Therapeutic-дайджест: интересные материалы за октябрь
Автор: Валерия Михайлова
Редакция: Елена Бреславец


Как опухоль выдает себя иммунной системе хозяина, или опухолевая активация STING-системы неопухолевых клеток

Это исследование еще на шаг приблизило мир к иммунотерапии злокачественных образований. Со STING-системой подробно можно ознакомиться в отдельном недавнем посте  https://medach.pro/post/1570, а я лишь вкратце перескажу суть.

В ответ на чужеродную ДНК в цитоплазме клеток вырабатывается фермент cGAS (синтаза 2’-3’-циклической ГМФ-АМФ), запускающий синтез cGAMP (цГМФ-АМФ) — вторичных посредников, которые, в свою очередь, передают сигнал опасности стимулятору генов интерферонов — белку STING (stimulator of interferon genes). Это вызывает целый каскад событий, результатом чего является синтез интерферонов 1 типа, активирующих NK-клетки.

Исследователи обнаружили, что in vivo активация естественных киллеров и уничтожение клеток именно опухоли, а не нормальных здоровых клеток, зависит от экспрессии STING в неопухолевых клетках.

Эксперименты на мышах с трансплантированной опухолью показали, что экспрессия cGAS клетками пересаженной опухоли была достаточно высокой для того, чтобы вызвать активацию NK-клеток против опухоли. Но при этом экспрессия cGAS собственными, нормальными клетками мышей была несущественной, что указывает на то, что cGAMP опухоли переносится в неопухолевые клетки, где он активирует STING.

Экспрессия cGAMP запускала активацию STING и продукцию IFN-β в гранулоцитах, моноцитах и В-лимфоцитах, но не в NK-клетках. Таким образом, становится понятно, что ответ NK-клеток зависит от пути обнаружения чужеродной ДНК, и, кроме того, опухолевый cGAMP можно рассматривать как основную характеристику иммуногенности опухоли с перспективой для иммунотерапии злокачественных онкологических заболеваний.

Оригинальное название: Tumor-Derived cGAMP Triggers a STING-Mediated Interferon Response in Non-tumor Cells to Activate the NK Cell Response
Авторы: Assaf Marcus, Amy J. Mao, Monisha Lensink-Vasan, LeeAnn Wang, Russell E. Vance, David H. Raulet
Публикация: Cell Immunity 49, 754–763,October 16, 2018
DOI: 10.1016/j.immuni.2018.09.016
Ссылка: https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(18)30431-X


Не опять, а снова про ривароксабан

FDA одобрила сочетание ривароксабан + аспирин для снижения риска крупных сердечно-сосудистых событий у взрослых с хронической ишемической болезнью сердца и заболеваниями периферических артерий (облитерирующим эндартериитом).

Решение основано на результатах исследования COMPASS-3, которое показало, что ривароксабан в дозировке 2,5 мг два раза в день совместно с приемом 100 мг ацетилсалициловой кислоты один раз в день на 24 % снижает риск возникновения следующей комбинации заболеваний: инсульта, смерти от сердечно-сосудистых событий и инфаркта миокарда, по сравнению с приемом 100 мг аспирина один раз в день у пациентов с ИБС или облитерирующим эндартериитом.

Выявилось, что происходит снижение риска инсульта на 42 %, снижение смертности на 22 % и снижение риска развития инфаркта миокарда на 14 %. Хоть при комбинации ривароксабан + аспирин риск крупного кровотечения был значительно выше, чем в случае с монотерапией аспирином, значительного увеличения смертельных или внутричерепных кровотечений не наблюдалось.

В пресс-релизе заседания FDA сообщается, что применения одного аспирина для предотвращения сердечно-сосудистых событий недостаточно: велик риск тромботических осложнений.

Напомним, что ривароксабан показал неудовлетворительные результаты в исследованиях, представленных на осеннем заседании европейского общества кардиологов в этом году  http://medach.pro/news-post/1579


Оригинальное название: U.S. FDA Approves XARELTO® (rivaroxaban) to Reduce the Risk of Major Cardiovascular Events in Patients with Chronic Coronary Artery Disease (CAD) or Peripheral Artery Disease (PAD)
Авторы: Sarah Freeman, Christina Chan
Публикация: Janssen Global Services October 11, 2018
Ссылка: https://www.janssen.com/us-fda-approves-xareltor-rivaroxaban-reduce-risk-major-cardiovascular-events-patients-chronic


Пребиотики и гепатоцеллюлярная карцинома: переворот представлений о здоровом питании

Напомним, что пребиотики — это вещества растительного происхождения, которые не подвергаются расщеплению пищеварительными ферментами человека, но перерабатываются кишечной микрофлорой и служат пищей для этих бактерий. По химическому строению являются сложными углеводами, делятся на растворимые и нерастворимые. В этом исследовании речь идет о растворимых формах пребиотиков (представители этой группы на слуху: пектины, камеди, слизи), а именно — об инулине, полимере фруктозы.

Растворимые волокна ферментируются кишечными бактериями в короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК), которые рассматриваются сторонниками здорового образа жизни как самые полезные вещества для пищеварения и обмена веществ. Действительно, при метаболическом синдроме очень рекомендуется употребление таких пищевых волокон.

Однако проведенное исследование показало, что употребление инулина при отсутствии в рационе нерастворимых пребиотиков (целлюлоза, лигнин и т. д.) приводит к развитию желтушной формы гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК).

Эксперимент проводился на мышах. ГЦК была выявлена у мышей с дисбиозом, для «лечения» которого использовался пребиотик инулин, при этом опухоль не развивалась у мышей со стерильным кишечником и среди тех, кому проводилась антибиотикотерапия.

Инулин-индуцированная ГЦК характеризуется ранним возникновением холестаза, повреждением и гибелью гепатоцитов, что происходит в результате нейтрофильного воспаления печени. Фармакологическое блокирование процессов ферментации, применение холестирамина для уменьшения реабсорбции желчных кислот и уменьшение количества бродильных бактерий (вследствие их истощения) заметно уменьшало количество КЦЖК в кишечнике и предотвращало развитие ГЦК.

Таким образом, незыблемые представления о пользе инулина стоит подвергнуть сомнению и относиться к инулин-содержащим добавкам с большой осторожностью, пока не доказано обратное.

Оригинальное название: Dysregulated Microbial Fermentation of Soluble Fiber Induces Cholestatic Liver Cancer
Авторы: Vishal Singh, Beng San Yeoh, Benoit Chassaing,Andrew D. Patterson, Andrew T. Gewirtz, Matam Vijay-Kumar и др.
Публикация: Cell 175, 679–694, October 18, 2018
DOI: 10.1016/j.cell.2018.09.004
Ссылка: https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(18)31176-0


Аллопуринол и ХБП: подозрения не подтвердились

Замечено, что частым неблагоприятным последствием лечения подагры является хроническая болезнь почек. Связано ли это с приемом аллопуринола, оставалось неясным до проведения этого исследования.

Исследовали почти 9000 британцев от 18 до 89 лет с впервые диагностированной подагрой и без патологии почек на момент начала терапии. 4700 пациентов принимали аллопуринол в дозе 300 мг/сутки и более, вторая половина являлась группой контроля.

Группы наблюдались в течение четырех лет, в течение которых было выявлено снижение функции почек в обеих группах без существенной разницы между ними (HR = 0,87). Кроме того, показано, что прием аллопуринола в дозе более 300 мг/сутки ассоциирован с меньшим риском развития ХБП по сравнению с группой контроля.

Таким образом, клиницистам необходимо обратить внимание на другие причины развития ХБП при подагре для успешного их предотвращения.


Оригинальное название: Association of Chronic Kidney Disease With Allopurinol Use in Gout Treatment
Авторы: Ana Beatriz Vargas-Santos, Christine E. Peloquin, Yuqing Zhangи др.
Публикация: JAMA Intern Med.,October 8, 2018
DOI: 10.1001/jamainternmed.2018.4463
Ссылка: https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/article-abstract/2705694



Благоприятное влияние кофе на организм: + 1 аргумент от дерматологов

Кофе благоприятно влияет на течение розацеа у женщин.

Как известно, розацеа — это заболевание, связанное со снижением тонуса поверхностных артериол вследствие целого ряда причин: от алиментарных (употребление шоколада, алкоголя, острой пищи) и физических (воздействие солнца или мороза) до тяжелых эндогенных (иммунодефициты, патология гемостаза и многие другие). Разумеется, лечение среднетяжелых и тяжелых форм требует индивидуально подобранного, этиологического и зачастую «агрессивного» лечения. Но поскольку это заболевание имеет волнообразный, хронический характер, продолжается поиск способов поддержания состояния ремиссии. И такой способ найден, да еще и очень приятный!

Употребление кофе снижает риск развития и обострения розацеа, причем кофеин из других источников (чай, шоколад) не обладает таким защитным действием — сообщают китайские исследователи.

Было выявлено снижение риска обострения розацеа на 23 % при употреблении 4-х чашек кофе в день. Употребление кофе без кофеина такого результата не показало, что позволяет сделать вывод, что действующим веществом в этом механизме является именно кофеин.

Авторы предполагают, что кофеин влияет на сократительную способность сосудов, а именно препятствует вазодилатации. Кофеин также является антиоксидантом и обладает слабым иммунодепрессивным действием, вследствие чего приглушается воспаление. Он также может изменять уровни адреналина, норадреналина и кортизола, которые способствуют обострению заболевания.


Оригинальное название: Association of Caffeine Intake and Caffeinated Coffee Consumption With Risk of Incident Rosacea In Women
Авторы: Suyun Li, Michael L. Chen, Aaron M. Drucker и др.
Публикация: JAMA Dermatol. October 17, 2018
DOI: 10.1001/jamadermatol.2018.3301
Ссылка: https://jamanetwork.com/journals/jamadermatology/fullarticle/2707780