Ранее мы уже рассказывали о классических противоэпилептических препаратах (ПЭП) — http://medach.pro/post/1467 — и фармакология не стоит на месте, новые антиконвульсанты разрабатываются и достаточно быстро появляются на рынке. Первый препарат из группы антиконвульсантов третьего поколения — лакосамид — был зарегистрирован десять лет назад, и на сегодняшний день имеется достаточно клинических исследований, чтобы судить об эффективности новых противоэпилептических препаратов. Попробуем разобраться, на чем основано их действие, чем они лучше (или хуже) предшественников и как их применяют уже сейчас.

Для начала вспомним, каким должен быть идеальный противоэпилептический препарат с учетом особенностей лечения этого заболевания, чтобы держать эти требования в голове, знакомясь с характеристиками новых препаратов:

Желательно, чтобы препарат был эффективен при разных типах припадков, потому что нередки случаи, когда они сочетаются в клинической картине одного пациента. Особенно интересует врачей возможность применить новые препараты в случаях, которые при нынешней терапии считаются рефрактерными. Известно также, что антиконвульсанты используются не только при эпилепсии, но также, например, в качестве нормотимиков или базисных средств для лечения хронической боли — эффективны ли в этом отношении препараты третьего поколения, также предстоит исследовать.

Желательно, чтобы препарат не требовал регулярного определения концентрации в сыворотке крови, то есть имел линейную фармакокинетику, и его содержание можно было определять расчетным способом.

Любые побочные эффекты, канцерогенное и тератогенное действие нежелательны, поскольку для стойкого эффекта препараты должны приниматься постоянно, в том числе и во время беременности. Терапия часто начинается с детства и вплоть до пожилого возраста, и суммарный вред от препарата не должен превышать пользу. В идеале препарат не должен сказываться на когнитивных функциях (памяти, внимании, скорости реакции), физической и психической активности пациента. Также необходимо помнить, что эпилепсия часто сопровождается психиатрическими расстройствами, и у таких пациентов гораздо выше суицидальный риск, а первые препараты, которые в большом количестве окажутся у них под рукой, именно антиконвульсанты. Поэтому, во-первых, нужно знать, как препараты влияют на эти симптомы при регулярном приеме, а во-вторых, должна быть хорошо изучена их токсикология, в частности, симптомы передозировки и методы борьбы с ней.

Препарат не должен взаимодействовать с другими лекарственными средствами, в том числе и не относящимися к группе антиконвульсантов. Особенно это касается новых препаратов, к которым часто прибегают, когда уже нет надежды избавиться от припадков на монотерапии. Кроме того, эпилепсия — частый спутник пороков развития, требующих лекарственной терапии, так же как и у пожилых с симптоматической эпилепсией наверняка будет много сопутствующих заболеваний. Даже если препараты не взаимодействуют непосредственно, этого может быть недостаточно, потому что многие противоэпилептические препараты влияют на ферментные системы печени — один из ключевых этапов в метаболизме лекарственных средств.

Удобные лекарственные формы, кратность применения — все должно способствовать приверженности пациента к лечению.

Попробуем представить классификацию новых противоэпилептических препаратов.

Во-первых, многие средства находятся в стадии разработки и не введены в клиническую практику.

1. В последнее время FDA одобрила использование для лечения эпилепсии следующих препаратов: бриварацетам, эсликарбазепин, клобазам, эзогабин, вигабатрин, перампанел, руфинамид, лакосамид; некоторые специалисты относят к этому ряду и зарегистрированный еще в 2000 году зонисамид.
Кроме того, в апреле этого года для лечения двух тяжелых детских судорожных синдромов (Леннокса-Гасто и Драве) был одобрен каннабидиол.
Эзогабин, хотя и был одобрен, с 2017 года больше не производится: и без того ограниченный в применении, препарат стал экономически невыгоден, когда пациенты стали отказываться от него из-за легких, но неприятных побочных эффектов.

2. (Пока) не одобрены FDA и остаются экспериментальными: валроцемид, караберсат, карисбамат, лозигамон, ремацемид, селетрацетам, соретолид, талампанел, флуорофелбамат, фосфенитоин, ганалоксон. Какие-то из этих препаратов все еще находятся на стадии клинических исследований, какие-то FDA отклонила и теперь они забыты, а некоторые несмотря на это производятся и применяются в других странах, кроме Америки (например, эффективный при синдроме Драве стирипентол американцам приходится заказывать в Европе).
Антиконвульсантным эффектом обладает противопаркинсонический препарат сафинамид, но официально его применение в этих целях не одобрено.

Во-вторых, препараты отличаются по структуре.

Уже из названий видно, что некоторые препараты являются производными известных ранее: фосфенитоин метаболизируется в организме с образованием фенитоина, флуорофелбамат — производное фелбамата, бриварацетам и селетрацетам — химические аналоги левитерацетама, эсликарбазепин — производное карбамазепина. Сходной структурой обладают руфинамид и сафинамид, валроцемид и ремацемид.

Перампанел (и схожий с ним по строению талампанел) и эзогабин — вновь синтезированные вещества. Выделяется в ряду антиконвульсантов ганаксолон, метаболит стероидного гормона аллопрегненолона, предполагается, что он будет особенно эффективен при эпилепсии, связанной с менструальным циклом.

В-третьих, препараты различаются по механизму действия: для большинства антиконвульсантов третьего поколения он точно не известен и называют сразу несколько предполагаемых механизмов.
Мишени, на которые направлено действие препаратов третьего поколения, могут быть и традиционными для антиконвульсантов (натриевые и кальциевые каналы, активность ГАМК), но к ним разработаны новые подходы: например, эсликарбазепин связывается преимущественно с пресинаптическими натриевыми каналами, а вигабатрин действует не на ГАМК-ионофорный комплекс, как давно известные бензодиазепины, а на ГАМК-трансаминазу.

Разберем по предложенной выше схеме те препараты, которые уже признаны врачебным сообществом и активно применяются, чтобы выяснить, в чем преимущества третьего поколения антиконвульсантов.

Большинство названных ограничений остались в силе для всех перечисленных препаратов:

- Хотя регулярные эпилептические приступы еще в меньшей степени позволяют вести полноценную жизнь, для таких пациентов все еще недоступны вождение автомобиля или выполнение ответственных работ, требующих хорошей координации движений и высокой концентрации, потому что у каждого препарата в побочных действиях значатся сонливость, головокружения, атаксия и заторможенность. Так же как и в случае с более ранними ПЭП, отмена препарата резко повышает риск развития судорог и эпилептического статуса;

- Также всех перечисленных препаратов, как и их предшественников, касается угроза повышения суицидального риска, что особо отмечено в инструкциях. В то же время, специфические антидоты ни для одного из них не разработаны, и рекомендации при отравлении ограничиваются обычными дезинтоксикационными мерами и симптоматической терапией. Большинство препаратов не связывается с белками плазмы в достаточной степени, чтобы диализ был эффективен;

- Ни один из препаратов нельзя с уверенностью рекомендовать беременным женщинам и кормящим матерям; все они в экспериментах на животных приводили к выкидышам, задержкам развития плода и впоследствии детеныша, аномалиям скелета и внутренних органов, отклонениям в поведении, связанным с влиянием препарата на развитие нервной ткани. По этой же причине многие препараты ограничены в применении у детей;

- Многие препараты: эсликарбазепин, руфинамид, перампанел, клобазам — снижают эффективность оральных контрацептивов и требуют применения альтернативных, негормональных методов предохранения;

- Лакосамид, перампанел, бриварацетам и клобазам, особенно при приеме в дозах, превышающих терапевтические, могут вызывать ощущение эйфории или, наоборот, успокоения, сравнимые с алпразоламом и кетамином, которые используют в качестве контроля. Отпуск этих препаратов нужно будет особо контролировать, поскольку возможны злоупотребления.

Есть и положительные особенности:

- Все препараты обладают высокой биодоступностью при приеме внутрь, у многих есть формы для внутривенного введения (лакосамид, бриварацетам...). Практически у всех препаратов линейная фармакодинамика и длительный период полувыведения, что позволяет назначить препарат раз в день и не контролировать концентрацию в плазме;

- Единственное абсолютное противопоказание к применению большинства препаратов — гиперчувствительность к действующему веществу;

- Эсликарбазепин и бриварацетам превосходят по фармакокинетическим и фармакодинамическим свойствам своих предшественников, соответственно карбамазепин и левитерацетам: у бриварацетама большая афинность к белку-мишени, а при метаболизме эсликарбазепина не образуются токсичные продукты, из-за чего меньше выраженность побочных эффектов;

- У многих препаратов новые, ранее не применявшиеся механизмы действия, что позволяет планировать рациональные комбинации и действовать на разные звенья эпилептогенеза. К тому же, большинство препаратов не влияет на активность ферментов печени и не будет снижать концентрацию других ПЭП в плазме (хотя сами они все еще могут подвергаться такому влиянию при совместном применении с препаратами прошлых поколений).

Зонисамид по разным мнениям относят к третьему поколению препаратов или ко второму.

Механизмы действия: среди основных называют способность блокировать потенциал-зависимые Na каналы, кальциевые каналы T-типа. Также in vitro было показано, что зонисамид взаимодействует с ГАМК-бензодиазепиновым ионофорным комплексом, однако это не влияет на ток ионов хлора. Кроме того, он подавляет электрическую активность в ответ на синаптический сигнал, но при этом не задействует постсинаптические рецепторы ГАМК или глутамата и не влияет на обратный захват ГАМК нейронами или глией. Таким образом, нельзя утверждать, что препарат потенциирует эффекты ГАМК, хотя такая версия существует. In vivo обнаружилась способность зонисамида облегчать дофаминергическую и серотонинергическую передачу, а также небольшая активность в качестве ингибитора карбоангидразы.

Показания: на сегодняшний день доказана эффективность зонисамида в качестве монотерапии и дополнения к терапии парциальных припадков, в том числе и со вторичной генерализацией. Как монотерапию препарат применяют только у взрослых, в качестве дополнительной — также у подростков и детей после 6.

Противопоказания: гиперчувствительность к самому зонисамиду или препаратам группы сульфаниламидов (регистрировались серьезные осложнения: синдром Стивена-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, апластическая анемия и агранулоцитоз). Не рекомендуется одновременное назначение с ингибиторами карбоангидразы (диакарб; из ПЭП — топирамат).

Побочные действия: регистрировалось появление сыпи, при этом назначение препарата рекомендуется прекратить. У детей возможно развитие гипертермии и олигогидроза. Также препарат влияет на функцию почек: возможно камнеобразование в мочевыводящих путях и повышение содержания мочевины и креатинина в крови.

Передозировка и отравление: есть данные по 3 пациентам, которые приняли большую дозу с целью суицида, все поступили в стационар с симптомами поражения ЦНС (кома, брадикардия и гипотензия, угнетение дыхания).

Лакосамид

Механизм действия: усиливает медленную инактивацию потенциал-зависимых натриевых каналов. Кроме того, он влияет на CRMP-2 (белок-медиатор ответа на коллапсин), который уже изучается в связи с болезнью Альцгеймера. Этот фосфопротеин, участвующий в нейрональной дифференцировке и контролирующий рост аксонов, может оказаться важным и в патогенезе эпилепсии: при подавлении CRMP-2 лакосамидом не происходит характерная для эпилептического процесса перестройка нейронных сетей.

Показания: парциальные судорожные припадки со вторичной генерализацией и без нее у пациентов старше 17 лет (из-за влияния на CRMP-2 лакосамид нарушает развитие нервной системы плода, вызывает отставание в развитии и поведенческие изменения у новорожденных особей и детенышей крыс, поэтому к применению у детей не рекомендован), в качестве дополнительной терапии или монотерапии.

Противопоказания: кроме нейронов, препарат влияет на проводящую систему сердца, а именно замедляет предсердно-желудочковую проводимость в атриовентрикулярном узле, что проявляется удлинением интервала PR, вследствие этого не рекомендован при атриовентрикулярных блокадах высоких степеней.

Побочные действия: у пациентов с диабетической нейропатией отмечались обмороки и пароксизмы фибрилляции предсердий на фоне приема препарата, также из-за влияния на проводимость.

Передозировка и отравление: на первый план выходят эффекты, связанные с действием на сердечнососудистую систему: отмечались гипотензия, удлинение интервала PR и комплекса QRS, блокада ножек пучка Гиса, АВ блокада и замещающий ритм из АВ соединения. Также были зарегистрированы случаи развития эпилептического статуса на фоне передозировки.

Эсликарбазепина ацетат

Механизм действия: инактивация вольтаж-зависимых натриевых каналов, расположенных пресинаптически. Недостатки карбамазепина, такие как образование токсичных эпоксидов в ходе метаболизма и индукция ферментов печени, в этом препарате устранены.

Показания: Доказана эффективность в качестве моно- и дополнительной терапии при парциальных припадках со вторичной генерализацией и без. Исследуется эффективность при биполярном аффективном расстройстве.

Побочные действия: возможно, особенно на фоне других способствующих этому других состояний и препаратов, развитие гипонатриемии, повышение уровня трансаминаз и изменение показателей функционирования щитовидной железы.

Взаимодействие с другими препаратами: повышает концентрацию в плазме фенитоина, снижает — топирамата. Может быть необходимо повышение дозы препаратов, которые метаболизируются CYP3A4, активность которого повышается под действием эсликарбазепина в эксперименте (например, статинов).

Передозировка и отравление: симптомы передозировки включают тошноту и рвоту, которые дополнительно усугубляют вызываемую препаратом гипонатриемию, головокружение и сонливость, либо, наоборот, эйфорию, неврологическую симптоматику, например, атаксию, диплопию, парестезии. Показана обычная дезинтоксикационная терапия, возможен гемодиализ.

Руфинамид

Механизм действия: пролонгирует инактивацию вольтаж-зависимых натриевых каналов.

Показания: в качестве дополнительной терапии при синдроме Леннокса-Гасто у взрослых и детей. Исследуется, но пока не доказана эффективность при парциальных судорогах, в том числе с последующей генерализацией, а также при суперрефрактерном эпилептическом статусе.

Противопоказания: препарат уменьшает продолжительность интервала QT, поэтому противопоказан пациентам с наследственным синдромом короткого QT из-за высокого риска желудочковых аритмий и внезапной сердечной смерти.

Побочные действия: на фоне терапии руфинамидом отмечались случаи лейкопении и эпилептического статуса. Укорочение интервала QT у пациентов без коморбидных нарушений проводимости не имело клинических последствий.

Взаимодействие с другими препаратами: повышает клиренс ламотриджина и карбамазепина, снижает — фенитоина и фенобарбитала.

Передозировка и отравление: известен единственный случай передозировки руфинамидом у взрослого пациента, который не сопровождался клиническими симптомами.

Перампанел

Механизм действия: неконкурентный антагонист постсинаптических ионотропных AMPA-рецепторов. Поскольку NMDA-рецепторы к глутамату были обнаружены первыми, им посвящается огромное количество исследований, но сейчас появляется мнение, что AMPA-рецепторы более распространены в нервной системе и в патогенезе эпилепсии также играют более значимую роль.

Фармакокинетика: в печени метаболизируется с участием цитохрома CYP3A4, поэтому препараты, которые индуцируют его (карбамазепин, фенитоин), резко повышают клиренс перампанела (25 часов против обычных 105).

Показания: доказана эффективность при парциальных судорогах, а также в качестве дополнения к терапии при первично-генерализованных тонико-клонических припадках.

Побочные действия: один из главных недостатков препарата — серьезное влияние на психическое состояние: возможно агрессивное поведение и проявление жестокости. Значительно ухудшалось состояние пациентов с уже имевшимися психическими расстройствами. Психиатрические симптомы, такие как паранойяльные идеи, эйфория, ажитация, немотивированная злость, спутанность сознания и дезориентация, возникали при приеме препарата также и у здоровых волонтеров. На фоне приема препарата пациенты отмечали повышение массы тела.

Взаимодействие с другими препаратами: совместное применение со средствами, угнетающими ЦНС (бензодиазепинами, барбитуратами, антигистаминными с седативным действием, препаратами для наркоза), а также прием алкоголя повышают риск нежелательных эффектов со стороны психики: может снижаться уровень внимания, появляться спутанность сознания, изменяться настроение (приступы злобы, депрессия).

Передозировка и отравление: описаны 8 случаев передозировки, из них один случай приема дозы перампанела, во много раз превышающей макисмальную суточную, с суицидальной целью. Передозировка проявлялась тошнотой и рвотой, атаксией и дизартрией, а также, в самом тяжелом случае сомноленцией вплоть до ступора и дезориентацией.

Бриварацетам

Механизм действия: является аналогом левитерацетама, так же связывается с синаптическим везикулярным протеином SV2A, но обладает большей аффинностью.

Показания: одобрен для лечения парциальных припадков у пациентов старше 16, исследуется эффективность при эпилептическом статусе.

Побочные действия: у 13 % пациентов (по сравнению с 8 % среди принимавших плацебо) выявлялись психиатрические симптомы, непсихотические (изменения настроения, раздражительность и тревожность) и психотические (с характерными нарушениями восприятия, мышления и поведения). Зарегистрированы случаи бронхоспазма и ангионевротического отека на фоне приема препарата, он был немедленно отменен.

Взаимодействие с другими препаратами: рифампицин индуцирует активность CYP2C19, который участвует в метаболизме бриварацетама, поэтому при совместном назначении необходимо увеличивать дозу бриварацетама до двух раз. Также препарат увеличивает длительность циркуляции в крови метаболита карбамазепина, возможно, потребуется снижение дозы последнего при одновременном назначении. Кроме того, может потребоваться мониторинг концентрации фенитоина в крови, его содержание также повышается.

Передозировка и отравление: известен один случай передозировки, который сопровождался обычными симптомами отравления (тошнотой и рвотой), а также головокружением, сонливостью и нарушением координации, обычными для ПЭП). Специфического антидота нет, показана симптоматическая терапия.

Клобазам

Механизм действия: связывается с бензодиазепиновым сайтом ГАМК-А рецептора и потенциирует ГАМК-ергическую синаптическую передачу.

Фармакокинетика: у пациентов с низкой активностью цитохрома CYP2C19 длительно циркулируют в крови активные метаболиты клобазама, необходимо рассмотреть вопрос о снижении дозы.

Показания: синдром Леннокса-Гасто у детей от 2 лет. Не доказана эффективность, но применяется off-label при генерализованных и парциальных судорогах.

Побочные действия: обычные для противоэпилептических препаратов.

Взаимодействие с другими препаратами: одновременный прием с опиоидами, бензодиазепинами, алкоголем может привести к глубокому угнетению сознания и дыхания, коме и летальному исходу. Такими же симптомами проявляется передозировка. Предстоит исследовать возможность применения флумазенила (антагониста бензодиазепинов) и физостигмина (холинергического препарата) при отравлении, однако у пациентов с эпилепсией возможно развитие синдрома отмены, проявляющегося судорогами.

Вигабатрин

Механизм действия: необратимый ингибитор ГАМК-трансаминазы; приводит к снижению утилизации и накоплению ГАМК.

Показания: рефрактерные сложные парциальные припадки у взрослых, в качестве дополнения к терапии; монотерапия инфантильных спазмов.

Побочные действия: применение препарата в настоящее время ограничено, поскольку с достаточно высокой частотой он снижает остроту зрения и вызывает билатеральное концентрическое сужение полей зрения, которое может прогрессировать и после отмены препарата; необходимо постоянное постоянное наблюдение у офтальмолога и контроль зрения. Также отмечались случаи развития на фоне приема вигабатрина клинически значимой анемии, полиневропатии, которая проявлялась парестезиями, исчезновением глубокой чувствительности и восходящим ослаблением рефлексов. Возможен набор веса и развитие отеков.

Особые категории пациентов: у нескольких детей с инфантильными спазмами на фоне терапии появлялись отклонения на МРТ: повышение Т2-взвешенного сигнала и симметричное ограничение диффузии в области таламуса, базальных ганглиев, мозжечка и ствола мозга. В дальнейшем после прекращения лечения и в некоторых случаях при продолжении эти изменения подвергались обратному развитию. Этот эффект, возможно, имеет ту же природу, что и гипомиелинизация с последующим развитием судорог у детенышей экспериментальных животных под действием вигабатрина. В целом применение препарата у детей считается не совсем безопасным; оно допустимо в случае комплексных парциальных судорог у детей, но требуется мониторинг МРТ.

Передозировка и отравление: проявлялись комой, потерей сознания, реже — гипотензией, брадикардией, гиповентиляцией, нарушениями поведения и настроения, психотическими симптомами.

Каннабидиол

Механизм действия: неизвестен. С каннабиноидными рецепторами вещество не взаимодействует, показано также, что эффект не связан с вольтаж-зависимыми натриевыми каналами. Обнаружены следующие свойства каннабидиола (возможно, некоторые из них и обеспечивают антиконвульсантное действие):

- Блокирует равновесный нуклеозидный транспортер, вследствие чего повышается активность А1 аденозиновых рецепторов; именно с этим эффектом связывают меньшую распространенность психотических симптомов среди потребителей препаратов каннабиса по сравнению с потребителями более чистого тетрагидроканнабинола;

- Блокирует орфанный рецептор GPR55, связанный с G-белком (распространен в мозге, особенно в мозжечке; предположительно участвует в канцерогенезе);

- Блокирует канал транзиторного рецепторного потенциала меластатинового типа TRPM8 (известный также как рецептор холода и ментола);

- Активирует серотониновые 5-HT1a рецепторы, а также α3 и α1 глициновые рецепторы (за счет последнего обладает антиспастическим эффектом, полезным, например, при рассеянном склерозе);

- Активирует каналы транзиторного рецепторного потенциала анкиринового типа TRPA1 (участвует в восприятии внешних раздражителей, таких как холод, боль, щекотка);

- Может как повышать, так и понижать внутриклеточный уровень кальция;

В более высоких концентрациях появляются и другие эффекты:
- активация γ-рецептора активатора пролиферации пероксисом (PPARγ),
- активирует каналы транзиторного рецепторного потенциала ванилоидного типа TRPV1 и TRPV2 (ответственны за болевые ощущение при высокой температуре),
- подавляет обратный захват и деградацию анандамида (эндоканнабиноида).

Показания: на сегодняшний день рекомендован при синдроме Леннокса-Гасто и синдроме Драве у детей старше 2 лет, исследуется возможность применения при других фармакорезистентных эпилепсиях.

Побочные действия: в отличие от тетрагидроканнабинола, каннабидиол не является психоактивным веществом и не опасен в плане развития физической и психической зависимости. Вызывает повышение уровня трансаминаз, особенно при применении вместе с вальпроатом, однако состояние пациентов с циррозом печени не ухудшает. Дает обычные для противоэпилептических препаратов побочные эффекты вроде сонливости и головокружения.

Взаимодействие с другими препаратами: при совместном назначении с клобазамом повышается содержание в крови активных метаболитов каннабидиола и самого клобазама.

Источники:

Власов П. Н. Перспективы применения новых противоэпилептических препаратов //Эпилепсия и пароксизмальные состояния. – 2015. – Т. 7. – №. 4.

Власов П. Н., Наумова Г. И., Дрожжина Г. Р. Новые противоэпилептические препараты //Качественная клиническая практика. – 2008. – Т. 3. – С. 12-28.

Юдельсон Я.Б. Эпилептология для неврологов, 2003.

Devinsky O. et al. Cannabidiol: pharmacology and potential therapeutic role in epilepsy and other neuropsychiatric disorders //Epilepsia. – 2014. – Т. 55. – №. 6. – С. 791-802.

LaPenna P., Tormoehlen L. M. The pharmacology and toxicology of third-generation anticonvulsant drugs //Journal of Medical Toxicology. – 2017. – С. 1-14.

Łuszczki J. J. Third-generation antiepileptic drugs: mechanisms of action, pharmacokinetics and interactions //Pharmacological reports. – 2009. – Т. 61. – №. 2. – С. 197-216.

https://www.centerwatch.com/drug-information/fda-approved-drugs/therapeutic-area/10/neurology

https://www.refinery29.com/cbd-epilepsy-drug-fda-approval

https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/210365lbl.pdf

https://www.epilepsysociety.org.uk/news/epilepsy-drug-trobalt-retigabine-to-be-discontinued-14-09-2016#.W0YcbfWYPAU