STING: ДНК как индуктор иммунного ответа

Знаете ли вы, что функции ДНК в организме человека не исчерпываются хранением и передачей генетической информации? Вторая, менее известная роль известной молекулы состоит в участии в работе иммунитета. Попадая за пределы ядра клетки, ДНК становится сигналом опасности. Такие сигналы служат неотъемлемым условием запуска полноценного иммунного ответа как против инфекционных агентов, так и против опухолей. Однако несмотря на то что иммуностимулирующие свойства ДНК известны на протяжении долгого времени, молекулярные механизмы этого явления начали проясняться лишь недавно. В 2008 году было открыто центральное звено этой системы — молекула STING.

Прошло десять лет с момента публикации статьи, в которой Ishikawa и соавт. сообщили об открытии трансмембранного белка эндоплазматической сети, повышающего экспрессию интерферона бета в ответ на детекцию вирусов или внутриклеточной двухцепочечной ДНК. Авторы назвали молекулу STING — stimulator of interferon genes. Таким образом было обнаружено недостающее звено между детекцией цитозольной ДНК и иммунным сигналингом. Впоследствии было показано, что STING выполняет роль адаптерного белка, на который передается сигнал от большинства известных сенсоров ДНК (STING способен самостоятельно распознавать ДНК, но с меньшей аффинностью).

Механизм работы STING

В состоянии гомеостаза внеядерная ДНК оперативно разрушается ДНК-азами (TREX1, RNase H2), не допускающими развитие иммунного ответа. Однако если что-то пошло не так, например, произошли:

• заражение клетки ДНК-вирусами, ретровирусами, внутриклеточными прокариотами,
  
• возрастание содержания ДНК в микроокружении,
  
• фагоцитоз погибших клеток,
  
• повреждения ДНК,
  
• хромосомная нестабильность,
  
• повреждения митохондрий,
  

то деградация ДНК прекращается и она накапливается в цитоплазме. Поскольку в норме ДНК в цитоплазме находиться не должна, это служит сигналом опасности и запускает иммунный ответ. Цитозольная ДНК распознается специальными сенсорами, от которых сигнал передается на STING. Основным сенсором, активирующим STING, является синтаза циклического ГМФ-АМФ (cGAS), открытая в 2013 году. После распознавания ДНК в цитоплазме (вирусного, бактериального или эндогенного происхождения) она конденсирует АТФ и ГТФ с образованием вторичного мессенджера цикло-ГМФ-АМФ (cGAMP), который и активирует STING. Другие циклические динуклеотиды (CDNs), такие как цикло-диАМФ и цикло-диГМФ, также могут активировать STING. Интересно, что cGAMP может передаваться в окружающие клетки через щелевые межклеточные контакты (gap junctions), тем самым распространяя STING сигналинг и иммунный ответ.

Димеры STING активируют по крайней мере три киназы:

• TANK-binding kinase 1 (TBK1);
  
• mitogen-activated protein kinase kinase kinase 14 (MAP3K14 или NIK);
  
• IκB kinase (IKK).
  

Эти сигнальные пути приводят к активации IRF3 (interferon regulatory factor 3) и NF-κB сигнального пути, основным результатом чего является синтез интерферонов 1 типа (IFN-α и IFN-β) и других антивирусных молекул и медиаторов воспаления.

Схема сигнального пути cGAS-STING

Функционирование STING показано в нескольких типах клеток, включая макрофаги, дендритные клетки, Т-лимфоциты, некоторые фибробласты, эндотелиальные и эпителиальные клетки. Активация STING в результате распознавания инфекционных агентов и сигналов опасности необходима для оптимальной активации антигенпрезентирующих клеток и, соответственно, запуска адекватного адаптивного иммунного ответа. В противоопухолевом ответе это работает так: погибающие клетки опухоли служат источником ДНК, которая распознается системами детекции дендритных клеток. STING сигналинг в дендритных клетках позволяет им эффективно активировать цитотоксические Т-лимфоциты, осуществляющие эрадикацию опухоли.

Являясь важным компонентом противоопухолевого иммунного ответа, STING определяет эффективность иммунотерапии и, в значительной части — традиционных методов лечения рака, поскольку их эффект включает не только прямую гибель клеток, но и запущенный в результате этой гибели иммунный ответ. В доклинических моделях индуцированный радиотерапией противоопухолевый иммунитет при отсутствии STING не развивался должным образом, immune checkpoint blockade не имела терапевтического эффекта. Кроме того, было показано, что во многих опухолевых клетках данный сигнальный путь ингибируется для избежания продукции интерферонов и запуска иммунного ответа. Учитывая все вышесказанное, STING привлекает большое внимание в иммунотерапии рака как потенциальный эффективный индуктор противоопухолевого иммунного ответа. В настоящее время проходят клинические испытания безопасности и эффективности одного из синтетических агонистов STING у пациентов с метастатическими солидными опухолями или лимфомами (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02675439).

Необходимо заметить, что, несмотря на то что большинство исследований предполагает возможность эффективного использования агонистов STING в терапии рака, требуется тщательное выяснение контекста, в которых активация данного сигнального пути оказывает противоопухолевый эффект. Было показано, что в некоторых случаях STING сигналинг в дендритных клетках приводит к продукции индоламин-2,3-диоксигеназы и, соответственно, иммуносупрессии и прогрессии опухоли. Хроническая активация STING, вызванная, например, хромосомной нестабильностью, приводит к активации неканонического сигнального пути NF-κB и способствует метастазированию. Нарушения в регуляции данного сигнального пути могут быть вовлечены в патогенез аутоиммунных заболеваний, поскольку STING распознает аутоДНК. Кроме того, не до конца ясна функция данного сигнального пути в других типах клеток. Так, Т-лимфоциты характеризуются высокой экспрессией STING и специфическим ответом на запуск данного сигнального пути, выражающимся в активации р53-зависимых генов и индукции апоптоза.

Таким образом, STING является необходимым звеном иммунного ответа после распознавания цитозольной ДНК. Открытие данного сигнального пути и изучение его вклада в различные иммунные ответы открывает возможности использования иммуностимулирующих свойств ДНК в терапии различных заболеваний. Сейчас STING привлекает большое внимание в контексте лечения рака, поэтому необходимы дальнейшие исследования, направленные на уточнение условий, при которых он проявит свой противоопухолевый потенциал.

Источники

1. Ishikawa, Hiroki, and Glen N. Barber. "STING is an endoplasmic reticulum adaptor that facilitates innate immune signalling." Nature 455.7213 (2008): 674.
   
2. Ishikawa, Hiroki, Zhe Ma, and Glen N. Barber. "STING regulates intracellular DNA-mediated, type I interferon-dependent innate immunity." Nature 461.7265 (2009): 788.
   
3. Vargas, Thaiz Rivera, Isis Benoit-Lizon, and Lionel Apetoh. "Rationale for stimulator of interferon genes–targeted cancer immunotherapy." European Journal of Cancer 75 (2017): 86-97.
   
4. Gulen, Muhammet F., et al. "Signalling strength determines proapoptotic functions of STING." Nature communications 8.1 (2017): 427.
   
5. Galluzzi, Lorenzo, et al. "SnapShot: cGAS-STING signaling." Cell 173.1 (2018): 276-276.