Трансплантация костного мозга на сегодняшний день представляет из себя активно развивающуюся область медицины, на которую хотели поставить крест в середине XX века. Ежегодно проводится более 20 тысяч трансплантаций в США [1], 46 тысяч трансплантаций в Европе [2], а суммарное число проведенных процедур за всю историю с середины XX века превысило 1,5 миллиона. В России тем временем за 2023 год было проведено около 2700 трансплантаций костного мозга [3]. Суть методики состоит в трансплантации костного мозга/гемопоэтических стволовых клеток пациентам, предварительно подготовленных с помощью химиотерапии с целью избежания отторжения донорского костного мозга. Однако на пути развития этой области медицины возникало множество препятствий.

Ключевыми вызовами, с которыми столкнулись первые исследователи, были отторжение трансплантата и реакция трансплантат-против хозяина (РТПХ). РТПХ представляет из себя генерализованную провоспалительную реакцию, которая осуществляется донорскими иммунокомпетентными клетками, попавшими в организм реципиента. Основными органами, которые поражаются при РТПХ, являются кожа, ЖКТ, суставы и респираторный тракт [4].

История трансплантации костного мозга

Обратимся к истокам, чтобы лучше понять текущее состояние трансплантации костного мозга. Всю историю, начиная с первой успешной трансплантации костного мозга, можно уместить в промежуток длинной чуть более 50 лет. Однако путь к этим успехам прокладывался с конца XIX века. W.E. Quine впервые опубликовал обзор различных методов применения костного мозга с целью лечения заболеваний крови у людей в 1891 г. [5], но в данных случаях костный мозг был животным и применялся перорально.

В 1895 г. Вильгельм Рентген открыл ионизирующее излучение. В будущем именно влияние радиации на живые клетки очень сильно подтолкнет развитие трансплантации костного мозга. В том же 1895 году двое немецких ученых H.E. Albers-Schönberg и H. Frieben начали изучать эффекты рентгеновского излучения на сперматогенез у кроликов и морских свинок [6-8]. В период между 1904 и 1905 годами Бергонье и Трибондо опубликовали свои первые наблюдения об облучении яичек крыс [9]. Так, в 1906 году был постулирован закон Бергонье и Трибондо — «Чем быстрее клетки размножаются, чем продолжительнее у них фаза митоза и чем менее они дифференцированы, тем более эти клетки чувствительны к облучению». Эти открытия заложили основу для дальнейших открытий в радиобиологии и трансплантации костного мозга.

Новый виток в исследованиях трансплантации костного мозга начался только после Второй мировой войны. В августе 1945 г. атомные бомбы, сброшенные на Хиросиму и Нагасаки, принесли огромные разрушения. Эти бомбардировки не только завершили Вторую мировую войну, но и принесли объект для изучения — радиационные эффекты на живые организмы.

Многие из тех, кто пережил момент взрыва, стали проявлять тяжелые симптомы лучевой болезни. Одним из самых тяжелых эффектов было нарушение кроветворения, которое сопровождалось анемией, лейкопенией и тромбоцитопенией.

События в Японии подтолкнули научное сообщество к дальнейшему изучению влияния ионизирующего излучения на живые организмы. Исследования ранних эффектов радиации начала XX века, обрели новый смысл и актуальность.

В 40–50 гг. XX века Леон Якобсон обнаружил, что у мышей при защите селезенки, головы, конечностей и печени свинцом, в случае облучения всего тела, симптомов лучевой болезни не возникало [10,11]. Эгон Лоренц с коллегами доказали эффективность внутривенного введения костного мозга после воздействия ионизирующего излучения для предотвращения лучевой болезни в опытах на морских свинках [13]. В связи с этим было выдвинуто предположение о наличии «гуморального» фактора, который находится в костном мозге или селезенке и защищает организм от радиации [12,14].

Дальнейшие исследования на мышах подтолкнули клиницистов к первым попыткам проведения трансплантаций костного мозга среди людей, что привело к ужасным результатам, в связи с которыми возникло подозрение, что преодолеть трансплантационный барьер между разными людьми не удастся. Первые исследования среди людей были проведены Томасом в 1955–1957 гг. Из 6 пациентов добиться хотя бы транзиторного донорского гемопоэза удалось лишь в 1 случае. В 1990 году Томас совместно с Д. Мюррейем получили нобелевскую премию по физиологии и медицине «за открытия, касающиеся трансплантации органов и клеток при лечении болезней». В итоге, к концу 1960 гг. многие врачи и биологи отказались от дальнейших исследований в этом направлении [15].

В 1958 году Жан Доссе обнаружил молекулы главного комплекса гистосовместимости (MHC) на лейкоцитах человека, которые впоследствии были названы Human Leukocyte antigen (HLA). Дальнейшие исследования позволили идентифицировать целую группу генов и антигенов, составляющих систему HLA, которая играет ключевую роль в иммунной системе человека, особенно в распознавании «своих» и «чужих» клеток. В 1980 году Жан Доссе, совместно с Джорджем Снеллом и Барухом Бенасеррафом, был удостоен Нобелевской премии по физиологии или медицине «за открытия в области генетически определяемых структур на поверхности клеток, регулирующих иммунологические реакции».

За следующее десятилетие были разработаны новые методы выделения костного мозга, проведения иммуносупрессии у реципиентов, а также появились первые in vitro модели проверки гистосовместимости. Эпштейн и соавторы в 1958 году выявили, что чем выше совместимость донора и реципиента, тем выше частота приживления донорского костного мозга и ниже частота РТПХ [16]. В это же время РТПХ оставалась тяжелым осложнением после трансплантации костного мозга. В 1970 году Строб и Эпштейн предложили применение метотрексата для профилактики РТПХ после трансплантации, что в будущем стало стандартом на многие годы [17]. Несмотря на эти трудности, упорные исследования привели к значительному прогрессу. С развитием технологий и накоплением опыта были определены различные виды трансплантации и показания к ним.

Классификация и показания к трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК)

Аутологичная трансплантация костного мозга (поддержка аутологичными стволовыми клетками/stem cell rescue)

Аутологичная ТГСК (ауто-ТГСК) — метод, в основе которого лежит применение высокодозной химотерапии с последующем введением гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) («stem cell rescue»), заранее собранных у самого реципиента (при условии отсутствия опухолевых клеток в костном мозге по данным миелограммы). В этом случае основной лечебный эффект достигается за счёт высокодозной химиотерапии, которая ведет к долгой миелосупрессии и вероятным отсутствием восстановления собственного кроветворения без поддержки ГСК. Ауто-ТГСК применяется при злокачественных заболеваниях: множественной миеломе, герминогенно-клеточных опухолях, образованиях ЦНС, лимфомах, опухоли Вильмса, нейробластоме, саркоме Юинга и некоторых других видах сарком [18].

Аллогенная трансплантация костного мозга (алло-ТГСК)

Данный метод заключается в пересадке ГСК/костного мозга от донора и применяется преимущественно при заболеваниях с непосредственным поражением клеток костного мозга. Связана с большими рисками инфекционных и иммунных осложнений. В случае аллогенной ТГСК помимо начала кроветворения донорскими клетками, возникает эффект «трансплантат против лейкемии» (Graft versus leukemia effect, GVL), заключающийся в реакции донорских Т-клеток на опухолевые клетки реципиента [19,20]. Отдельным видом аллогенной ТГСК является сингенная трансплантация ГСК/костного мозга от однояйцевого близнеца.

Основными заболеваниями, при лечении которых применяется алло-ТГСК — это гемобластозы, к которым относятся: острый миелобластный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, хронический миелобластный лейкоз. Помимо этого, алло-ТГСК применяется при лечение незлокачественных заболеваний и состояний, к которым относятся различные варианты миелодиспластического синдрома, иммунодефициты, апластические анемии, талассемия, серповидно-клеточная анемия, болезни обмена (дефицит липополисахаридазы), редкие генетические синдромы (синдром Швахманна-Даймонда, анемия Фанкони, анемия Даймонда-Блэкфана и другие).

Источники гемопоэтических стволовых клеток

Выбор источника гемопоэтических стволовых клеток играет ключевую роль в успехе трансплантации. Существует несколько основных источников для получения стволовых кроветворных клеток: непосредственно костный мозг, периферические стволовые кроветворные клетки и пуповинная кровь.

Нативный костный мозг

Традиционно основным источником ГСК была костномозговая ткань, собранная напрямую. Нативный костный мозг в отличие от других источников содержит меньшее количество зрелых Т-клеток, что снижает риски развития РТПХ, но с другой стороны снижает эффект «трансплантат против лейкемии». Также в случае забора костного мозга возникают риски со стороны донора, связанные с наркозом и инвазивным вмешательством.

В 1990 г. были предложены новые источники ГСК — периферические стволовые кроветворные клетки (ПСКК) и пуповинная кровь. Несмотря на многие различия при использовании этих источников ГСК, результаты их применения сравнимы с применением нативного костного мозга [21,22].

Периферические стволовые кроветворные клетки (ПСКК/PBSC)

При использовании периферических стволовых клеток сразу же бросаются в глаза положительные отличия для донора: отсутствие необходимости в наркозе, возможность сбора стволовых клеток без необходимости госпитализации [23,24]. Для реципиента основным отличием от применения костного мозга является более раннее приживление и начало донорского кроветворения. Также в ПСКК содержится большее количество Т-клеток, ведущих к усилению эффекта «трансплантат против лейкемии», но также увеличивающих риски развития РТПХ [23, 25].

Пуповинная кровь (cord blood)

Первые попытки применения пуповинной крови были связаны, в первую очередь, с отсутствием доноров для некоторых пациентов. У первых реципиентов пуповинной крови отмечалась высокая летальность, связанная с тяжестью состояния и большими сроками приживления донорских ГСК [26]. Главным плюсом применения пуповинной крови в качестве источника кроветворных клеток является большая возможность её применения от частично совместимых доноров. Так, в случае костного мозга и ПСКК оптимальным числом совпадающих аллелей являются 8-–10 из 10, но при применении пуповинной крови число совпадений может быть 6 из 10 [27-29]. Также важным ограничением применения пуповинной крови является абсолютное число ГСК, которые можно выделить из материала, поскольку необходимое количество клеток зависит от веса реципиента [30].

Таблица 1 | Виды ТГСК

Подбор донора

Успех проведения алло-ТГСК сильно зависит от совместимости донора и реципиента по человеческим лейкоцитарным антигенам (HLA), так же известным как главный комплекс гистосовместимости I класса (MHC I class). Сейчас существует огромное количество регистров доноров костного мозга, в которых содержатся данные об аллелях HLA у потенциальных доноров, прошедших HLA-типирование.

Оптимальным донором костного мозга считается полностью HLA-совместимый сиблинг. К сожалению, далеко не все пациенты имеют такую возможность. В связи с этим, следующим шагом является поиск неродственного донора. С этой целью с конца XX века создаются и расширяются регистры доноров костного мозга, которые позволяют производить поиск подходящих доноров. На сегодня в международных базах данных имеется информация о более чем 40 миллионах доноров [31]. В России есть несколько отдельных регистров доноров костного мозга. В 2021–2023 году был создан Федеральный регистр доноров костного мозга, объединивший в себе данные о донорах из других российских регистров [32]. На 2024 год в нем содержится информация о более чем 300 тысячах потенциальных доноров [33].

Рисунок 1 | Алгоритм выбора донора костного мозга.

Секвенирование 10 аллелей в 5 участках — HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-DR и HLA-DQ является золотым стандартом определения совместимости доноров и реципиентов при проведении алло-ТГСК. При неродственной трансплантации совместимость донора должна быть на уровне 9–10/10 [34].

Кондиционирование перед ТГСК

Кондиционирование перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток представляет собой подготовку организма пациента с помощью химиотерапии и/или лучевой терапии и преследует 2 основных цели: эрадикация опухолевых клеток, иммуносупрессия реципиента с целью профилактики отторжения трансплантата [35].

Режимы кондиционирования

Режимом кондиционирования является высокодозная химио- и/или иммунотерапия, целью которой является разрушение костного мозга реципиента совместно с подавлением его иммунной системы. Они разделяются на миелоаблятивные (Myeloablative conditioning, MAC) и режимы пониженной интенсивности (Reduced intensity conditioning, RIC).

В основе кондиционирования лежит совместное применение иммуносупрессивных препаратов и миелоаблятивных препаратов. Первые используются с целью подавления донорской иммунной системы для профилактики отторжения трансплантата, к ним относятся циклофосфамид, флударабин, антитимоцитарный глобулин, некоторые таргетные препараты. Вторые препараты представляют из себя преимущественно алкилирующие агенты, направленные на разрушение донорского костного мозга, например, бусульфан, треосульфан[36]. Также существуют препараты, совмещающие обе функции, к ним можно отнести мелфалан и тотальное облучение тела (в зависимости от дозы).

Миелоблятивные режимы кондицинирования представляют из себя высокотоксичные схемы терапии. Основным их отличием является наличие выраженной панцитопении и невозможность восстановления донорского кроветворения после терапии и, как следствие, необходимость применения стволовых кроветворных клеток для восстановления гемопоэза. Применение MAC ведет к быстрому приживлению трансплантата, но высокая токсичность и частота РТПХ связаны с высокой летальностью ассоциированной с трансплантацией (Transplant-related mortality, TRM) [37].

Немиелоаблятивными режимами кондиционирования являются схемы химиотерапии и/или облучения со снижением доз, при которых возможно восстановление донорского кроветворения без трансплантации гемопоэтических стволовых клеток и при которых не отмечается выраженной цитопении [38].

К RIC относятся режимы кондиционирования, не попадающие под определение миелоаблятивных и немиелоаблятивных [39].

Таблица 2 | Примеры режимов кондиционирования, отмечены суммарные дозы.

Несколько особняком стоят режимы кондиционирования при солидных новообразованиях и лимфомах.

Профилактика РТПХ

Основные проблемами после алло-ТГСК являются: рецидив исходного заболевания, реакция трансплантат против хозяина (РТПХ) и инфекционные заболевания [7–10]. Для улучшения результатов алло-ТГСК предпринимались попытки решения этих проблем за счет более ранней диагностики осложнений и применения профилактической терапии. Это привело к значительным изменениям в технологии проведения алло-ТГСК, лечении и отборе пациентов и доноров. В частности, введение в начале 1980-х годов комбинации циклоспорина и метотрексата значительно снизило случаи тяжелых форм острой РТПХ и улучшило выживаемость [40].

В настоящее время для профилактики РТПХ на ранних сроках используются введение циклофосфамида (PTCy), ингибиторов кальциневрина, микофенолата мофетила (ММФ), альфа-/бета-деплеция трансплантата, применение руксолитиниба. Основной целью данной терапии является снижение активности донорских Т-клеток, которые являются причиной развития РТПХ.

Стандартным режимом профилактики РТПХ является комбинация циклоспорина А и короткого курса метотрексата [41]. Позднее появились схемы профилактики, в которых циклоспорин А заменялся на такролимус или сиролимус [42, 43].

Посттрансплантационный циклофосфамид (PTCy) является современным и распространенным методом профилактики РТПХ. Его введение проводится в первые дни после ТГСК, одновременно с этим используются другие иммуносупрессоры, например, циклоспорин А. Именно этот метод позволил снизить смертность при неполностью совместимых трансплантациях [44, 45].

Более современным методом профилактики РТПХ является α/β-деплеция трансплантата, в ходе которой из него удаляются донорские Т-лимфоциты. В основе метода лежит применение иммуномагнитной селекции клеток, которые удаляются из трансплантата.[46]. С одной стороны это ведет к снижению и тяжести частоты РТПХ, но с другой стороны уменьшается эффект трансплантата против лейкемии, что остается открытым вопросом [47].

Применение новых пероральных иммуносупрессоров становится все более распространенным методом профилактики РТПХ. Так, в последние годы руксолитиниб — ингибитор JAK-киназ — все чаще находит применение у пациентов проходящих ТГСК [48,49].

Профилактика инфекционных осложнений

Сама процедура трансплантации гемопоэтических стволовых клеток подразумевает длительный период цитопении у пациентов, длительное применение иммуносупрессоров и регулярные трансфузии компонентов крови. В период проведения ТГСК важен регулярный мониторинг микрофлоры у пациента во всех локусах: регулярные бактериологические и микологические исследования, а также ПЦР диагностика вирусных инфекций. После проведения ТГСК важен тщательный контроль вирусных инфекций у пациентов. Проводится мониторинг следующих инфекций: ЦМВ, ВЭБ, ВГЧ-1, 2, 6, БК-вирусы, аденовирус [50]. В случае бактериальных инфекций проводятся регулярные посевы со слизистых, кожи, также как посевы мочи, кала, крови. При необходимости проводятся посевы из других локусов.

Профилактика вирусных инфекций

В первую очередь проводится профилактика цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции, от контроля которой зависит выживаемость пациентов после ТГСК. В качестве профилактики у пациентов высокого риска на данный момент рекомендовано применение летемовира в течение 3 месяцев после ТГСК [51]. В случае развития ЦМВ инфекции возможна терапия ганцикловиром, валганцикловиром и фоскарнетом. При неэффективности терапии возможно исследование генов резистентности ЦМВ к данным препаратам. Также важен контроль за ВЭБ-инфекцией, которая может привести к возникновению посттрансплантационных лимфом [52]. Для профилактики ВГЧ-1,2 инфекции применяется ацикловир со дня после трансплантации и до восстановления абсолютного количества CD4+ лимфоцитов до 200 кл/мкл [53]. В случае с другими вирусными возбудителями необходим мониторинг их наличия у пациента.

В случае с грибковыми инфекциями применяется профилактика с целью предотвращения инвазивных микозов. Основные грибковые возбудители при ТГСК — плесневые и дрожжевые грибы, к которым относятся кандиды, аспергиллы, мукор, фузариум. Для профилактики микозов у пациентов применяются флуконазол, позаконазол, микафунгин, амфотерицин В. Выбор противомикотического препарата зависит от группы риска пациента и данных резистентности в конкретном трансплантационном центре [54]. Для подтверждения микоза у пациентов необходимо проведение микологического исследования. Однако при подозрении на инвазивный микоз пациентам назначается эмпирическая терапия.

Профилактика бактериальных инфекций

Длительная тяжелая нейтропения, предлеченность, а также применение центральных венозных катетеров обуславливают высокую частоту бактериальных инфекций у пациентов, проходящих через ТГСК. К самым частым бактериальным инфекциям относятся инфекции кровотока, пневмонии, мукозиты и кишечные инфекции. К самым распространенным возбудителям относят различные кокки (стрептококки, стафилококки), микроорганизмы кишечной группы (Enterobacteriaceae, энтерококки, P. aeruginosa, K. pneumoniae). Все еще рассматривается необходимость профилактического назначения антибактериальной терапии у данных пациентов [55]. Основной причиной назначения антибиотиков у пациентов при ТСГК является развитие нейтропенической лихорадки (не менее чем двукратное за сутки повышение температуры тела >38,0°С или однократное повышение температуры >38,3°С при содержании нейтрофилов <0,5·10⁹/л). В случае ее возникновения назначение антибактериальной терапии основывается на данных конкретного центра, данных о резистентности флоры в конкретном отделении, локализации инфекции, результатах предыдущих высевов у пациента. В основе терапии лежит использование деэскалационной стратегии назначения стартовой эмпирической терапии по результатам определения чувствительности возбудителя к антибиотикам [56]. Зачастую стартовыми препаратами выбора являются комбинации цефалоспоринов 4 поколения с амингликозидами. В случаях нестабильной гемодинамики рекомендовано назначение антибиотиков резерва с последующей деэскалацией терапии.

Реабилитация

После проведения ТГСК у пациентов остается большое число проблем, связанных с заболеванием, предшествующим лечением и самой процедурой трансплантации. В предтрансплантационный период проводится комплексная оценка физического и психологического состояния пациента, информирование о процессе трансплантации, возможных осложнениях и важности реабилитации, а также реализация программ пре-реабилитации для улучшения физической подготовки, состояния питания и психологической устойчивости до трансплантации. В острую фазу, во время госпитализации, осуществляется физическая реабилитация для устранения осложнений, связанных с иммобилизацией, таких как атрофия мышц, жесткость суставов и выносливость, посредством индивидуализированных программ упражнений. Эрготерапия помогает пациентам поддерживать деятельность повседневной жизни и адаптироваться к функциональным ограничениям, а психосоциальная поддержка включает консультирование и помощь в управлении тревогой, депрессией и стрессом, связанными с госпитализацией и лечением [57].

В посттрансплантационный период осуществляется продолженная физическая терапия для восстановления силы, выносливости и мобильности, когнитивная реабилитация для устранения когнитивных нарушений, таких как «chemo brain», влияющих на память, внимание и исполнительные функции, а также профессиональная реабилитация для помощи в возвращении к работе или адаптации к новым профессиональным ролям.

Помимо проведения физиотерапии для восстановления подвижности в посттрансплантационном периоде возникает проблема контроля хронической РТПХ. Необходимо тщательно контролировать снижение иммуносупрессивной терапии, продолжать профилактику вирусных и бактериальных инфекций [58]. Немаловажным является проведение профилактической вакцинации при условии восстановления числа иммунокомпетентных клеток [59, 60].

Заключение

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) представляет собой одну из наиболее значимых и динамично развивающихся областей современной медицины, способствуя выживанию и улучшению качества жизни пациентов с различными гематологическими, онкологическими и иммуннологическими заболеваниями. С момента первых попыток проведения трансплантации костного мозга в конце XIX века до современных высокотехнологичных методов достигнут значительный прогресс, обусловленный развитием иммунологии, генетики и технологий иммуносупрессии.

Несмотря на значительные успехи, ТГСК остается сопряженной с рядом серьезных осложнений, таких как реакция трансплантат-против-хозяина (РТПХ) и инфекционные заболевания, которые требуют постоянного внимания и совершенствования профилактических и терапевтических подходов. Развитие методов профилактики РТПХ, включая использование посттрансплантационного циклофосфамида и селективной деплеции Т-лимфоцитов, существенно снизило частоту и тяжесть этого осложнения, однако сохраняются вызовы, связанные с балансировкой иммунной толерантности и антитуморным эффектом трансплантата.

Выбор источника гемопоэтических стволовых клеток и подбор донора остаются критически важными аспектами, влияющими на успех трансплантации и выживаемость пациентов. Современные регистры доноров и методы гистосовместимости позволяют расширить возможности подбора подходящих доноров, однако необходимость дальнейшего увеличения числа зарегистрированных доноров и улучшения методов типирования остается актуальной задачей.

Кондиционирующие режимы, адаптированные под индивидуальные потребности пациентов, а также интеграция новых иммуносупрессоров и антибактериальных препаратов, способствуют повышению эффективности трансплантации и снижению трансплантационно-ассоциированной смертности. Тем не менее длительный иммунодефицит и риск инфекционных осложнений требуют дальнейших исследований и разработки более безопасных и эффективных терапевтических стратегий.

Реабилитация после ТГСК является неотъемлемой частью комплексного ухода за пациентами, способствуя восстановлению физического и психологического состояния, улучшению качества жизни и успешной реинтеграции в общество. Многопрофильный подход к реабилитации, включающий физиотерапию, эрготерапию, когнитивную и профессиональную реабилитацию, позволяет эффективно решать многочисленные проблемы, возникающие после трансплантации.
Будущие направления в области ТГСК включают развитие персонализированных схем терапии, появление новых препаратов и методик для профилактики РТПХ, применение CAR-T терапии на базе ТГСК. Но самым главным направлением должно быть увеличение доступности этих видов терапии и технологий для большего числа пациентов.

Таким образом, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток продолжает оставаться ключевым инструментом в лечении ряда тяжелых заболеваний, сочетая в себе высокую эффективность и сложность проведения. Интеграция передовых медицинских технологий, совершенствование профилактических и терапевтических методов, а также всесторонняя реабилитация пациентов являются залогом дальнейшего успешного развития этой области медицины и повышения выживаемости и качества жизни реципиентов.

Источники:

1. https://bloodstemcell.hrsa.gov/data/donation-and-transplantation-statistics/transplant-activity-report
2. https://www.ebmt.org/sites/def... SW, Levine JE, Ferrara JL. Pathogenesis and management of graft-versus-host disease. Immunol Allergy Clin North Am. 2010 Feb;30(1):75-101. doi: 10.1016/j.iac.2009.10.001. PMID: 20113888; PMCID: PMC4141413
3. Quine WM, E. The remedial application of bone marrow. JAMA. 1896;26:1012.
4. Hoerni B, Bergonié J. Paris: Glyphe; 2007.
5. Albers-Schönberg H, Frieben A. Hodenveränderungen bei Tieren nach Röntgenbestrahlungen. München Med Wschr. 1903;50:2295.
6. Heilmann HP. Radiation oncology: historical development in Germany. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1996;35(2):207–217.
7. Bergonié J, Tribondeau L. Actions des rayons X sur le testicule du rat blanc. C R Soc Biol (Paris). 1904;57:400–402.
8. Jacobson LO. Evidence for a humoral factor (or factors) concerned in recovery from radiation injury: a review. Cancer Res. 1952;12:315–325.
9. Jacobson LO. Hematopoietic responses to radiation injury. Annu Rev Med. 1956;7:345–352.
10. Ford CE, Hamerton JL, Barnes DW, Loutit JF. Cytological identification of radiation-chimaeras. Nature. 1956;177:452–454.
11. Lorenz E, Uphoff D, Reid TR, Shelton E. Modification of irradiation injury in mice and guinea pigs by bone marrow injections. J Natl Cancer Inst. 1951;12:197–201. [PubMed] [Google Scholar].
12. van Bekkum DW, de Vries MJ. Radiation Chimaeras. Edited by Rijswijk, Z. H. Logos Press Limited, London; 1967.
13. Thomas ED, Lochte HL Jr, Lu WC, Ferrebee JW. Intravenous infusion of bone marrow in patients receiving radiation and chemotherapy. N Engl J Med. 1957;257:491–496.
14. Epstein RB, Storb R, Ragde H, Thomas ED. Cytotoxic typing antisera for marrow grafting in littermate dogs. Transplantation. 1968;6:45–58.
15. Storb R, Epstein RB, Graham TC, Thomas ED. Methotrexate regimens for control of graft-versus-host disease in dogs with allogeneic marrow grafts. Transplantation. 1970;9:240–246.
16. Majhail NS, Farnia SH, Carpenter PA, Champlin RE, Crawford S, Marks DI, et al. Indications for Autologous and Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation: Guidelines from the American Society for Blood and Marrow Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2015 Nov;21(11):1863-1869. doi: 10.1016/j.bbmt.2015.07.032. Epub 2015 Aug 7. PMID: 26256941; PMCID: PMC4830270.
17. Remberger M, Ackefors M, Berglund S, et al. Improved survival after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in recent years: a single-center study. Biology of Blood and Marrow Transplantation. 2011;17(11):1688–1697. [PubMed] [Google Scholar]
18. Zane Chiad, Chojecki A. Graft versus Leukemia in 2023. Best Pract Res Clin Haematol. 2023;36(3):101476. doi: 10.1016/j.beha.2023.101476.
19. Holtick U, Albrecht M, Chemnitz JM, Theurich S, Shimabukuro Vornhagen A, Skoetz N, et al. Comparison of bone marrow versus peripheral blood allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for hematological malignancies in adults—a systematic review and meta-analysis. Crit Rev Oncol Hematol. 2015;94:179–188. doi: 10.1016/j.critrevonc.2014.12.007.
20. Chen YH, Xu L, Liu D, Chen H, Zhang X, Han W, et al. Comparative outcomes between cord blood transplantation and bone marrow or peripheral blood stem cell transplantation from unrelated donors in patients with hematologic malignancies: a single-institute analysis. Chin Med J. 2013;126:2499–2503.
21. Dreger P, Glass B, Uharek L, Schmitz N. Allogeneic peripheral blood progenitor cells: current status and future directions. J Hematother. 1996;5:331–337. doi: 10.1089/scd.1.1996.5.331.
22. Eapen M, Le Rademacher J, Antin JH, Champlin RE, Carreras J, Fay J, et al. Effect of stem cell source on outcomes after unrelated donor transplantation in severe aplastic anemia. Blood. 2011;118:2618–2621. doi: 10.1182/blood-2011-05-354001.
23. Wu S, Zhang C, Zhang X, Xu YQ, Deng TX. Is peripheral blood or bone marrow a better source of stem cells for transplantation in cases of HLA matched unrelated donors? A meta-analysis. Crit Rev Oncol Hematol. 2015;96(1):20–33. doi: 10.1016/j.critrevonc.2015.04.0.
24. Laughlin MJ, Barker J, Bambach B, Koc ON, Rizzieri DA, Wagner JE, et al. Hematopoietic engraftment and survival in adult recipients of umbilical-cord blood from unrelated donors. N Engl J Med. 2001;344:1815–1822. doi: 10.1056/NEJM200106143442402.
25. Milano F, Boelens JJ. Stem cell comparison: what can we learn clinically from unrelated cord blood transplantation as an alternative stem cell source? Cytotherapy. 2015;17:695–701. doi: 10.1016/j.jcyt.2015.03.003я.
26. Avery S, Shi W, Lubin M, Gonzales AM, Heller G, Castro-Malaspina H, et al. Influence of infused cell dose and HLA match on engraftment after double-unit cord blood allografts. Blood. 2011;117:3277–3285. doi: 10.1182/blood-2010-08-300491.
27. Rocha V, Gluckman E. Improving outcomes of cord blood transplantation: HLA matching, cell dose and other graft- and transplantation-related factors. Br J Haematol. 2009;147:262–274. doi: 10.1111/j.1365-2141.2009.07883.x.
28. Lund TC, Boitano AE, Delaney CS, Shpall EJ, Wagner JE. Advances in umbilical cord blood manipulation—from niche to bedside. Nat Rev Clin Oncol. 2015;12:163–174. doi: 10.1038/nrclinonc.2014.215.
29. https://statistics.wmda.info/
30. https://rdkm.rusfond.ru/registr/692
31. https://www.interfax.ru/russia/955583
32. Tiercy J. The role of HLA in HSCT. In: Apperley J, Carreras E, Gluckman E, editors. Haematopoietic Stem Cell Transplantation – EBMT Handbook. (2024). p. 111-124
33. Boglarka Gyurkocza, Brenda M. Sandmaier; Conditioning regimens for hematopoietic cell transplantation: one size does not fit all. Blood 2014; 124 (3): 344–353. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2014-02-514778
34. Hagin D, Burroughs L, Torgerson TR. Hematopoietic Stem Cell Transplant for Immune Deficiency and Immune Dysregulation Disorders. Immunol Allergy Clin North Am. 2015;35(4):695–711. doi: 10.1016/j.iac.2015.07.010.
35. Bacigalupo A, Sormani MP, Lamparelli T, Gualandi F, Occhini D, Bregante S, Raiola AM, di Grazia C, Dominietto A, Tedone E, Piaggio G, Podesta M, Bruno B, Oneto R, Lombardi A, Frassoni F, Rolla D, Rollandi G, Viscoli C, Ferro C, Garbarino L, VanLint MT. Reducing transplant-related mortality after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Haematologica. 2004 Oct;89(10):1238–1247.
36. Bacigalupo A, Ballen K, Rizzo D, Giralt S, Lazarus H, Ho V, Apperley J, Slavin S, Pasquini M, Sandmaier BM, Barrett J, Blaise D, Lowski R, Horowitz M. Defining the intensity of conditioning regimens: working definitions. Biol Blood Marrow Transplant. 2009 Dec;15(12):1628-1633. doi: 10.1016/j.bbmt.2009.07.004. Epub 2009 Sep 1. PMID: 19896087; PMCID: PMC2861656.
37. Atilla E, Ataca AP, Demirer T. A Review of Myeloablative vs Reduced Intensity/Non-Myeloablative Regimens in Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantations. Balkan Med J. 2017 Jan;34(1):1-9. doi: 10.4274/balkanmedj.2017.0055. Epub 2017 Jan 5. PMID: 28251017; PMCID: PMC5322516.
38. Ringden O, Horowitz MM, Sondel P, et al. Methotrexate, cyclosporine, or both to prevent graft-versus-host disease after HLA-identical sibling bone marrow transplants for early leukemia? Blood. 1993;81:1094-1101.
39. Storb R, Deeg HJ, Pepe M, et al. Methotrexate and cyclosporine versus cyclosporine alone for prophylaxis of graft-versus-host disease in patients given HLA-identical marrow grafts for leukemia: long-term follow-up of a controlled trial. Blood. 1989;73:1729-1734.
40. Storb R, Raff RF, Appelbaum FR, et al. FK-506 and methotrexate prevent graft-versus-host disease in dogs given 9.2 Gy total body irradiation and marrow grafts from unrelated dog leukocyte antigen-nonidentical donors. Transplantation. 1993;56(4):800-807.
41. Elmariah H, Otoukesh S, Kumar A, Ali H, Arslan S, Shouse G, Pourhassan H, Nishihori T, Faramand R, Mishra A, Khimani F, Fernandez H, Lazaryan A, Nieder M, Perez L, Liu H, Nakamura R, Pidala J, Marcucci G, Forman SJ, Anasetti C, Locke F, Bejanyan N, Al Malki MM. Sirolimus Is an Acceptable Alternative to Tacrolimus for Graft-versus-Host Disease Prophylaxis after Haploidentical Peripheral Blood Stem Cell Transplantation with Post-Transplantation Cyclophosphamide. Transplant Cell Ther. 2024 Feb;30(2):229.e1-229.e11. doi: 10.1016/j.jtct.2023.11.010. Epub 2023 Nov 11. PMID: 37952648.
42. Ruggeri A, Labopin M, Bacigalupo A, et al. Post-transplant cyclophosphamide for graft-versus-host disease prophylaxis in HLA matched sibling or matched unrelated donor transplant for patients with acute leukemia, on behalf of ALWP-EBMT. J Hematol Oncol. 2018;11(1):40.
43. Kanakry CG, Tsai HL, Bolaños-Meade J, et al. Single-agent GVHD prophylaxis with posttransplantation cyclophosphamide after myeloablative, HLA-matched BMT for AML, ALL, and MDS. Blood. 2014;124(25):3817-3827.
44. Sahasrabudhe K, Otto M, Hematti P, Kenkre V. TCR αβ+/CD19+ cell depletion in haploidentical hematopoietic allogeneic stem cell transplantation: a review of current data. Leuk Lymphoma. 2019 Mar;60(3):598-609. doi: 10.1080/10428194.2018.1485905. Epub 2018 Sep 6. PMID: 30187806; PMCID: PMC6764418.
45. Biernacki MA, Sheth VS, Bleakley M. T cell optimization for graft-versus-leukemia responses. JCI Insight. 2020 May 7;5(9):e134939. doi: 10.1172/jci.insight.134939. PMID: 32376800; PMCID: PMC7253012.
46. Morozova EV, Barabanshikova MV, Moiseev IS, Shakirova AI, Barhatov IM, Ushal IE, Rodionov GG, Moiseev SI, Surkova EA, Lapin SV, Vlasova JJ, Rudakova TA, Darskaya EI, Baykov VV, Alyanski AL, Bondarenko SN, Afanasyev BV. A Prospective Pilot Study of Graft-versus-Host Disease Prophylaxis with Post-Transplantation Cyclophosphamide and Ruxolitinib in Patients with Myelofibrosis. Acta Haematol. 2021;144(2):158-165. doi: 10.1159/000506758. Epub 2020 Apr 23.
47. Penack O, Marchetti M, Aljurf M, Arat M, Bonifazi F, Duarte RF, Giebel S, Greinix H, Hazenberg MD, Kröger N, Mielke S, Mohty M, Nagler A, Passweg J, Patriarca F, Ruutu T, Schoemans H, Solano C, Vrhovac R, Wolff D, Zeiser R, Sureda A, Peric Z. Prophylaxis and management of graft-versus-host disease after stem-cell transplantation for haematological malignancies: updated consensus recommendations of the European Society for Blood and Marrow Transplantation. Lancet Haematol. 2024 Feb;11(2):e147-e159. doi: 10.1016/S2352-3026(23)00342-3. Epub 2024 Jan 3. PMID: 38184001.
48. Annaloro C, Serpenti F, Saporiti G, Galassi G, Cavallaro F, Grifoni F, Goldaniga M, Baldini L, Onida F. Viral Infections in HSCT: Detection, Monitoring, Clinical Management, and Immunologic Implications. Front Immunol. 2021 Jan 20;11:569381. doi: 10.3389/fimmu.2020.569381. PMID: 33552044; PMCID: PMC7854690.
49. César T, Le MP, Klifa R, Castelle M, Fournier B, Lévy R, Chbihi M, Courteille V, Moshous D, Blanche S, Alligon M, Leruez-Ville M, Peytavin G, Frange P, Neven B. Letermovir for CMV Prophylaxis in Very High-Risk Pediatric Hematopoietic Stem Cell Transplantation Recipients for Inborn Errors of Immunity. J Clin Immunol. 2023 Dec 20;44(1):6. doi: 10.1007/s10875-023-01617-1. PMID: 38117473.
50. Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA, Lee Harris N, Stein H, Siebert R, et al. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood (2016) 127(20):2375–90. 10.1182/blood-2016-01-643569
51. de Berranger E, Derache AF, Ramdane N, Labreuche J, Navarin P, Gonzales F, Abou-Chahla W, Nelken B, Bruno B. VZV Prophylaxis After Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Children: When to Stop?. Cancer Rep (Hoboken). 2024 Nov;7(11):e70015. doi: 10.1002/cnr2.70015. PMID: 39506838; PMCID: PMC11541057.
    
52. Миронова Д. А., Клясова Г. А., Кузьмина Л. А., Дроков М. Ю., Паровичникова Е. Н. ПРОФИЛАКТИКА ИНВАЗИВНЫХ МИКОЗОВ У ПАЦИЕНТОВ ПОСЛЕ ПЕРВОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИИ АЛЛОГЕННЫХ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК В ПЕРИОД НЕЙТРОПЕНИИ // Гематология и трансфузиология. 2023. №S2.
53. Neuerburg CKF, Schmitz F, Schmitz MT, Rehnelt S, Schumacher M, Parčina M, Schmid M, Wolf D, Brossart P, Holderried TAW. Antibiotic Prophylaxis During Allogeneic Stem Cell Transplantation—A Comprehensive Single Center Retrospective Analysis. Transplant Cell Ther. 2024 Sep 17:S2666-6367(24)00664-X. doi: 10.1016/j.jtct.2024.09.011. Epub ahead of print. PMID: 39299503.
54. Balletto E, Mikulska M. Bacterial Infections in Hematopoietic Stem Cell Transplant Recipients. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2015 Jul 1;7(1):e2015045. doi: 10.4084/MJHID.2015.045. PMID: 26185610; PMCID: PMC4500472.
55. Takekiyo T, Morishita S. Effect of rehabilitation in patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation. Fukushima J Med Sci. 2023 Aug 10;69(2):73-83. doi: 10.5387/fms.2022-33. Epub 2023 May 11. PMID: 37164764; PMCID: PMC10480509.
56. Malard F, Mohty M. Updates in chronic graft-versus-host disease management. Am J Hematol. 2023 Oct;98(10):1637-1644. doi: 10.1002/ajh.27040. Epub 2023 Jul 22. PMID: 37483142.
57. Методическое руководство “Вакцинация пациентов после ауто- и алло- ТГСК”, 2019г, Москва
58. Reynolds G, Hall VG, Teh BW. Vaccine schedule recommendations and updates for patients with hematologic malignancy post-hematopoietic cell transplant or CAR T-cell therapy. Transpl Infect Dis. 2023 Nov;25 Suppl 1(Suppl 1):e14109. doi: 10.1111/tid.14109. Epub 2023 Jul 29. PMID: 37515788; PMCID: PMC10909447.