Эпилепсия: новые достижения
Автор: Solomon L Moshé, Emilio Perucca, Philippe Ryvlin, Torbjörn Tomson

Эпилепсией страдает 65 миллионов человек по всему миру. В связи с основным своим симптомом – судорожными припадками – заболевание влечет за собой значительное бремя инвалидности, смертности, сопутствующих заболеваний, стигматизации, а также расходов на лечение. В последнее десятилетие в понимании патофизиологических механизмов эпилепсии и факторов, влияющих на ее прогноз, были сделаны значительные успехи. Эти достижения привели к новому концептуальному и практическому определению эпилепсии в дополнение к уже пересмотренным критериям и терминологии для её диагностики и классификации. Хотя количество доступных противоэпилептических препаратов за последние 20 лет значительно увеличилось, около трети пациентов остаются устойчивыми к лечению. Несмотря на увеличение эффективности хирургических процедур и достижение долгосрочной ремиссии приступов более чем у половины оперированных больных, хирургическое лечение по-прежнему назначается лишь в небольшой подгруппе пациентов с лекарственной устойчивостью. Жизнь большинства людей с эпилепсией по-прежнему осложнена негативным влиянием пробелов в знаниях этой области, диагностики, лечения данного заболевания, юриспруденсции, образования, законодательства и научных исследований по поводу его. Согласованные действия по решению этих проблем требуются как можно быстрее.

Введение

Учитывая количество (те самые 65 миллионов) людей, страдающих эпилепсией по всему миру, этот недуг является наиболее распространенным и серьезным хроническим неврологическим заболеванием. Люди с эпилепсией нередко страдают от дискриминации, непонимания, социальных стигм и стресса: они живут с болезнью, которая в любой момент может привести к потере способности самостоятельной повседневной деятельности. Хотя в большинстве случаев эпилепсию можно успешно лечить, разница в подходах между развитыми странами и странами с низким и средним уровнями дохода колоссальна, потому что противоэпилептические препараты зачастую недоступны или слишком дороги. К тому же не все пациенты реагируют улучшением на существующие сегодня процедуры лечения, несмотря на то, что доказательств эффективности оперативных вмешательств и некоторых других процедур (например, нейростимуляции или диеты) все больше. В ходе двух предыдущих семинаров были обсуждены ключевые особенности эпилепсии у детей и взрослых. Поэтому сейчас мы сосредоточимся именно на новых достижениях.

Терминология

Определение

Эпилептический припадок определяется Международной противоэпилептической лигой (ILAE) как "преходящее появление признаков и/или симптомов, вызванных аномальной чрезмерной или синхронной активностью нейронов головного мозга". Сама эпилепсия принципиально характеризуется как "стойкая предрасположенность мозга генерировать эпилептические припадки, влекущие нейробиологические, когнитивные, психологические и социальные последствия ". Так как концептуальное определение зачастую трудно применимо в повседневной практике, ILAE было разработано практическое определение, больше подходящее для клинического использования. Согласно ему, диагноз эпилепсии может быть установлен при наличии любого критерия из нижеследующих:

  1. по крайней мере два ничем не спровоцированных (или рефлекторных) припадка, происходящих с интервалом более 24 часов друг от друга;

  2. один ничем не спровоцированный (или рефлекторный) припадок с вероятностью развития дальнейших приступов (аналогичной общему риску рецидива после двух ничем не спровоцированных приступов – по крайней мере, 60%), происходящих в течение следующих 10 лет;

  3. установленный диагноз эпилептического синдрома.

Диагноз эпилепсии считается снятым либо у людей, которые страдали эпилептическим синдромом в детстве или юности, но миновали возраст риска, либо у тех, чьи припадки не рецидивировали в течение последних 10 лет, при этом эти пациенты не применяли противосудорожную терапию в течение как минимум последних 5 лет. Это определение подчеркивает различие между неспровоцированными и спровоцированными нерефлекторными (или остросимптоматическими, т.н. эпилептоидными) припадками. Последние представляют собой судороги, вызванные факторами, временно снижающими порог судорожной готовности, не связанные со стойкой предрасположенностью и, таким образом, не способные претендовать на диагноз эпилепсии. Примерами таких припадков являются происходящие в течение 7 дней после инсульта или ЧМТ, а также связанные с нарушениями обменных процессов.

Классификация

Новая классификация эпилепсий и эпилептических припадков 2017 года доступка по ссылке — http://medach.pro/post/1248 .

Для организации и классификации припадков и собственно эпилепсии было предпринято немало усилий. В свете научных достижений последних десятилетий, в 2010 году комиссией ILAE по классификации и терминологии были предложены изменения в номенклатуре и подходах (сп. 1). Теперь она представляет собой гибкую многомерную структуру, детали которой до сих пор меняются на основе исследований эпилептологического сообщества.  Согласно внесённому предложению, термин «парциальный» заменен на «фокальный» для обозначения припадков, происходящих в нейронных сетях, ограниченных одним полушарием. Фокальные приступы больше не подразделяются на простые и сложные на основе предполагаемых изменений в уровне сознания. Диагноз фокального припадка следует предполагать всякий раз при наличии очаговой симптоматики, даже если моторные нарушения проявляются с двух сторон. Генерализованные припадки предположительно возникают в связывающих оба полушария корковых или корково-подкорковых сетях, которые включаются в процесс почти молниеносно и определенной очаговости не имеют.  Также они могут вовлекать корковые и подкорковые структуры, но не обязательно всю кору целиком. Хотя многие синдромы могут объединять в себе как фокальные, так и генерализованные типы припадков, врачу требуется приложить все усилия, чтобы установить, является ли эпилепсия результатом очаговой патологии, так как это может играть ключевую роль при выборе хирургических вариантов лечения. В 2010 году ILAE также предложила изменить этиологическую классификацию эпилепсии, заменив имеющиеся ранее категории (идиопатическая, симптоматическая и криптогенная) на нижеследующие: генетически обусловленные – эпилепсии, для которых генетические факторы играют ведущую роль в формировании личностных расстройств, при этом доминантные или рецессивные патологические гены являются унаследованными (по менделевскому, митохондриальному или смешанному типу) или результатом вновь произошедших мутаций, которые могут быть или не быть переданными будущему поколению; структурные или метаболические, при которых имеется явная, генетически обусловленная или не обусловленная причина, провоцирующая структурные или метаболические изменения головного мозга (например, инсульт, ЧМТ, опухоль головного мозга, сосудистые мальформации, нарушения аминокислотного обмена); и идиопатические, причина которых не установлена. Дальнейшие уточнения после обсуждений расширили структурно-метаболическую категорию, включив в нее причины, связанные с нарушением иммунитета и воздействием инфекционных агентов. Из-за подобных возникающих по ходу сложностей, главной задачей остается разработка схемы классификации, пригодной не только для ученых, но которая также была бы понятна более широкому медицинскому сообществу, в том числе не эпилептологам.

Эпидемиология и прогнозы

Заболеваемость и распространенность

Распространенность активной эпилепсии составляет 5-8 человек на 1000 населения в странах с высоким уровнем дохода и 10 человек на 1000 населения в странах с низким уровнем дохода, причем в сельской местности регистрируются еще более высокие показатели. Эти региональные различия , вероятно, складываются в результате разницы в наличии факторов риска возникновения эпилепсии, в первую очередь инфекций и неадекватного анте- и перинатального обеспечения. Подобные различия существуют также для впервые выявленной эпилепсии: выводы из мета-анализа за 2011 год показали, что ежегодная заболеваемость составляет 45 случаев на 100 000 населения (межквартильный диапазон 30- 67) в странах с высоким уровнем дохода и 82 случая на 100000 населения (МКД 28-240) в странах с низким и средним уровнем дохода.



Список 1:

Предлагаемая классификация и терминология эпилептических припадков ILAE

А. Генерализованные припадки (возникающие в мозговой ткани и быстро распространяющиеся по билатеральным нейронным сетям)

  1. Тонико-клонические

  2. Абсансы

    1. Типичные • Со специфическими признаками (миоклонические абсансы, миоклонические судороги век)

    2. Атипичные

  3. Клонические

  4. Тонические

  5. Атонические

  6. Миоклонические

    1. Миоклонические

    2. Миоклонико-атонические

    3. Миоклонико-тонические

Б. Фокальные приступы (происходят в сетях, ограниченных одним полушарии) Характеризуются одним или более признаками:

  • Аура
  • Моторное возбуждение
  • Автономность
  • Сознание и способность к ответу (сохраняется частично (дискогнитивные приступы) или полностью) - может развиваться билатеральный судорожный припадок

В. Неклассифицированные (недостаточно доказательств, чтоб охарактеризовать их как фокальные, генерализованные или сочетание тех и других)

  • • Эпилептические спазмы
  • • Другое


Смертность

Как сообщается, ожидаемая продолжительность жизни будет уменьшена до 2 лет у пациентов с криптогенной или идиопатический эпилепсией (в терминологии ILAE от 2010 года они соответствуют идиопатической и некоторым формам генетически обусловленной эпилепсии), и до 10 лет у пациентов с симптоматической эпилепсией (по терминологии 2010 года – эпилепсии со структурной или метаболической причиной). Тем не менее, не все формы эпилепсии влияют на продолжительность жизни, также не существует никаких доказательств повышения риска смертности, если пациент страдал самоизлечивающимися синдромами, такими как детская абсанс-эпилепсия и саморедуцирующаяся детская эпилепсия с центротемпоральной активностью.

Общая смертность среди людей с эпилепсией в странах с высоким уровнем дохода в два-пять раз выше, чем показатель в общей популяции, но в странах с низким уровнем дохода этот показатель еще выше (до 37 раз), особенно среди молодых людей в возрасте 10-29 лет. Дополнительные риски могут возникать при наличии сопутствующих заболеваний. Цифры наиболее высоки в течение первых лет после начала припадков, что связано, в основном, с основополагающими причинами эпилепсии и сопутствующими заболеваниями, а среди молодых людей, частично – из-за снижения смертности от других причин. Согласно шведскому общенациональному исследованию, риск преждевременной смертности для страдающих эпилепсией пациентов в возрасте до 54 лет повышены в среднем в 11,1 (у 95% ДИ 10,6-11,6) по сравнению с населением в целом и в 11,4 раз (10,4-12,5) по сравнению с непораженными сибсами. Наличие сопутствующей психиатрической патологии способствовало росту смертности.  Причины ее варьируют: к примеру, в сельских провинциях Китая ведущими среди ассоциированных с припадками причин оказываются утопления и эпистатус, однако в странах с высоким уровнем развития лидирует внезапная смерть при эпилепсии (SUDEP). Вероятность SUDEP меняется в зависимости от популяции от 0,1 на 1000 человеко-лет – среди  популяционных когорт впервые выявленных больных, до 2-5 на 1000 человеко-лет среди больных хронической эпилепсией и до 9 на 1000 среди кандидатов на хирургическое лечение эпилепсии (т.е. устойчивых к любой другой терапии). В комбинированном анализе четырех исследований, проведенных под слепым контролем, основным фактором риска явилась невозможность купирования генерализованных  тонико-клонических судорог (ГТКП), при этом риск внезапной смерти у пациентов, имевших хотя бы один приступ ГКТП за год, возрастал в семь раз по сравнению с больными без таковых. Возникновение эпилепсии в возрасте моложе 16 лет, а также длительность заболевания свыше 15 лет оказались другими факторами риска. Среди молодых людей эпилепсия ассоциирована с повышенным в 16-24 раза риском внезапной смерти по сравнению с очень низким показателем абсолютного риска в общей популяции. На внезапную смерть приходится 38% всех случаев смерти после 40 лет наблюдения в когорте больных, дебют эпилепсии у которых произошел в детском возрасте. В таких случаях SUDEP обычно происходит у пациентов, находящихся не в состоянии ремиссии, причем с выясненной причиной эпилепсии, и редко случается до достижения взрослого возраста. Механизмы SUDEP неизвестны. Исследование случаев SUDEP, произошедших во время видео-ЭЭГ-мониторинга, определило шаблон развития, по которому обычно происходил ГТКП, затем в течение нескольких минут наступала смерть по механизму дыхательной и сердечной дисфункции. Хотя факторы, которые способствуют летальному исходу ГТКП, неизвестны, полный контроль припадков представляется наиболее логичным подходом к профилактике SUDEP. Действительно, результаты мета-анализа рандомизированных исследований устойчивой к лечению эпилепсии показали значительное снижение риска развития SUDEP (в ср. 0,17, у 95% ДИ – 0,05-0,57) у группы, получавшей активное дополнительное лечение противоэпилептическими препаратами по сравнению с группой, принимавшей плацебо. Эти выводы показывают состоятельность использования новых опытных образцов и необходимость сведения к минимуму продолжительность воздействия плацебо.

Сопутствующие заболевания

Сопутствующие заболевания утяжеляют течение эпилепсии и влияют на выбор препарата и прогноз. Например, сопутствующие психиатрические заболевания провоцируют худший ответ на стартовое лечение противоэпилептическими препаратами и увеличивают риск смерти. В популяционном исследовании почти у трети людей с эпилепсией встречаемость диагноза тревожного или депрессивного расстройства в два раза превышает распространенность среди населения в целом. Соматические патологии также часто встречаемы. Сопутствующие заболевания могут быть причинными (например, цереброваскулярные заболевания вызывают эпилепсию) или результирующими (т.е., эпилепсия или ее лечение вызывают сопутствующие заболевания, к примеру, ПЭС могут индуцировать депрессию или ожирение), а также являться независимыми, конкурирующими и влияющими друг на друга заболеваниями, как в случае с депрессией и другими психическими расстройствами. Некоторые психиатрические заболевания являются факторами риска развития эпилепсии, она, в свою очередь, увеличивает вероятность развития психических сопутствующих заболеваний, что наводит на предположение о их общих причинах и механизмах.

Патофизиология

Эпилептический припадок развивается из-за кратковременной аномальной синхронизации нейронов головного мозга. Она разрушает нормальные режимы нейрональной коммуникации и провоцирует нарастание и убывание электрических разрядов на ЭЭГ (электрографический приступ). Это нарушение может сопровождаться различными симптомами и признаками, которые зависят от места происхождения приступа (эпилептического очага или зоны) и связанных с ним зон. Предполагают, что в эпилептическом очаге приступы происходят от увеличения возбуждения или снижения торможения, основываясь на модели, демонстрирующей связь между двумя нейронами, где деятельность второго (конечного) нейрона имеет наглядный результат, то есть движение в случае работы моторного нейрона (см. рисунок). Эта минималистичная модель должна быть расширена для учета наличия нейронных связей    в пределах структуры либо гиппокампальных или неокортикальных сетей, либо сетей кортико-таламических и базальных ганглиев. Взаимосвязь между сетями позволяет координировать различные задачи и режимы, которые могут, однако,  спровоцировать эпилепсию с широким кругом сопутствующих заболеваний, таких, как депрессия, снижение способности к обучению и признаки аутизма. Достижения в видеозаписи, нейрофизиологии и отображении результатов исследований животных и людей усовершенствовали нашу способность идентифицировать области мозга, вовлеченные в эпилептический очаг, чтобы установить, являются ли припадки изначально фокусными или генерализованными, и определить паттерн их распространения. В инициацию, распространение или прекращение судорог могут быть вовлечены различные нейрональные сети. Идентификация подкорковых структур, участвующих в модуляции приступов, важна для разработки специфических к их локализации терапевтических вмешательств, таких, как глубокая стимуляция мозга. Так как нейрональные сети, участвующие в развитии эпилепсии, претерпевают пластические изменения в зависимости от региона проживания больного, его пола и возраста, необходимо учитывать специфику функции мозга в различные периоды жизни. Например, у грызунов деполяризация в результате активации ГАМК-рецепторов может быть вариантом нормы в течение первых 2-3 недель постнатального периода, но считается патологией у пожилых животных. Асинхронное созревание различных участков коры может способствовать увеличению склонности развивающегося мозга к развитию припадков. Эпигенетические факторы (такие, как стресс, собственно эпиприступы, воспаления или прием лекарств) могут дополнительно изменять динамику сетей, вмешиваясь как в проводящие пути, так и в развитие мозга. Некоторые модели на животных позволяют изучить многочисленные причины эпилепсии, возникновение отдельных судорог (ictogenesis) и хронические возрастные изменения, вовлеченные в эпилептогенез, которые приводят к развитию рецидивирующих приступов с переменным ответом на лечебные вмешательства и влияют на конечный результат (ремиссия, излечение или формирование устойчивости к лечению). Успехи в визуализации (оптогенетика, трейсеры, мультиклеточная визуализация с кальцием, микрофотонной и конфокальной микроскопией и чувствительное к электрическому напряжению окрашивание с последующим использованием эпифлуоресцентной микроскопии) и электрофизиологии может помочь разгадать способы, посредством которых эпилепсия изменяет нейронные сети как на уровне всего мозга, так и на уровне локальных цепей. Эти методы также могут быть использованы для идентификации биомаркеров, чтобы прогнозировать развитие эпилепсии, определять наличие ткани, способной генерировать спонтанные судороги, и количественно измерять прогрессирование заболевания.

Диагноз

Диагноз судорожного припадка эпилептической природы может быть основан на точных систематических описаний эпизодов пациентом и свидетелями, и, возможно, каких-либо конкретных исследований не потребуется. Наиболее важное достижение последних лет связано с расширением доступности смартфонов, на которые родственники могут записывать видео припадка. К сожалению, многим врачам не хватает знаний о симптоматике заболевания, которые позволили бы дифференцировать эпилептические припадки и другие расстройства, такие как конвульсивные обмороки и психогенные неэпилептические приступы, в результате чего значительно снизилось бы количество ошибочно поставленных диагнозов. При исследовании пациентов, ранее получавших противоэпилептическое лечение, ошибочный диагноз которых был снят после повторного специализированного неврологического осмотра, долгосрочное мониторирование с имплантируемым ЭКГ-рекордером определило серьезную  брадикардию или асистолию у 22 человек из 103 (21%). 21 из этих пациентов были подвергнуты электростимуляции мозга, и у 17 из них (81%) никаких симптомов выявлено не было. Правильный диагноз, лежащий в основе эписиндрома, может быть очень сложно поставить, т.к. это требует применения многомерных критериев и различных исследований в зависимости от предполагаемой патологии. Обязательными являются сбор семейного анамнеза и анамнеза жизни, выяснение возраста дебюта, типа припадков, определение неврологического и когнитивного статусов, регистрация ЭКГ в 12 отведениях для исключения сердечно-сосудистой патологии и ЭЭГ в период между приступами. МРТ-исследование головного мозга, как правило, необходимо для пациентов с типичными синдромами, такими как детская или ювенильная абсанс-эпилепсия, ювенильная миоклоническая эпилепсия или саморедуцирующаяся детская эпилепсия с центротемпоральной спайк-активностью. Анализы крови, спинномозговая пункция и другие клинические исследования могут быть полезны при подозрении на конкретные причины припадков. Основные диагностические средства в последние десятилетия включают улучшенные методы визуализации и применение целевых эпилептических протоколов для получения и анализа изображений (в том числе трехмерной), что позволяет обнаружить ранее неизвестные труднодиагностируемые эпилептогенные поражения; определение новых форм аутоиммунного энцефалита, в том числе связанных с анти-NMDA и анти-ГАМК-рецепторами и антителами к сложным белкам KV1 калиевых каналов, богатых лейцином, инактивированными 1-белками глии (анти-Lgi-1), и контактин-ассоциированными белками-2 (анти-Caspr2); и применение генетических достижений (в том числе сравнительной геномной гибридизации, генетическое картирование при подозрении на эпилепсию, и вся-ExoME последовательности), что приводит к открытию новых генных мутаций в случаях с редкими эпилептическими расстройствами (спорадическими или семейными).

The Lancet DOI: 10.1016/S0140-6736(14)60456-6


Рисунок: основные составляющие эпилептогенных (иктогенных) нейрональных сетей
(А) Модуляция возбудимости нейронов происходит после высвобождения из синаптических везикул нейромедиатора постредством экзоцитоза из пресинаптических мембран (I) в синаптическую щель (II) и непосредственной активации постсинаптических рецепторов (III). Медиаторы также могут поступать во внесинаптическое пространство (IV), активируя внесинаптические рецепторы (V), или регулировать пресинаптическое высвобождение нейромедиатора посредством пресинаптических рецепторов (VI). Глиальные клетки также важны в нейромодуляции из-за выполнения разнообразных функций: обратный захват нейромедиатора (VII), продукция нейроактивных соединений (например, цитокинов, нейротрансмиттеров, АТФ, аминокислот), синтез предшественников нейромедиаторов (например, глутамина), контроль объема внеклеточной жидкости (например, с помощью аквапоринов) и контроль гематоэнцефалического барьера. Увеличение возбуждения или снижение торможения может привести к припадку. (Б) Роль расторможения в эпилептогенных нейронных сетях. Эти сети (изображенные в виде овальных оранжевых цепей) могут быть расположены рядом или же в удаленных друг от друга областях мозга и состоят из различных типов клеток со сложными внутренними взаимодействиями. В физиологических условиях сети управляются тормозными нейронами (круглые нейроны синего цвета), позволяющими вернуться к нормальному исполнению функций (нормальное функционирование, верхний ряд). Если эти ингибирующие нейроны сами попадают под тормозящее воздействие ( круглые нейроны голубого цвета), сеть может стать расторможенной, что приведет к припадку (средний ряд). Таким образом, многогранные межнейронные взаимодействия между тормозными и возбуждающими нейронами могут привести к патологической нейронной гиперсинхронии и возникновению судорог (нижний ряд). (С, D) Таламо-кортикальная сеть является одной из иктогенных сетей с наличием этих сложных взаимодействий. Возбуждающие импульсы из коры головного мозга могут активировать ГАМКергические интернейроны в ретиклярном ядре таламуса (C, шаг I). Впоследствии эти нейроны могут ингибировать таламо-кортикальные нейроны, генерируя в них быстрые и медленные тормозные постсинаптические потенциалы (C и D, шаг II), которые соответствуют компоненту медленной волны комплекса «спайк-волна». Последовательная активация гиперполяризованных активированных К+ каналов (HCN) и низкопороговых кальциевых каналов (T-типа) в таламо-кортикальных нейронах приводит к резкому скачку кальция, возникновению возбуждающих постсинаптических потенциалов и «взрыву» потенциалов действия в таламо-кортикальных нейронах (D). Впоследствии, таламо-кортикальные проекции (С и D, шаг III) далее активизируют корковые нейроны. Синхронный всплеск активизации таламо-кортикальных нейронов и клеток коры соответствует спайк-составляющей комплекса «спайк-волна» на ЭЭГ. ЭЭГ = электроэнцефалограмма. ВПСП = возбуждающий постсинаптический потенциал. Na+/K+ AP = потенциал действия натрия/калия. РЯТ = ретикулярное ядро таламуса. ТК = таламо-кортикальные нейроны.

Медицинское лечение

Общие принципы

В целом, около 70% пациентов достичь ремиссии приступов при использовании соответствующего лечения (таб. 2), однако ответ на лечение варьирует в зависимости к эпилептического синдрома, основной его причины и других факторов. Независимо от прогноза, большинство пациентов, достигали ремиссии на изначально назначенном препарате. Ни один противоэпилептический препарат идеально не подойдет любому больному для лечения «первой линии» . В соответствии с рекомендациями Великобританского Национального института Здравоохранения и Качества Ухода, варианты лечения следует назначать в зависимости от типа припадков (таб. 3 3), синдрома и других факторов, таких, как возраст, пол и сопутствующие заболевания. В то время как проверенные противоэпилептические препараты, например, карбамазепин и вальпроевая кислота остаются ценными вариантами первой линии лечения, некоторые новые ПЭС все чаще используются в качестве начальной терапии, в основном из-за их предполагаемой улучшенной переносимости и сниженной склонности к несовместимости с другими препаратами (таблица 1).



Список 2:

Основные этапы оптимизации противоэпилептической лекарственной терапии

Решение о начале лечения

Решение о начале противосудорожной лекарственной терапии должно приниматься на основе тщательной оценки индивидуальной пользы и рисков, а также отношение пациента к лечению и его предпочтений (а для пациентов-детей – их семьи). В большинстве случаев, начало терапии оправдано наличием в анамнезе, по крайней мере, двух припадков с интервалом 24 ч друг от друга в отсутствие провоцирующих факторов, однако может быть назначено и после одного припадка у пациентов с высоким риском рецидива.

Выбор наиболее подходящего противосудорожного средства

Выбирают препарат, максимально подходящий для контроля припадков в конкретном случае и имеющий минимум риска побочных эффектов. К учитываемым факторам относятся:

  • Возраст (особенно новорожденные, младенцы, пожилые люди)
  • Пол (вопросы, связанные с контрацепцией, детородной функцией, и состоянием костной системы)
  • Предполагаемый спектр активности в отношении индивидуального типа/типов припадков (список 3)
  • Побочные эффекты, в том числе связанные с возрастом и полом
  • Потенциал взаимодействия с другими ЛС
  • Ожидаемое влияние вариантов лечения на какие-либо соответствующие сопутствующие заболевания
  • Противопоказания
  • Особенности дозирования (например, потребность в медленном титровании, частом контроле; наличие удобных форм выпуска)
  • Стоимость и доступность ПЭС
  • Индивидуальные особенности, связанные с последствиями возможных рецидивов припадков и побочные эффекты противоэпилептических препаратов также должны быть учтены. Пациент (или его родители) должны быть проинформированы о важности соблюдения предписанного лечения. Чтобы увеличить комплаентность, должны быть приложены усилия для использования простого и удобного режима лечения.

Оптимизация дозы

Цель – определить и использовать максимально возможно низкую дозу, способную контролировать судороги. Если приступы сохраняются или развиваются побочные эффекты, следует соответственно отрегулировать дозу. Регулярно проводят повторные клинические обследования для оценки реакции на лечение.

Пересмотр лечения при потере контроля над приступами

В первую очередь стоит исключить несоблюдение режима терапии. Пересмотрите диагноз (это действительно эпилепсия? Правильно ли классифицирован тип припадков и синдрома?). Рассмотрите варианты постепенного переключения на альтернативную монотерапию. Пациентам с неконтролируемыми припадками, возможно, в начале потребуется комбинированная терапия. При комбинировании противоэпилептических препаратов их взаимодействия могут потребовать корректировки дозы. Оцените возможные взаимодействия с другими лекарствами, которые принимает пациент. Стоит как можно скорее рассмотреть альтернативные методы лечения, в том числе хирургическое. Оцените сопутствующие заболевания и назначьте уместное лечение. Регулярно контролируйте баланс между терапевтическими и побочными эффектами лекарств. Избегайте избытка лекарств в схеме лечения.

Контроль за пациентами, достигшими ремиссии

Рассмотрим постепенную отмену противосудорожной лекарственной терапии после по крайней мере двухлетней ремиссии припадков. Это решение должно приниматься тщательно и индивидуально с учетом наличия побочных эффектов от проводимого лечения, прогностических факторов для возникновения рецидива, возраста, вопросов, связанных с вождением и другой повседневной деятельностью, которой может мешать прекращение противосудорожного лечения, а также мнения пациента или его родителей.



Пациенты со впервые диагностированными фокальными припадками

В нескольких рандомизированных исследованиях, завершенных в последние 7 лет, сравнивалась эффективность противоэпилептических препаратов нового и предыдущего поколения в лечении впервые диагностированной эпилепсии. В распоряжение ученых, проводящих исследование SANAD, поступило 2437 пациентов с двумя или более ничем не спровоцированными судорожными припадками в анамнезе за последний год. В группе исследования А оценивались в основном пациенты с фокальными припадками. Исследователи отметили, что во время лечения ламотриджин показал результаты лучше, чем карбамазепин (отношение рисков 0 • 78, 95% ДИ 0 • 63-0 • 97), габапентин (0 • 65, 0 • 52-0 • 80) и топирамат (0 • 64, 0 • 52- 0 • 79), однако статистически значимого улучшения по сравнению с окскарбазепином выявлено не было (1 • 15, 0 • 86-1 • 54). Преимущество ламотриджина по сравнению с карбамазепином, в основном, выявляется за счет меньшего количества пациентов с развитием недопустимых побочных эффектов. Возможно, разница зависит от неслепого характера контроля исследования, а также быстрого освобождения (в отличие от обычно замедленного) карбамазепина у неустановленного количества участников. При анализе в соответствии с протоколом, ламотриджин и карбамазепин не отличаются количеством пациентов, достигших 12-месячной ремиссии спустя 2 года после рандомизированных испытаний. Два других рандомизированных исследования с двойным слепым контролем, в которых использовалась гибкая дозировка препаратов, не определили больших различий в эффективности или переносимости между новыми поколениями противоэпилептических препаратов и карбамазепином с замедленным высвобождением в лечении впервые выявленных очаговых приступов. В первом случае, у 173 (73%) из 237 пациентов, получавших леветирацетам и 171 (73%) из 235, получавших карбамазепин, припадки были купированы в течение 6 месяцев или дольше после приема последней дозы (скорректированная абсолютная разница в пропорциях 0,2%, у 95% - от 7,8% до 8,2%); отдаленные риски побочных эффектов составили 14,4% при использовании леветирацетама и 19,2% – карбамазепина. Во втором исследовании, у 177 (79%) из 223 больных, принимавших зонисамид, и 195 (84%) из 233, принимавших карбамазепин, наблюдалась ремиссия длительностью 26 недель и более (в среднем на 4,5%, от 12,2% до 3,1%); доля отдаленных рисков составила 11% для зонисамида и 12% для карбамазепина. В третьем двойном слепом исследовании впервые диагностированных очаговых приступов, достижение 6-месячной ремиссии происходило хуже при использовании прегабалина (52%), чем ламотриджина (68%; разница в пропорциях дозировки -16%, у 95% ДИ -24% до -9%), но эти результаты следует интерпретировать с осторожностью, потому что продолжительность исследования была недостаточна для допущения оптимизации дозы, при этом приступы сохранялись на минимальной поддерживающей дозе (150 мг/сут прегабалина, 100 мг/сут ламотриджина). В целом, результаты данных исследований показывают, что новые ПЭС не более эффективны, чем старые препараты для больных с очаговыми приступами. Кроме того, их преимущества с точки зрения переносимости могут быть ниже, чем это следует из результатов неконтролируемых исследований. Тем не менее, каждый из этих противоэпилептических препаратов имеет отличный профиль, включающий (у множества новых препаратов) отсутствие индукции ферментов, что оправдывает преимущественное использование данных ЛС у данных групп пациентов.

Пациенты с впервые диагностированными генерализованными припадками

Существует гораздо меньшее количество рандомизированных исследований монотерапии генерализованных приступов, чем фокальных, их острая нехватка влияет на способность принимать основанные на фактических данных решения в отношении лечения. В единственном долгосрочном исследовании с двойным слепым контролем, когда-либо проводившемся среди большой популяции детей с абсанс-эпилепсией (выборка из 453 чел.), купирование приступов в течение 12 месяцев достигалось в основном при использовании этосуксимида (45%) и вальпроевой кислоты (44%), и был значительно ниже для ламотриджина (21%). По статистике, как этосуксимид и вальпроевая кислота обладает явным превосходством над ламотриджином для достижения подобного результата (для этосуксимида в ср. 3,08, у 95% ДИ от 1,81 до 5,3; для вальпроевой кислоты в ср. 2,88, от 1,68 до 5,02). Большинство неудач в лечении из-за недостаточной эффективности наблюдались в группе, использовавшей ламотриджин (80 из 125), в то время как для случаи купирования нежелательной симптоматики – в основном в группе лечившихся вальпроевой кислотой (48 из 115). Эта группа также показала самый высокий уровень нарушения внимания, что заставило исследователей сделать вывод: этосуксимид является препаратом выбора для лечения абсанс-эпилепсии у детей. В группе В исследования SANAD, в котором приняли участие в основном пациентов с генерализованными или неклассифицированными эписиндромами, до отмены приема препаратов вальпроевая кислота показала результат лучше, чем топирамат (в ср. 1,57, у 95% ДИ 1,19-2,08) и ламотриджин для достижения 12-месячной ремиссии (в ср. 0,76, от 0,62 до 0,94). У пациентов с идиопатической генерализованной (генетически обусловленной) эпилепсией, превосходство вальпроевой кислоты над ламотриджином было доказано как до отмены приема препарата (в ср. 1,55, от 1,7 до 2,24), так и в период 12-месячной ремиссии (в ср. 0,68, от 0,53 до 0,89). Исследователи пришли к выводу, что "вальпроат переносится лучше, чем топирамат и более эффективен, чем ламотриджин, а значит, должен оставаться препаратом первой линии для большинства больных с генерализованной и неклассифицированной эпилепсией". Однако, его стоит с осторожностью назначать женщинам детородного возраста, для которых фетотоксичность вальпроевой кислоты может оправдать преимущественное использование альтернативных препаратов (например, леветирацетама или ламотриджина). Данные перспективных исследований показывают, что вальпроевая кислота обладает большим тератогенным потенциалом, чем другие противоэпилептические препараты, в частности, на этапе титрования доз от промежуточных к высоким. Пренатальное воздействие на плод вальпроевой кислоты может также дозозависимо снижать когнитивные способности в различных областях и, возможно, увеличивать риск развития расстройств аутистического спектра и детского аутизма.



Список 3:

Спектр эффективности основных противоэпилептических препаратов против различных типов припадков

1. Эффективные против фокальных и большинства типов генерализованных припадков

  • Вальпроевая кислота
  • Бензодиазепины могут усугублять тонические припадки, особенно при внутривенном использования у больных с синдромом Леннокса-Гасто.
  • Фенобарбитал и примидон неэффективны против абсанс-приступов.
  • Ламотриджин может усугублять миоклонические припадки у некоторых пациентов. Эффективность ламотриджина более доказана против фокальных и вторично генерализованных тонико-клонических припадков, первично генерализованных тонико-клонических припадков, абсанс-припадков, и внезапных атак, связанных с синдромом Леннокса- Гасто.
  • Леветирацетам. Эффективность против тонических и атонических припадков не задокументирована. Доказана против фокальных и вторично генерализованных тонико-клонических припадков, первично генерализованных тонико-клонических припадков и миоклонических припадков.
  • Топирамат. Эффективность против абсанс-припадков не задокументирована. Доказана против фокальных и вторично генерализованных тонико-клонических припадков, первично генерализованных тонико-клонических припадков и внезапных атак, связанных с синдромом Леннокса-Гасто.
  • Зонисамид. Эффективность против большинства типов генерализованных оценивается как низкая. Лучше действует против фокальных и вторично генерализованных тонико-клонических припадков.
  • Руфинамид. Эффективность руфинамида против абсансных и первично генерализованных тонико-клонических припадков не подтверждена документально. Доказана против фокальных и вторично генерализованных тонико-клонических припадков и внезапных атак, связанных с синдромом Леннокса-Гасто.
  • Фелбамат. Эффективность против абсансных, миоклонических и первично генерализовпанных тонико-клонических припадков не задокументирована. Доказана против фокальных и вторично генерализованных тонико-клонических судорог, а также внезапных атак, связанных с синдромом Леннокса-Гасто.

2. В первую очередь эффективные против фокальных припадков, с наличием вторичной генерализации или без нее

  • Карбамазепин, фенитоин, окскарбазепин могут быть эффективны против, прежде всего, генерализованных тонико-клонических припадков. Карбамазепин, фенитоин, окскарбазепин, тиагабин и, по-видимому, эсликарбазепина ацетат могут провоцировать или усугублять абсансные и миоклонические припадки.
  • Лакозамид, перампанел, ретигабин. Существует лишь предварительная оценка. Применение лакозамида, ретигабина и перампанела не оценивалось у пациентов с первично генерализованными припадками.
  • Габапентин и прегабалин могут провоцировать или усугублять миоклонические припадки.
  • Вигабатрин может провоцировать или усугублять миоклонические припадки. Эффективен против припадков у детей, абсансов.
  • Этосуксимид. Этосуксимид также эффективен против миоклонических припадков.


Таблица 1: Основные преимущества и недостатки противоэпилептических препаратов первой линии


Преимущества

Недостатки

Наиболее значимые побочные эффекты

Карбамазепин

Эффективность против фокальных припадков; проверенное средство; стабилизирует перепады настроения; низкая стоимость

Индуцирует ферментативную активность; может провоцировать абсансы и миоклонические припадки

Реакции гиперчувствительности, нарушения сердечной проводимости, гипонатриемия

Этосуксемид

Эффективен против абсанс-припадков; вероятно, не взаимодействует с ферментами; низкая стоимость

Не защищает от генерализованных тонико-клонических припадков, ктр в большинстве случаев сопровождают абсансы

Реакции гиперчувствительности, побочные эффекты со стороны ЖКТ

Габапентин

Практически не взаимодействует с другими ЛС; относительно хорошо переносится; эффективен в терапии нейропатических болей

Относительно скромная эффективность против фокальных припадков; может провоцировать миоклонические судороги

Набор веса

Ламотриджин

Эффективен против фокальных и большинства типов генерализованных припадков (сп.3); не имеет способности к индукции ферментативной активности; эффективен в терапии депрессивной фазы БАР

Требуется медленное титрование; требования к дозированию зависят от взаимодействия с вальпроатом, индукторами ферментов и эстрогенами; может усугубить течение тяжелых миоклонических эпилепсий у младенцев

Сыпь и др. реакции гиперчувствительности

Леветирацетам

Эффективен против фокальных, миоклонических и первично генерализованных тонико-клонических приступов, практически не взаимодействует с другими ЛС; относительно хорошо переносится

Стоимость выше, чем у большинства ПЭС

Раздражительность, перепады настроения

Окскарбазепин

Сходен в действии с карбамазепином, однако риск появления кожных высыпаний ниже, также ниже способность индукции ферментативной активности

Снижает уровень ОК в крови; может провоцировать абсансы и миоклонические судороги

Сыпь и др. реакции гиперчувствительности, гипонатриемия более выражена, чем при приеме карбамазепина

Фенобарбитал

Эффективность против фокальных и большинства типов генерализованных припадков (сп.3); проверенное средство; низкая стоимость; прием однократно в сутки

Индуцирует ферментативную активность; может провоцировать абсансы

Когнитивные и поведенческие побочные эффекты

Фенитоин

Эффективность против фокальных припадков; проверенное средство; низкая стоимость

Индуцирует ферментативную активность; фармакокинетика варьирует в зависимости от дозы; может провоцировать абсансы и миоклонические припадки

Сыпь и др. реакции гиперчувствительности; побочные эффекты со стороны соединительной ткани и косметические

Топирамат

Эффективность против фокальных и большинства типов генерализованных припадков (сп.3); эффективен при профилактике мигрени

Медленное титрование

Когнитивные побочные эффекты, потеря веса, парестезии, нефролитиаз, глаукома

Вальпроевая кислота

Непревзойденная эффективность против генерализованных приступов (сп.3); также эффективен при фокальных припадках, профилактике мигрени, стабилизирует перепады настроения

Ингибирует ферментативную активность; запрещен к использованию у женщин детородного возраста

Набор веса, побочны эффекты со стороны эндокринной системы, облысение, гепатотоксичность, панкреатит, тератогенность выше, чем у других ПЭС, постнатальные когнитивные нарушения после приема ЛС матерью

Вигабатрин

Эффективен при приступах у детей

Риск зачастую превышает пользу при применении у детей

Необратимые нарушения полей зрения, набор веса

Зонисамид

Эффективность против фокальных и, одновременно, большинства типов генерализованных припадков (таб.1); не индуцирует ферментативную активность; прием однократно в сутки

Ограниченный опыт применения за пределами Японии и некоторых Страны Тихоокеанского бассейна

Сыпь и др. реакции гиперчувствительности, потеря веса, нефролитиаз, олигогидроз

Эпилепсия с лекарственной устойчивостью

У пациентов без реакции на начальную противоэпилептическую терапию вероятность ответа уменьшается пропорционально количеству других безуспешно использованных противоэпилептических препаратов. На основании этого наблюдения, ILAE определяет лекарственно устойчивую эпилепсию как неэффективность адекватных попыток использования двух совместимых, тщательно подобранных и используемых схем противоэпилептической терапии. В когорте пациентов с лекарственно-устойчивой эпилепсией (определенной немного иначе – как неэффективность, по крайней мере, двух ПЭС, с наличием как минимум одного приступа в месяц в течение предыдущих 3 месяцев) у 5% в год зарегистрирована продолжительная 12-месячная ремиссия, но риск рецидива после нее составил 71% в течение 5 лет. Обсуждались относительные достоинства комбинированной терапии у пациентов, чьи припадки не купировались использованием одного или более препарата. Хотя нет контролируемых исследований, показывающих превосходство политерапии по сравнению с альтернативной монотерапией, комбинированное лечение широко используется у больных с лекарственной устойчивостью и не обязательно бывает связано с большим количеством побочных эффектов. Поскольку фармакологические свойства доступных ПЭС различаются, эффективность и переносимость варьирует в зависимости от использования конкретной комбинации лекарственных средств. Комбинации противоэпилептических препаратов, чье действие основано, в первую очередь, на блокировании натриевых каналов (например, карбамазепин, фенитоин, окскарбазепин, эсликарбазепина ацетат, ламотриджин и лакозамид) с большей долей вероятности произведут побочное действие на ЦНС, чем комбинации средств, действующих по различным механизмам. Напротив, некоторые комбинации ПЭС, в частности, сочетание вальпроевой кислоты с ламотриджином, возможно, производят благотворное синергическое воздействие. Т.к. достижение стойкого купирования приступов является основным фактором, определяющим качество жизни, разочаровывает тот факт, что около трети пациентов не могут достичь этой цели. Лекарственная устойчивость остается серьезной проблемой и решается лишь в малой степени применением ПЭС, которые были введены обращение в течение последних двух десятилетий, или даже последних 7 лет (таблица 2).

Таб. 2. Противоэпилептические препараты, введенные в обращение после 2006 года


Основной механизм действия

Утвержденные рекомендации (Евросоюз)

Эффективная поддерживающая суточная доза

Комментарии*

Эсликарбамазепина ацетат

Блокатор ПЗ-натриевых каналов

Дополнительная терапия фокальных приступом с наличием вторичной генерализации или без нее у взрослых

800-1200 мг/сут однократно

Предшественник эсликарбазепина, основного активного метаболита окскарбазепина

Лакозамид

Активатор медленной деполяризации ПЗ-натриевых каналов

Дополнительная терапия фокальных приступом с наличием вторичной генерализации или без нее у пациентов с 16 лет

200-400 мг/сут в 2 приема

Низкий потенциал фармакокинетического взаимодействия с другими ЛС; предварительные данные показывают улучшенную переносимость при сочетании с антагонистами ненатриевых каналом; также доступны для парентерального использования

Перампанел

Неизбирательный антагонист глутаматергических АМРА-рецепторов

Дополнительная терапия фокальных приступом с наличием вторичной генерализации или без нее у пациентов старше 12 лет

4-12 мг/сут однократно

Концентрация перампанела в сыворотке в 2-3 раза снижается приемом карбамазепина, фенитоина и окскарбазепина; одобрен для приема раз в сутки

Ретигабин (эзогабин)

Активатор нейрональных калиевых каналов М-типа, опосредованно влияющих на Kv7-каналы

Дополнительная терапия лекарственно-устойчивых фокальных припадков с наличием вторичной генерализации или без нее у пациентов с 18 лет, когда другие доступные комбинации ЛС не действуют или непереносимы

600-1200 мг/сут в 3 приема

Практически сразу после начала исследований сообщалось об изменении цвета тканей глаз (в том числе сетчатки), кожи, губ и ногтей; как результат, ретигабин следует рассматривать как препарат крайней меры, до и во время использования необходимы офтальмологические тестирования

Руфинамид

Блокатор ПЗ-натриевых каналов

Дополнительная терапия припадков, ассоциированных с синдромом Леннокса-Гасто, у пациентов с 4 лет

Доза индивидуальна в засисимости от возраста и приема других ЛС; в 2 приема

Прием вальпроевой кислоты увеличивает концентрацию руфинамида в сыворотке, в особенности у маленьких детей; руфинамидявляется индуктором цитохрома CYP3A4

Стирипентол

Активатор ГАМК-ергической трансмиссии

Дополнительная терапия (в комбинации с вальпроатом и клобазамом) генерализованных тонико-клонических судорог у пациентов с периодически проявлявшейся в детстве миоклонической эпилепсией

50 мг/сут в 2-3 приема

Стирипентол ингибирует метаболизм многих сопутствующих противоэпилептических препаратов, что может потребовать корректировки их дозы

Меры скорой помощи

Первой помощью при возникновении у пациента эпистатуса является внутривенное введение бензодиазепинов (предпочтителен лоразепам). Достаточных оснований, чтобы определить, какой препарат использовать следующим, если приступы сохраняются, нет; в числе возможных вариантов – фенитоин (или) фосфенитоин, фенобарбитал, вальпроевая кислота, леветирацетам и лакозамид. Т.к. невозможность быстро подавить судорожную активность увеличивает вероятность возникновения эпилептического статуса, резистентного к лечению, следует использовать все возможности для прекращения приступов уже на догоспитальном этапе. Результаты рандомизированного двойного слепого исследования у детей и взрослых с длительными (> 5 мин) судорожными приступами показали, что внутримышечное введение мидазолама средним медперсоналом так же безопасно и эффективно для подавления приступов, как и внутривенное введение лоразепама. Из 448 пациентов, получивших мидазолам, у 329 (73%) по прибытии в больницу приступ был купирован, по сравнению с 282 (63%) из 445 пациентов, получивших лоразепам (абсолютная разница в пропорциях в ср. 10%, у 95% ДИ 4,0-16,1). Когда поблизости нет медперсонала и сделать инъекцию не представляется возможным, трансбуккальное введение мидазолама представляет собой хороший вариант быстрого прекращения длящегося припадка.

Хирургическое лечение

Хирургическое лечение включает в себя резекцию, деструкцуию или разобщение эпилептогенного участка от других участков мозговой ткани, а также нейростимуляцию, которая может быть применена к различным структурам головного мозга или черепно-мозговых нервов, чтобы модулировать церебральные сети, генерирующие судороги, или прерывать приступы после их обнаружения. Хирургическая резекция предлагается подходящим кандидатам с лекарственно-устойчивой формой фокальной эпилепсии (таблица 3), примерно у половины из них произойдет долгосрочное послеоперационное купирование судорог. Выводы из контролируемых рандомизированных исследований, сравнивавшие переднюю височную лобэктомию с терапевтическим лечением у пациентов с эпилепсией, генерируемой в височной доле, показали, что у 23 (58%) из 40 прооперированных пациентов инвалидизирующие судорожные приступы не происходят в течение дальнейшего 1-летнего наблюдения, по сравнению с тремя (8%) из 40 пациентов, пролеченных терапевтически. На основании этих данных, Американская академия неврологии рекомендует «пациентов с отключением сложные парциальными (фокальными) припадками, с наличием или без вторично генерализованных приступов, которым не помогли соответствующие противоэпилептические препараты первой линии, следует рассматривать как кандидатов для направления в хирургические центры лечения эпилепсии". Тем не менее, число больных, оперируемых за год в США, в течение долгого времени не увеличивалось. Не меньшую озабоченность вызывает тот факт, что средняя длительность течения эпилепсии до назначения операции высока и в среднем составляет 17 лет, несмотря на данные, доказывающие, что хирургическое лечение является эффективным, когда произведено в течение не более чем 2 лет после адекватных попыток лечения двумя ПЭС. Также считается,  что продолжительность эпилепсии связана с повышенным риском неэффективности хирургического вмешательства. Одним из факторов позднего обращения могут быть различия в отношении к эпилепсии между специалистами в области хирургии и общими неврологами, многие из которых признают амбивалентное отношение к хирургическому лечению. В Канаде недавно была разработана онлайн-программа для решения этого вопроса посредством распространения критериев предоперационной оценки рисков и определения целесообразности проведения вмешательства. Улучшение результатов после операции, вероятно, происходит в результате более четкого отграничения эпилептогенной зоны, в основном, из-за достижений в неинвазивной нейровизуализации и прогресса методов нейрофизиологии. Ранее нераспознаваемая мелкоочаговая эпилептогенная фокальная кортикальная дисплазия теперь может быть обнаружена с помощью 3 Тесла магнитов, оптимизированной последовательности МРТ, последующей сложной обработки и анализа коры головного мозга, или ПЭТ с использованием ¹⁸F-флюородезоксиглюкозы, регистрируемой одновременно с МРТ. Методы были разработаны для картирования источников интериктальных спайков с улучшенной чувствительностью и надежностью, в том числе электрических и магнитных источников, изображаемых с помощью датчиков высокого разрешения со 128-ю или более каналами записи и функциональной МРТ в сочетании с ЭЭГ. Тем не менее, многие центры хирургического лечения эпилепсии не имеют доступа ко всем этим методам, и эффективность некоторых из них в отношении приступов после операции еще предстоит установить. Сканирование мозга также позволило разработать неинвазивные методы, чтобы снизить количество интраоперационных ошибок. Функциональное МР-исследование зон, отвечающих за память, может использоваться для прогнозирования и минимизации риска послеоперационного дефицита вербальной памяти, в то время как использование трактографии оптических излучений может свести к минимуму риск образования дефектов поля зрения. Эффективность внутричерепных ЭЭГ-исследований, которые до сих пор необходимы у некоторых пациентов для уточнения зоны резекции, также улучшилась за последнее десятилетие. Благодаря прогрессу в использовании бескаркасной роботизированной имплантации, стерео-ЭЭГ с электродов, расположенных в глубине вещества мозга, стала чаще использоваться для определения эпилептогенной зоны в сложных случаях, т.к. дает меньше осложнений, чем использоваие субдуральных модуляторов. Стерео-ЭЭГ позволяет провести в эпилептогенной ткани термолизис – стратегия, которая может радикально уничтожить очаги эпилептогенной перивентрикулярной узловой гетеротопии. Использование пульсирующей стимуляции и записи аномального ЭЭГ-ответа на отдаленных участках могут помочь лучше определить эпилептогенную зону и оценить состояние важнейших участков коры. Высокочастотные колебания (≥80 Гц), записанные при проведении внутричерепной ЭЭГ, также могут способствовать идентификации эпилептогенной зоны. Однако, эти методы не был протестированы на предмет повышения вероятности купирования приступов после операции. Прочие новшества включают в себя: улучшение понимания организации эпилептогенных сетей, в том числе мультилобарных эпилептогенных зон и мультифокальные эпилептогенных поражений, которые ранее были неизвестны и связаны с интраоперационными ошибками. Идентификация этих сетей и удаление целых блоков эпилептогенных тканей в один или несколько хирургических этапов может привести к большому прогрессу в достижении ремиссии приступов эпилепсии. Примером могут являться височные плюс-эпилепсии, которые вовлекают в процесс височные доли и соседние регионы, мультифокальные координационные корковые дисплазии, а также множественные опухоли у пациентов с туберозным склерозом. Радиохирургия с использованием гамма-ножа показала, что может быть безопасной и эффективной альтернативой для радикальных хирургических вмешательств у пациентов с медиальной височной эпилепсией. У пациентов, достигнувших ремиссии после операции, противоэпилептические препараты могут быть постепенно отменены, однако существует риск рецидива припадков после прекращения лечения. Риск оценивался в двух больших группах взрослых и детей, и, как выяснилось, составил 20%. Хотя было показано, что ранняя отмена препарата увеличивает риск рецидива, долгосрочные результаты в этих исследованиях не затрагивались. Т.к. ни одно исследование не включало контрольной группы, оставленной на противоэпилептическом медикаментозном лечении, сравнительный риск отмены по сравнению с продолжением приема лекарств установлен не может быть.

Таб. 3 Методы и критерии оценки оправданности назначения хирургического лечения эпилепсии


Методы оценки

Аргументы в пользу операции

Аргументы против операции

Примечания

Тип припадка

Описание пациента/находившегося с ним человека, видео, ЭЭГ

Только фокальные (в т.ч. вторично генерализованные) припадки

Генерализованные, смешанные или неклассифицированные припадки

Хирургическое лечение может быть предложено у некоторого малого количества пациентов со смешанными типами припадков с целью контроля только фокальных припадков; каллозотомии могут быть предложены пациентам с генерализованными тоническими или атоническими припадками, чтобы снизить риск травматизации при падении

Причина

Анамнез, МРТ, ЭЭГ, генетическое тестирование

Доказана или весьма вероятна причина, связанная с изменением структуры мозговой ткани

Доказана или весьма вероятна генетическая (не связанная со структурой мозговой ткани) или метаболическая причина

Очень небольшое количество пациентов с аутосомно-доминантной эпилепсией, характеризующейся фокальными припадками (ночные гиперактивные судороги, временные припадки со слуховой аурой) были оперированы, и успеха это не принесло

Эффективность ПЭС

Устойчивость припадков на фоне противоэпилептической терапии

Неэффективность применения как минимум двух адекватно используемых ПЭС

Имеется ответ на лекарственную терапию

У некоторых пациентов припадки можно контролировать только с помощью ПЭС, вызывающих тяжелые побочные эффекты. Это ситуация, которая оправдывает назначение хирургического лечения

Влияние приступов на когинитивные способности и качество жизни

Нейропсихологические тесты, изучение качества жизни

Значительное

Незначительное

В редких случаях (напр., туберозный склероз) допустимо хирургическое удаление нескольких эпилептогенных зон

Локализация эпилептогенной зоны

Симптоматика припадков. ЭЭГ, МРТ с магнитоэнцефалографией, функциональная МРТ, ПЭТ, иктальная ОФЭКТ, инвазивная ЭЭГ

Локализация хорошо определяется, изолированы либо удалены от важнейших участков головного мозга

Локализуются плохо, множественны, связаны или расположены близко к важнейшим участкам головного мозга

Хирургическое удаление нескольких эпилептогенных зон в редких случаях может быть уместно; операция может быть сделано в непосредственной близости к важнейшим зонам коры при условии методов сверхточного мозгового картирования; операция также может быть выполнена в функциональных зонах мозга в некоторых конкретных ситуациях, в том числе у маленьких детей с высоким потенциалом пластичности для эффективной реабилитации и пациентов с тяжелейшей с эпилепсией

Нейростимуляция

Нейростимуляция в основном разрабатывается в качестве паллиативной терапии для пациентов с лекарственно-устойчивой эпилепсией, не являющихся кандидатами на радикальную операцию. Стимуляция блуждающего нерва – наиболее широко применяемый подход, примененный более чем у 70 000 пациентов по всему миру в течение последних 15 лет, с доказанным последовательным снижением судорожной готовности более, чем на 50%, более чем у половины пациентов. Также, чуть менее 5% пациентов достигли полной ремиссии приступов. Новые методы включают чрескожную стимуляцию блуждающего и тройничного нервов, с неплохими результатами, требующими, однако, обоснования в дальнейших исследованиях. Использование глубокой стимуляции головного мозга ограничивается лишь тяжелыми приступами. Два рандомизированных исследования оценивали воздействие хронической стимуляции передних ядер таламуса и ответной корковой стимуляции, где  посредством имплантированного устройства замкнутого контура обеспечивалась электрическая стимуляция для обнаружения аномальной деятельности  на электрокортикограмме. Оба метода доказали свою эффективность, но эффективность их была весьма невысока. При использовании ответной стимуляции коры (единственное исследование, в котором эффект был достигнут у 95% ДИ), в среднем частота приступов на протяжении исследования уменьшилась на 37,9% (у 95% ДИ – от 46,7% до 27,7%) при использовании активной стимуляции по сравнению со снижением на 17,3% (от 29,9% до 2,3%) в группе обманной стимуляции (плацебо) (р = 0,012). В долгосрочном последующем наблюдении в группе, получавшей стимуляцию передних ядер ​​, четыре пациента (4%) достигли ремиссии припадков, по крайней мере, на 2 года и один – более чем на 4 года. Через 2 года после имплантации выяснилось , что шесть пациентов (8%) не испытывают судорожных приступов в течение последних 3 месяцев. Точно так же, длительное наблюдение за пациентами, перенесшими ответную корковую стимуляцию показало, что 13 человек (7%) не испытывали припадков в предыдущие 3 месяца. Однако, чтобы установить соотношение плюсов и минусов инвазивной нейростимуляции, необходимы дальнейшие исследования.



Список 4:

Дополнения и вмешательства, исследуемые в качестве потенциальных средств для предупреждения эпилепсии (антиэпилептогенез) или защиты нейронов от повреждения (нейропротекции) после различных повреждений мозга

Противоэпилептические препараты

Некоторые доступные противоэпилептические препараты (в том числе фенобарбитал, вальпроевая кислота, леветирацетам, этосуксимид, топирамат и другие) демонстрируют антиэпилептогенную или нейропротекторную активность в дополнение к противосудорожным эффектам в некоторых экспериментах на животных; однако у людей этих влияний отмечено не было.

Диета

Богатый жирами рацион в некоторых экспериментах на животных также показал антиэпилептогенную или нейропротекторную активность.

Охлаждение мозга

Вероятный механизм действия – уменьшение воспаления ткани головного мозга, препятствие высвобождению нейромедиаторов, изменение скорости активации-инактивации в потенциал-зависимых ионных каналов и замедление катаболических процессов; существуют некоторые перспективные данные оказания данным методом нейропротекции в испытаниях у людей.

Антиоксиданты и свободные радикалы

Изучающиеся в связи с нейропротекцией агенты – липоевая кислота, аденозин, мелатонин, edaravone и витамины С и Е.

Иммуносупрессивные процедуры и средства, направленные на снижение воспаления мозговой (и периферической) нервной ткани

В данном аспекте изучаются нейроиммунофилины, ингибиторы протеинкиназы TOR (рапамицин или эверолим), ингибиторы циклооксигеназы-2, Anakinra, антагонисты рецепторов интерлейкина-1, миноциклин, кортикостероиды и охлаждение мозга.

Модуляторы глутаматергической передачи

Возможные действующие агенты – блокаторы I группы и активаторы II или III групп метаботропных субъединиц рецепторов глутамата, а также антагонисты NMDA-либо АМРА рецепторов.

Активаторы нейротрофических рецепторов

Здесь изучаются  фактор роста фибробластов-2, вырабатываемый мозгом нейротрофический фактор, нейропептид Y, ингибиторы киназы TrkB, эритропоэтин.

Антиапоптотические агенты

В этой группе предполагаемые агенты –  рилизинг-гормон, миноциклин и некоторые противоэпилептические препараты.

Стимуляция мозга

Некоторые корковые, подкорковые и периферийные сети исследуются в данном аспекте с использованием электрической или магнитной стимуляции.

Препараты, влияющие на проницаемость гематоэнцефалического барьера

Дополнительные свойства доксициклина и миноциклина делают их потенциальными кандидатами в нейропротекторы и антиэпилептогены.

Ингибиторы протеинкиназы TOR (мишени рапамицина)

Рапамицин и эверолим проявляют противосудорожные эффекты и ингибируют эпилептогенез в экспериментах на животных, моделирующих туберозный склероз и некоторые виды приобретенной эпилепсии; существуют некоторые перспективные результаты испытаний на людях с диагнозом туберозного склероза.

Трансплантация клеток

В этой связи исследуются нейрональные клетки-предшественники, эмбриональные стволовые клетки, индуцированные плюрипотентные стволовые клетки, мезенхимальные стволовые клетки.

Подавление респираторного алкалоза

Изучается действие ингаляций 5% CO2 в рандомизированном исследовании у детей с фебрильными судорогами.

Другие методы

Примером является применение статинов, талидомида, производных прогестерона, монтелукаста.



Задачи на будущее

Эпилепсия является многогранным заболеванием, нуждающимся в комплексном подходе. Препятствия к достижению продуктивной жизни для людей с эпилепсией можно представить в виде ряда пробелов, которые выявляются в течение более чем 20 лет, но разрешение их прогрессирует слишком медленно. Среди этих проблем пробелы в изучении заболевания, диагностике, лечении; пропагандистская и просветительская работа; вопросы законодательства и научных исследований. Пробелы в знаниях ведут к плохому пониманию компонентов эпилепсии и их последствий среди докторов различных специальностей, отчасти это происходит из-за сложности и гетерогенности заболевания. Трудности диагностики и лечения создают барьеры для своевременной идентификации и соответствующего лечения людей, страдающих эпилепсией. На сегодняшний день это основная проблема, обозначенная ВОЗ в рекомендациях по оказанию помощи больным эпилепсией в условиях ограниченных ресурсов. Проблема законодательства – ограничение доступа для государственных организаций от медработников, защитников прав пациентов и самих пациентов. Пробелы в просветработе ведут к отсутствию знаний об эпилепсии у общественности, что, в свою очередь, ведет к распространению предубеждений, стигм и дискриминации больных. Повышение уровня просвещения населения обеспечит основу для создания действующего законодательства по защите прав людей, страдающих эпилепсией. Разрыв в исследованиях объясняется дефицитом возможностей их финансирования, несмотря на то, что, с точки зрения инвалидизации, тяжелая эпилепсия занимает четвертое место среди 220 государств, проводивших опрос в ходе изучения глобального бремени заболеваний. Цели исследования должны включать в себя улучшение понимания процессов, лежащих в основе эпилепсии, развитие новых стратегий для предотвращения эпилепсии в группах риска, выявление механизмов фармакорезистентности иразработку более эффективных методов лечения для пациентов с неконтролируемыми приступами и наличием сопутствующих инвалидизирующих заболеваний, и, возможно, новых методов их лечения. Достижению этих целей может способствовать впечатляющий прорыв в области генетики эпилепсии, особенно в понимании гетерогенности заболевания. Существует также необходимость в обнаружении биомаркеров для прогнозирования развития эпилепсии, определения наличия ткани, способной генерировать спонтанные приступы, и количественного измерения прогрессии заболевания. Потенциальные биомаркеры могут быть обнаружены с помощью достижений в технике обработки изображений, а также электрофизиологических записей, направленных на улучшение характеристик конкретных моделей иктальных, интериктальных спайков и острых волн, фокусного торможения и высокочастотных осцилляций. Изменения возбудимости могут быть измерены при разумном воздействии на больного различными стрессорами, а иногда путем прямого электрического или магнитного возбуждения. Развитие многоэлектродных массивов обеспечивает повышенное временное и пространственное разрешение для записи припадков у животных и человека, может помочь в более точной идентификации нейронов, вовлеченных в приступ. Те же массивы могут также помочь улучшить определение локализации пенумбры, которое демонстрирует контраст между высокой амплитудой сигналов ЭЭГ и низким уровнем воздействия, при этом низкие уровни воздействия визуализируют возможные биомаркеры как зоны фокального торможения. В продолжающемся исследовании FEBSTAT ученые определяют МРТ-изменения гиппокампа, а также фокальное торможение на ЭЭГ после возникновения у детей эпистатуса, спровоцированного лихорадкой, т.к. эти изменения могли бы стать надежными предикторами риска развития эпилепсии впоследствии в жизни. Методы одномоментной регистрации, такие как ЭЭГ-функциональное МР-исследование и ЭЭГ-магнитоэнцефалография также могут быть полезны, например, при идентификации нейрональных сетей, участвующих в инициации приступов. Эти комбинированные подходы могут быть использованы для создания новых экспериментальных моделей, что сделает скрининг потенциальных противоэпилептических и противосудорожных препаратов и устройств более эффективным экономически. В конечном итоге это снизит стоимость клинических испытаний потенциальных противоэпилептогенных вмешательств путем увеличения в пробной выборке числа пациентов с высоким риском развития эпилепсии и предоставления проверенных заместительных маркеров результатов лечения. Хотя поиск более эффективных противосудорожных препаратов должен продолжаться, необходимо приложить все усилия для выявления нейропротекторной и противоэпилептической терапии в сложных системах при наличии или отсутствии в них генетических мутаций (таб. 4). Совместные усилия могут обеспечить доступ к уникальным источникам данных и возможностей. Сотрудничество между ILAE, Международным бюро изучения эпилепсии и ВОЗ гарантирует, что эпилепсия станет рассматриваться среди наиболее значимых заболеваний, победа над которым принципиально важна. Это необходимо для людей, страдающих эпилепсией, ведь тогда необходимые медикаменты станут легко доступны каждому, хирургия превратится в доступный вариант лечения, когда лекарственная терапия не имеет эффекта, в приоритет выйдут усилия, направленные на снижение смертности, связанной с эпилепсией. Появится инфраструктура для реализации разработок науки и здравоохранения, а также  потенциал для улучшения долгосрочных результатов лечения. Подобные инициативы финансируются Научно-исследовательским институтом США, а другие организации, надеемся, значительно продвинутся от теории к практике, и помогут преодолеть многие проблемы, влияющие на жизнь людей, страдающих эпилепсией.