Синдром Ли-Фраумени (LFS) — это редкий, доминантно-наследуемый синдром предрасположенности к раку, который был впервые описан в 1969 году. В большинстве семей он вызван гаметными мутациями в гене TP53 и характеризуется ранней манифестацией множественных специфических видов рака и очень высокой продолжительностью риска развития рака. Несмотря на значительный прогресс в понимании молекулярной биологии гена TP53, оптимальное клиническое лечение этого синдрома еще не подобрано.

Открытие. LFS был впервые описан в 1969 году докторами Фредериком Ли и Джозефом Фраумени-младшим в докладе о семьях с разнообразными ранне-манифестирующими заболеваниями раком, включая детские саркомы и рак молочной железы у молодых людей. LFS имеет аутосомно-доминантный тип наследования с тенденцией к множественным первичным видам рака. Хотя саркомы костей и мягких тканей, рак молочной железы, адренокортикальная карцинома, опухоли головного мозга и лейкемия остаются признаками LFS, последующие исследования показали, что спектр развивающихся форм рака более генетически разнообразен и включает рак легких, прямой кишки, желудка, простаты, яичника, поджелудочной железы, а также лимфомы, меланомы и карциномы сосудистого сплетения. Кроме того, Ли-Фраумени-подобный синдром (LFL — Li-Fraumeni Like) аналогичен LFS, но определяется менее строгими классификационными критериями, следовательно семьи с синдромом LFL имеют более низкую распространенность мутаций TP53; мутация гена TP53 может быть идентифицирована в 70% семейств LFS, в тоже время только в 20–40% семьях с синдромом LFL идентифицируется данная мутация.

Ген ТР53. Ген TP53 был найден в локусе 17p13.1 17-ой хромосомы в 1986 году и впоследствии определен в качестве основной причины LFS. Наиболее вредные гаметные мутации происходят в доменах связывания ДНК, и соматические мутации гена TP53 часто идентифицируются в различных типах рака. Белок р53 играет важную роль в различных клеточных процессах, включая остановку роста, апоптоз или усиленную репарацию ДНК в ответ на повреждение и множественные формы клеточного стресса, а также в регулировании имплантации эмбриона и репродуктивной способности. Кроме того, связь между белком р53, митохондриальным дыханием и регуляцией клеточного цикла может быть вычислена (29e31), поскольку она может дать представление о механизмах, через которые мутации гена ТР53 могут способствовать развитию опухоли. Вариабельность пути белка р53 и относительная редкость LFS сделали поиск различных типов рака и возраста манифестации у пациентов с гаметными мутациями гена TP53 настоящим соревнованием. Однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) в генах TP53 и MDM2, интегральный компонент функции белка p53, по-видимому, влияют на возраст манифестации рака в LFS. Короткие теломеры также были связаны с более ранним началом первого случая заболевания раком у индивида. Уровень генетической нестабильности, измеряемый геномной вариацией числа копий (CNV-copy number variations), выше у лиц с гаметными мутациями гена TP53, чем у здоровых пациентов, и повышенный у носителей мутаций с раком в анамнезе. В настоящее время нет никаких инструментов для прогнозирования рака у отдельного человека с LFS: какой тип рака возникнет и в каком возрасте манифестирует. Таким образом, объединяя информацию, полученную из специфической мутации гена TP53, выбранного набора генетических маркеров (например, MDM2 SNP 309; дупликация PIN3 в гене ТР53) и мер генетической нестабильности (например, длина теломера, частота CNV), стало возможным деление людей с LFS на низкие, средние, высокие группы риска, с рекомендациями по скринингу на основе уровня риска.

Рис.1 Критерии постановки диагноза LFS и генетического анализа.

Классические критерии LFS

■ Пробанд c саркомой, диагностируемой до 45 лет, и ближайший родственник с раком, диагностированным в возрасте 45 лет, и родственник первой или второй степени родства с любым раком с началом в возрасте 45 лет или саркомой в любом возрасте.

Критерий синдрома LFL (Birch)

■ Пробанд с любым детским раком, саркомой, опухолью головного мозга или АКК с манифестацией в возрасте до 45 лет, и родственник первой или второй степени родства с основным видом рака LFS (саркома, рак молочной железы, опухоль головного мозга, АКК или лейкемия) с манифестацией в любом возрасте, и родственник первой или второй степени родства с любым раком с началом до 60 лет.

Критерий синдрома LFL (Eeles)

■ Два человека первой или второй степени родства с основной злокачественной опухолью LFS (саркома, предменопаузальный рак молочной железы, опухоль головного мозга, АКК, лейкемия или бронхоальвеолярный рак легких) в любом возрасте.

Критерий Chompret для генетического анализа гена ТР53

■ Пробанд с однократной опухолью LFS (саркома, предменопаузальный рак молочной железы, опухоль головного мозга, АКК, лейкемия или рак легкого [бронхоальвеолярный]) в возрасте 46 лет, и по крайней мере один родственник первой или второй степени родства с основной опухолью LFS (кроме рака молочной железы, если у пробанда есть рак молочной железы) с манифестацией в возрасте 56 лет или с множественными опухолями

■ ИЛИ пробанд с множественными опухолями (за исключением множественного рака молочной железы), две из которых являются основными опухолями LFS, причем впервые диагностирована в возрасте 46 лет

■ ИЛИ пробанд, диагностированный с карциномой АКК или сосудистого сплетения, независимо от семейной истории.

Рис.2 Рекомендуемый график по надзору за опухолями.

ACC(адренокортикальный рак)
■ УЗИ брюшной полости каждые 3–4 месяца от рождения до 10 лет

Рак молочной железы
■ Тренировка и обучение в самообследовании груди с 18 лет
■ Клиническое исследование груди каждые 6–12 месяцев, начиная с 20–25 лет
■ Ежегодная МРТ молочной железы, начиная с 20–25 лет до 50 лет
■ Обсуждение двусторонней мастэктомии, уменьшающей риск

Опухоль мозга
■ МРТ мозга, которая должна быть включена в ежегодный МРТ-анализ всего тела
■ Ежегодная неврологическая экспертиза

Cаркома
■ Ежегодная МРТ всего тела
■ Ежегодный комплексный медицинский осмотр

Гематопоэтический рак
■ Ежегодный полный анализ крови с 18-летнего возраста

CRC (колоректальный рак)
■ Колоноскопии 5 раз в год, увеличение на 2–5 раз в год от 25 лет или, в случаях известной семейной историей этого заболевания, с возраста предшествующего самой ранней манифестации минус 10 лет
■ Необходимо дать полную информацию о риске, связанном с колоноскопией

Рак желудка
■ Эндоскопия 5 раз в год с полным объяснением риска эндоскопии, увеличение
на 2–5 раз в год от 25 лет или, в случаях с известной семейной историей
этого заболевания

Клинический случай.

Пациент Б., 19 лет (1991 г. р.), впервые был госпитализирован в ФГБУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина» РАМН в ноябре 2006 г. в 15-летнем возрасте с диагнозом остеосаркома нижней трети левой бедренной кости. Диагноз верифицирован путем открытой биопсии. Проведено комбинированное лечение, которое на первом этапе включало 4 курса неоадъювантной полихимиотерапии по схеме: доксорубицин + цисплатин (с 30.11.06 по 17.02.07), на втором — хирургическое пособие в объеме резекции дистального отдела левой бедренной кости с замещением дефекта эндопротезом коленного сустава (13.03.07). При гистологическом исследовании удаленной опухоли отмечены признаки лечебного патоморфоза III степени, в краях резекции элементов опухоли не найдено.

В адъювантном режиме с 27.03.07 больной получил с чередованием 3 курса полихимиотерапии по схеме: доксорубицин + циклофосфан + цисплатин и 3 курса по схеме: ифосфамид с эквивалентным количеством уромитексана + этопозид. При очередном контрольном обследовании в апреле 2009 г. выявлено объемное образование в правом надпочечнике, первично расцененное как метастаз остеосаркомы. В связи с этим больному было проведено 3 курса полихимиотерапии по схеме: ифосфамид + этопозид + карбоплатин (с 06.09 по 08.09), на фоне которой появились признаки хронической почечной недостаточности. На следующем этапе выполнена лапароскопическая адреналэктомия справа. По результатам планового гистологического исследования диагностирован адренокортикальный рак. В марте 2010 г. у пациента появились жалобы на головную боль, тошноту, рвоту и шаткость при ходьбе. При МРТ головного мозга с контрастированием визуализировано объемное образование округлой формы с нечеткими контурами, размерами 3,0 × 2,9 см, кистозно-солидной структуры в области червя мозжечка с вентральным распространением в IV желудочек, на фоне окклюзионной гидроцефалии, вновь предварительно расцененный как метастаз остеосаркомы. 31.03.10 больному выполнено хирургическое вмешательство в объеме удаления опухоли червя мозжечка с наружным вентрикулярным дренированием переднего рога бокового желудочка. При плановом морфологическом исследовании операционного материала констатировано разрастание медуллобластомы GIV преимущественно «классического» варианта строения. На следующем этапе (05.05.10—10.06.10) проведена лучевая терапия на головной и спинной мозг (СОД 34 Гр + локально на область задней черепной ямки разовая очаговая доза 2 Гр, СОД 54 Гр). Химиотерапия больному не проводилась ввиду наличия почечной недостаточности. При контрольном комплексном обследовании в октябре 2010 г. данных, подтверждающих прогрессирование заболевания, не получено. Ухудшение состояния пациента произошло в январе 2011 г., когда появились грубый нижний парапарез и нарушение функции тазовых органов. При МРТ головного и спинного мозга с контрастированием обнаружено метастатическое поражение продолговатого мозга, спинного мозга, мозговых оболочек. Пациент умер 27.02.11 от прогрессирования основного заболевания.

Семейный анамнез пациента, за исключением деда по отцовской линии, умершего от рака желудка в возрасте 70 лет, не отягощен. С учетом «классического» варианта развития ПМЗН, характерных для СЛФ, пациенту было проведено молекулярно-генетическое обследование в объеме определения первичной структуры кодирующей части гена ТР53 (3–11-й экзон) для исключения/подтверждения наследственной этиологии заболевания с использованием методов полимеразной цепной реакции, конформационно-чувствительного электрофореза и секвенирования.

При исследовании ДНК, выделенной из лимфоцитов периферической крови, выявлены наследуемые герминальная миссенс-мутация G245S (p.Gly245Ser; c.733G/A) в 7-м экзоне гена ТР53 в гетерозиготном состоянии и полиморфные варианты в 4-м экзоне — R72P и 3-м интроне — Int3dup16 в гетерозиготном состоянии. Выявленные структурные перестройки зарегистрированы в международной базе данных IARC. Для молекулярно-генетического анализа опухоли были доступны только образцы операционного материала медуллобластомы. При исследовании ДНК, выделенной из срезов с парафиновых блоков опухоли с использованием метода прямого секвенирования, выявлен аллельный дисбаланс (потеря гетерозиготности) в 7-м локусе экзона гена ТР53 с потерей аллеля «дикого» типа, что приводит к полной инактивации функций гена ТР53, подтверждая развитие опухоли по классическому механизму наследственного канцерогенеза.

Источники

McBride K. A. et al. Li-Fraumeni syndrome: cancer risk assessment and clinical management //Nature Reviews Clinical Oncology. – 2014. – Т. 11. – №. 5. – С. 260.
Mai P. L. et al. Li-Fraumeni syndrome: report of a clinical research workshop and creation of a research consortium //Cancer genetics. – 2012. – Т. 205. – №. 10. – С. 479-487.
Любченко Л. Н. и др. Синдром Ли-Фраумени: ТР53-ассоциированные первично-множественные злокачественные опухоли //Вестник РОНЦ им. НН Блохина РАМН. – 2012. – Т. 23. – №. 2.