарином ввиду их физико-химической несовместимости. Нефротоксичность и ототоксичность усиливается при комбинировании их с другими нефро- и ототоксичными препаратами: полимиксином В, амфотерецином В, этакриновой кислотой, фуросемидом, ванкомицином. Нервно-мышечная блокада усиливается при комбинации с препаратами для ингаляционного наркоза, опиоидными анальгетиками, сульфатом магния.
Тетрациклины
Базовая химическая структура тетрациклинов
Как и пенициллины, являются одним из самых ранних классов антибиотиков. Были открыты в 40-х годах прошлого века, в настоящее время их применение ограничено. Обладают бактериостатическим эффектом, связанным с нарушением синтеза белка в микробной клетке. В настоящее время многие микроорганизмы обрели резистентность к тетрациклинам, но препараты (природный тетрациклин и синтетический доксициклин) сохраняют свое значение при риккетсиозах, хламидийных инфекциях, тяжелой угревой сыпи.
Тетрациклины обладают большим количеством побочных эффектов. Они нарушают функции ЖКТ, воздействуют на ЦНС (головокружение, повышение внутричерепного давления), вызывают нарушения метаболизма (нарушение белкового обмена с преобладанием катаболизма, нарастание азотемии), ведут к нарушениям образования костной ткани, вызывают перекрестные ко всем тетрациклинам аллергические реакции. Тетрациклины обладают очень высоким гепатотоксическим эффектом, вплоть до развития жировой дистрофии или некроза печени. Факторами риска гепатотоксичности являются быстрое внутривенное введение препарата, исходные нарушения функции печени, беременность, почечная недостаточность. При приеме тетрациклинов внутрь одновременно с антацидами, содержащими кальций, алюминий и магний, с натрия гидрокарбонатом и холестирамином может снижаться их биодоступность вследствие образования невсасывающихся комплексов и повышения рН желудочного содержимого. Не рекомендуется сочетать тетрациклины с препаратами железа, поскольку при этом может нарушаться всасывание и тех, и других. Карбамазепин, фенитоин и барбитураты усиливают печеночный метаболизм доксициклина и уменьшают его концентрацию в крови, что может потребовать коррекции дозы данного препарата или замены его на тетрациклин. При сочетании с тетрациклинами возможно ослабление эффекта эстрогеносодержащих пероральных контрацептивов. Тетрациклины могут усиливать действие непрямых антикоагулянтов вследствие ингибирования их метаболизма в печени, что требует тщательного контроля протромбинового времени. Имеются сообщения о том, что при сочетании тетрациклинов с препаратами витамина А возрастает риск синдрома псевдоопухоли мозга.
Мифы, связанные с антибиотиками
Антибиотики были и остаются препаратами, вокруг которых клубится множество мифов. Обсудим самые известные из них.
Миф 1: Антибиотики можно применять без назначения врача.
Бесконтрольное применение антибиотиков часто приводит к возникновению резистентных микроорганизмов, что является достаточной проблемой для мировой медицины. Количество эффективных препаратов снижается, а, по мнению ученых, для того, чтобы восстановилась активность антибиотика, необходимо прекратить его использование не менее, чем на 40 лет.
Миф 2: Необходимо начинать прием антибиотика при первом же проявлении симптомов ОРЗ.
В большинстве случаев острые респираторные заболевания имеют вирусную этиологию. Антибиотики же, как мы знаем, не способны воздействовать на вирусы. В то же время эти препараты достаточно токсичны и могут вызвать побочные эффекты в ослабленном организме.
Миф 3: Длительность антибиотикотерапии должна составлять не менее 10–14 дней.
Арсенал современных антимикробных препаратов дает возможность и однократного приема, и приема краткими курсами. Длительность лечения же зависит от характера заболевания. Так, при неосложненных инфекциях дыхательных путей применение соответствующих препаратов происходит курсом в 3–5 дней, а при хроническом остеомиелите растягивается на несколько месяцев.
Миф 4: Антибиотики можно применять пару дней, и, если станет легче, отменить.
В силу растущей резистентности микроорганизмов прием антибиотиков должен быть целесообразным, курсовым и варьироваться от степени эффективности препарата. Даже при улучшении состояния необходимо продолжить курс лечения до своего окончания.
Миф 5: Существуют антибиотики, которыми можно лечиться часто.
Это не так, все антибиотики являются достаточно токсичными препаратами и имеют большое количество побочных эффектов. Это могут быть и аллергические проявления, и расстройства функций ЖКТ, печени, почек, неврологические расстройства, нарушения со стороны органов кроветворения и многое другое.
Миф 6: Антибиотики убивают все живое, и принимать их категорически нельзя.
Правильно подобранный антибиотик в большей степени воздействует на микроорганизм, но не следует забывать, что борьба эта происходит в теле больного и, соответственно, структуры его организма реагируют на происходящее. Глупо было бы отрицать отсутствие побочных эффектов, но все они устраняются после окончания лечения.
Миф 7: Антибиотики нарушают функцию ЖКТ, и поэтому их необходимо применять вместе с бифидопрепаратами.
Доказательств эффективности совместного приема нет никаких. Соответственно, это лишь увеличит стоимость лечения, но не принесет эффекта.
Миф 8: Антибиотики необходимы при пищевых отравлениях.
Отравления чаще всего вызываются не самими микроорганизмами, а их токсинами. В борьбе же с токсинами антибиотики неэффективны.
Миф 9: Антибиотики стоит применять при лихорадке.
Да, как бы это глупо не звучало, но такое слышится довольно часто. Антибиотики не обладают жаропонижающим эффектом, и поэтому применение их при повышении температуры бессмысленно.
Миф 10: Антибиотики следует запивать молоком, соком цитрусовых.
Молоко может привести к нейтрализации антибиотика в желудке, а цитрусовые соки, наоборот, тормозят инактивацию антибиотиков, что, в свою очередь, может приводить к передозировке.
В заключение
Антибиотики являются одной из немногих групп лекарственных средств, которые в 50 % случаев применяются нерационально и необоснованно. Часто это происходит по вине самих пациентов, которые назначают их себе, своим родственникам и коллегам, копируя некогда услышанную тактику лечения. Назначают они их себе от ОРВИ (по данным ВЦИОМ, 46 % россиян уверены, что антибиотики в борьбе с вирусами не менее эффективны, чем в борьбе с бактериями), от болей в животе и горле, в качестве жаропонижающих и противокашлевых средств. Нередко по тем же показаниям они назначаются и провизорами в аптеках. Но со времен своего открытия антибиотики остаются одним из самых важных прорывов в медицине. Если, конечно, правильно их применять…Источники:
1. http://www.rlsnet.ru/books_book_id_2_page_235.htm
2. https://ru.wikipedia.org
3. http://en.wikipedia.org/wiki/Antibiotics
4. http://www.rmj.ru/articles_9423.htm
5. http://www.rmj.ru/articles_9423.htm
6. http://www.antibiotic.ru/
7. http://www.rlsnet.ru/