Общая информация
Серотониновый синдром представляет собой потенциально опасное состояние, которое провоцируется применением серотонинергических препаратов и гиперактивацией как периферических, так и центральных постсинаптических 5HT-1A-рецепторов и, в первую очередь, 5HT-2A-рецепторов. В этот синдром входят изменения психического статуса, нервно-мышечная и вегетативная гиперактивности. Он может возникнуть в результате терапевтического использования или преднамеренной передозировки серотонинергического средства или в результате сложного лекарственного взаимодействия между двумя серотонинергическими препаратами, действие которых опосредовано разными механизмами. Множество лекарственных комбинаций могут привести к серотониновому синдрому.

Методы
В этом обзоре описаны проявления и терапия серотонинового синдрома, а также оговорены препараты и их взаимодействия, которые могут его спровоцировать. Целью обзора является повышение бдительности и осведомленности врачей в этом потенциально смертельном, но предотвратимом синдроме.

Вывод
На данный момент исследователям известно, что в основе развития серотонинового синдрома лежит множество широко применяемых препаратов. Надлежащее образование и осведомленность о данном синдроме повысят точность диагностики и будут способствовать назначению соответствующего лечения, предотвращению заболеваемости и смертности.

ВВЕДЕНИЕ

Фактическая частота развития серотонинового синдрома неизвестна. Вероятно, количество реальных случаев намного больше, чем число зарегистрированных. Из-за легких симптомов серотониновый синдром часто не диагностируется, что объясняется общим побочным эффектом лечения, неосведомленностью о существовании синдрома, различными диагностическими критериями или ошибками диагностики [1,2]. Вероятно, что число зарегистрированных случаев серотонинового синдрома возросло вторично, вследствие широкого использования соответствующих препаратов и все более растущей известности этого синдрома [1,2]. Данное состояние фиксируется у людей всех возрастных групп [2].

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

Проявления серотонинового синдрома чрезвычайно разнообразны: от легких симптомов до опасного для жизни состояния. Во многих сообщениях это называют токсичностью серотонина, а не полноценным синдромом, из-за широкого спектра симптомов и токсических проявлений [3]. Симптомы начинают проявляться в течение 24 часов вследствие увеличения дозы серотонинергического препарата, добавления иного серотонинергического средства к схеме приема или же передозировки. Большинство пациентов обращаются за помощью в медучреждение в течение 6 часов; однако у пациентов с легкими симптомами могут быть и более подострые или даже хронические проявления, как в случае, описанном Houlihan [4].

У пациентов может проявиться триада симптомов, которые варьируются по степени тяжести (см. таблицу 1). В легких случаях преобладающими признаками являются легкая гипертензия и тахикардия, мидриаз, потливость, озноб, тремор, миоклонус и гиперрефлексия. Лихорадка в данном случае не характерна. При средней выраженности синдрома имеются вышеперечисленные симптомы в сочетании с гипертермией (40°C), гиперактивными кишечными шумами, горизонтальным клонусом глаз, легкой ажитацией, повышенной бдительностью и ускоренной речью. В тяжелых случаях характерны все вышеперечисленные симптомы, а также: гипертермия выше 41,1°C, резкие колебания частоты пульса и артериального давления, делирий и мышечная ригидность. Тяжелые случаи могут привести к таким осложнениям, как судороги, рабдомиолиз, миоглобинурия, метаболический ацидоз, почечная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром, дыхательная недостаточность, диффузное внутрисосудистое свертывание крови, кома и смерть [1,2]. Симптомы гиперрефлексии, ригидности и клонуса более заметны на нижних конечностях [1,2].

Флуоксетин и его метаболит норфлуоксетин имеют более длительный период полувыведения (1 неделя и 2,5 недели соответственно) по сравнению с другими селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) и поэтому могут спровоцировать этот синдром даже при прекращении их приема за 6 недель до начала другого серотонинергического препарата. Эти препараты вместе с необратимыми ингибиторами моноаминоксидазы (ИМАО) могут вызывать сохранение симптомов в течение нескольких дней или недель даже при лечении [1,2].

ДИАГНОСТИКА

Серотониновый синдром — диагноз исключения. Ни один диагностический тест не может подтвердить этот синдром [2,4]. Золотым стандартом диагностики серотонинового синдрома является постановка диагноза врачом-токсикологом [3]. Однако в условиях клиники медработники должны своевременно заподозрить серотониновый синдром, чтобы терапия успела предотвратить заболевание и развитие летального исхода. Таким образом, диагноз серотонинового синдрома является полностью клиническим и основывается на анамнезе и физикальном обследовании, а также на факте применения пациентом серотонинергического препарата. При сборе анамнеза необходимо обратить внимание на применение рецептурных и безрецептурных лекарственных средств, пищевых добавок, факты употребления запрещенных веществ, любые недавние изменения дозировок или добавление новых препаратов к перечню принимаемых. Дебют симптомов и их характеристика, а также наличие любых сопутствующих заболеваний играют первостепенное значение. Некоторые из них, например, депрессия и хронический болевой синдром, могут насторожить клинициста относительно приема препаратов, которые могут ускорить развитие серотонинового синдрома. Также есть сообщения о более высокой частоте развития данного состояния у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, принимающих селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и проходящие гемодиализ. У этих пациентов существует склонность к развитию серотониновой токсичности, которая может быть связана со сниженной функцией почек [5]. Неотъемлемой частью физикального обследования для диагностики данного синдрома является неврологическое обследование [6].

Было предложено несколько диагностических критериев серотонинового синдрома. Самыми последними из них являются критерии серотониновой токсичности Хантера (HSTC), которые пришли на смену устаревшим критериям Штернбаха в попытке упростить диагностику. По сравнению с золотым стандартом диагностики врачом-токсикологом, тест HSTC более чувствителен (84 % против 75 %), и более специфичен (97 % против 96 %), чем критерии Штернбаха. В перечне критериев HSTC представлены:

• использование серотонинергического агента;
• 1 из 5 следующих критериев: спонтанный клонус, индуцируемый клонус + ажитация или потливость, окулярный клонус + ажитация или потливость, тремор и гиперрефлексия, гипертония и температура выше 38 °C + окулярный или индуцируемый клонус [3].

Клонус и гиперрефлексия наиболее важны для диагностики; однако выраженная мышечная ригидность может маскировать эти симптомы. Отличительные признаки угрожающих жизни ситуаций включают: гипертермию (> 38,5°C), периферический гипертонус и ригидность мышц туловища из-за высокого риска прогрессирования дыхательной недостаточности [3]. Некоторые неспецифические лабораторные отклонения могут наблюдаться при серотониновом синдроме: лейкоцитоз, низкий уровень бикарбоната, повышенный уровень креатинина и повышение уровня трансаминаз. Концентрация серотонина в сыворотке не коррелирует с тяжестью синдрома [1].

Дифференциальную диагностику серотонинового синдрома проводят со злокачественным нейролептическим синдромом (ЗНС), злокачественной гипертермией, антихолинергической токсичностью, серотонинергическим синдромом отмены, интоксикацией симпатомиметическими препаратами, менингитом, энцефалитом, тепловым ударом и центральной гипертермией. Некоторые нозологии можно отличить от серотонинового синдрома по клиническим признакам, лекарственному анамнезу и развитию во времени. Отличительные черты ЗНС, злокачественной гипертермии и антихолинергической токсичности перечислены в таблице 2.

МЕХАНИЗМ

Серотониновый синдром и спектр его симптомов являются результатом гиперактивации как центральных, так и периферических серотониновых рецепторов в результате повышенной концентрации этого нейромедиатора. Серотонин (5-гидрокситриптамин [5-НТ]) образуется в результате декарбоксилирования и гидроксилирования триптофана, который затем хранится в везикулах и высвобождается в синаптическую щель при стимуляции соответствующих рецепторов. Серотонин метаболизируется моноаминоксидазой-А (МАО-А) в 5-гидроксииндолуксусную кислоту. Известно по крайней мере 7 типов рецепторов серотонина [2,7]. Не было выявлено ни одного рецептора, непосредственно ответственного за развитие серотонинового синдрома; тем не менее, согласно результатам нескольких исследований, представлены доказательства того, что 5HT-2A-рецепторы являются наиболее важными и вовлеченными в патогенез синдрома [2,8].

Серотонин может действовать как периферически, так и центрально. Периферический серотонин продуцируется преимущественно энтерохромаффинными клетками желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Он стимулирует вазоконстрикцию, сокращение матки, бронхоконстрикцию, моторику ЖКТ и агрегацию тромбоцитов. В ЦНС серотонин присутствует в ядрах срединного шва ствола мозга от среднего до продолговатого мозга. Его функцией является ингибирование передачи возбуждающих сигналов и модуляция бодрствования, внимания, сексуального и аффективного поведения (тревога и депрессия), аппетита, терморегуляции, тонуса скелетных мышц, а также мигрени, рвоты, ноцицепции и агрессии.

В нескольких исследованиях на животных высокие концентрации норадреналина, наблюдаемые при серотониновом синдроме, также способствовали возникновению симптомов [8,10]. Блокаторы рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA), гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) и дофамин могут играть роль в развитии серотонинового синдрома, однако их влияние до сих пор неясно [10].

Лекарственные средства, которые, как известно, могут вызывать серотониновый синдром, а также механизм каждого из них представлены в таблице 3. Механизмы следующие: ингибирование захвата серотонина, снижение метаболизма серотонина, увеличение синтеза серотонина, увеличение высвобождения серотонина и активация серотонинергических рецепторов. Другой механизм заключается в ингибировании некоторых ферментов цитохрома P450 (CYP450) самими СИОЗС, включая CYP2D6 и CYP3A4. [11,12]. Это ингибирование приводит к накоплению определенных серотонинергических лекарственных соединений (венлафаксин, метадон, трамадол, оксикодон, рисперидон, декстрометорфан и фентермин), которые обычно метаболизируются этими ферментами, создавая петлю положительной обратной связи, в которой СИОЗС ингибирует метаболизм определенного препарата, что, в свою очередь, увеличивает серотонинергическую активность. В нескольких исследованиях обсуждается важность этого механизма в развитии серотонинового синдрома при одновременном применении СИОЗС с трамадолом [13,14]. Многие препараты, помимо СИОЗС, способны ингибировать эти ферменты, а значит растет количество серотонинергических медикаментов, которые могут применяться одновременно. Существуют сведения о том, что ципрофлоксацин способен вызвать серотониновый синдром за счет ингибирования CYP3A4 [15]. В описании клинического случая серотонинового синдрома, вызванного одновременным применением циталопрама и флуконазола, предполагается, что ингибирование CYP2C19 флуконазолом приводит к накоплению его субстрата циталопрама [16]. Эти исследования демонстрируют, как важно понимать спектр взаимодействий CYP450 в развитии серотонинового синдрома. Подробный список ферментов CYP и препаратов, которые являются ингибиторами, индукторами или субстратами для каждого из них, см. в источнике «Взаимодействия препаратов CYP450» [17].

С течением времени накапливается все больше сообщений о лекарственных взаимодействиях, приводящих к развитию серотонинового синдрома; множество различных комбинаций серотонинергических препаратов могут приводить к развитию синдрома. Некоторые из зарегистрированных комбинаций лекарственных средств перечислены в таблице 4. Наиболее известной комбинацией является СИОЗС с ИМАО. Однако комбинация любых двух серотонинергических препаратов может спровоцировать развитие этого синдрома, поэтому необходима крайняя осторожностью. Угрожающие жизни состояния, как правило, возникают при использовании необратимых ИМАО или комбинаций серотонинергических препаратов, а не при изолированном использовании СИОЗС [2,3,18,19].

Стэнфорд с соавт. утверждают, что сочетание СИОЗС с веществом, способствующим высвобождению серотонина, на самом деле, снижает риск развития серотонинового синдрома, а не увеличивает его [18]. Предлагаемый механизм заключается в нарушениях обратного захвата и транспорта серотонина, что вызывается ингибиторами обратного захвата. Сочетание нарушения обратного захвата и нарушенного обратного транспорта приводит к повышению концентрации серотонина в синапсах, без последующего поглощения серотонина клетками, что вызывало бы соответствующий эффект [18]. Данная теория подтверждается обзором Силинса с соавт. об использовании MDMA и других серотонинергических препаратов [20]. Напротив, комбинация СИОЗС с ИМАО, или препарата, способствующего высвобождению серотонина, с ИМАО приводит к развитию серотонинового синдрома [18].

По всей видимости, для развития серотонинового синдрома необходимо критическое значение концентрации серотонина [3,4]. В случае, описанном Houlihan, продемонстрировано развитие серотонинового синдрома при добавлении трамадола к схеме лечения венлафаксином и миртазапином [4]. Этот клинический случай подтверждает идею о том, что развитие серотонинового синдрома зависит от концентрации. У пациентов серотониновый синдром дебютирует в случае приема как различных комбинаций препаратов, так и их различных дозировок. Это позволяет предположить, что критическое значение концентрации серотонина, вероятно, индивидуально для каждого человека и что данная вариабельность играет роль в развитии серотонинового синдрома. Один из примеров индивидуальной изменчивости подразумевает возможные генетические различия в гене белка SERT — транспортера обратного захвата серотонина. Исследование на животных, проведенное Фоксом с соавт., показало, что мыши с дефицитом SERT демонстрируют повышение склонности к паттернам поведения, сходным с серотониновым синдромом, особенно, при введении серотонинергических препаратов [21]. Другие предполагаемые механизмы индивидуальной изменчивости включают полиморфизмы CYP2D6 или 5HT-2A- и 5HT-3B-рецепторов [18].

ЛЕЧЕНИЕ

Ключевыми моментами лечения являются прекращение приема всех серотонинергических препаратов, обеспечение поддерживающей терапии путем стабилизации показателей жизнедеятельности, обеспечение кислородной поддержки (SpO2 должна быть выше 93 %), внутривенное введение жидкости, обеспечение непрерывного кардиомониторинга, седация бензодиазепинами и, возможно, введение антагонистов серотонина. При оказании должной медицинской помощи, серотониновый синдром обычно проходит в течение 24 часов. Лечение легких случаев заключается в отмене серотонинергического препарата, поддержании жизнедеятельности, седации бензодиазепинами и наблюдении за человеком в течение минимум 6 часов. Умеренные случаи купируют аналогичным образом, с добавлением антагониста серотонина и госпитализацией для наблюдения и кардиомониторинга. В тяжелых, угрожающих жизни случаях, лечение осуществляется так же, как указано выше, однако с введением седативных, проведением искусственного паралича скелетной мускулатуры и интубацией/вентиляцией легких в отделении интенсивной терапии [1,2]. В таблице 5 представлен обзор тактик лечения в зависимости от выраженности симптомов.

Лечение легкой гипертензии и тахикардии основано на бензодиазепинах. Детальнее всего был изучен диазепам (позитивный аллостерический регулятор рецепторов ГАМК). Как было показано, он способен притупить гиперадренергические проявления серотонинового синдрома [2,9,10]. Таким образом, диазепам не только способствует успокоению пациента, но и корректирует легкую гипертензию и тахикардию, купирует лихорадку [10]. Если у пациента тяжелая гипертензия и тахикардия, следует использовать эсмолол короткого действия или нитропруссид. Препараты длительного действия, такие как пропранолол, применять не рекомендуется, поскольку они могут вызывать гипотензию и маскировать тахикардию, что крайне нежелательно, потому что частота пульса и сердечных сокращений используется для наблюдения за состоянием пациента и его реакцией на проводимое лечение [2,3]. Кроме того, пропранолол является антагонистом 5HT-1A-рецептора; данный препарат оказался не способен устранить серотониновый синдром в ходе исследований на животных [8]. Если у пациента наблюдается гипотензия, которая возникает при одновременном применении пропранолола и ИМАО, предпочтительными средствами лечения являются симпатомиметики прямого действия в низких дозировках, такие как норадреналин, адреналин и фенилэфрин [2].

Если после применения бензодиазепинов и стабилизации жизненных показателей у больного сохраняется возбужденное состояние, можно назначить антагонисты серотонина; наиболее эффективными считаются антагонисты 5HT-2A-рецепторов. Исследования на животных показали, что высокие дозировки ципрогептадина (отсутствует в РФ) и хлорпромазина (антагонисты к 5HT-2A-рецепторам) могут использоваться для предотвращения гипертермии и летального исхода при серотониновом синдроме. Ципрогептадин является более мощным антагонистом 5HT-2A-рецепторов и, следовательно, более эффективен, чем хлорпромазин [8]. В нескольких описаниях клинических случаев сообщается, что ципрогептадин снимает симптомы в легких и среднетяжелых случаях серотонинового синдрома, однако его эффективность при тяжелых случаях изучена плохо. Кроме того, ципрогептадин не сокращает длительность серотонинового синдрома [22, 23]. Рекомендуемые дозировки ципрогептадина: начальная доза 12 мг, добавляя по 2 мг каждые 2 часа в случае сохранения симптомов. После стабилизации состояния поддерживающую дозу 8 мг следует принимать каждые 6 часов. Хлорпромазин может вызвать выраженную ортостатическую гипотензию, поэтому он противопоказан пациентам с гипотензией [2]. Если у пациента наблюдается возбуждение, предпочтительнее применять химические методы обездвиживания пациента, а не физические. Применение последних может вызвать мышечные сокращения и лактатацидоз, а также усугубить гипертермию [2].

Для лечения гипертермии следует минимизировать избыточную мышечную активность и применить меры по охлаждению. Жаропонижающие препараты неэффективны для лечения гипертермии при серотониновом синдроме, поскольку высокая температура вторична по отношению к повышенной мышечной активности и не связана с изменением терморегуляции в ядрах гипоталамуса [2, 9]. При гипертермии выше 41,1°C, пациент должен быть подвергнут седации, ему необходимо провести релаксацию скелетной мускулатуры посредством введения недеполяризующего препарата, такого как векуроний, а также заинтубировать. Сукцинилхолин не следует применять из-за риска гиперкалиемии и возможного усиления рабдомиолиза [1].

Парадоксально, но существуют сведения о том, что оланзапин и рисперидон (атипичные антипсихотики) как приводят к развитию серотонинового синдрома, так и способны купировать его. Предполагаемый механизм заключается в их антагонизме к 5HT-2A- и 5HT-3A-рецепторам, что приводит к накоплению серотонина и кумулятивной активации 5HT-1A-рецепторов. Считается, что данный механизм является причиной серотонинового синдрома, вызванного миртазапином и фентанилом [25, 26]. С другой стороны, оланзапин и рисперидон купируют серотониновый синдром посредством антагонизма к 5HT-2A-рецепторам [27,28].

Дантролен, используемый для лечения злокачественной гипертермии, не продемонстрировал свою эффективность при лечении серотонинового синдрома на примере животных моделей [8]. Бромокриптин, агонист дофамина, используемый для лечения злокачественного нейролептического синдрома, может усугубить серотониновый синдром за счет повышения концентрации серотонина [2]. Ни один из этих препаратов не применяется в лечении серотонинового синдрома.

ВЫВОД

Если лечить, то прогноз серотонинового синдрома благоприятный. По этой причине врачи должны быть крайне внимательны и осведомлены о возможности возникновения этого угрожающего жизни синдрома. Если диагноз неясен, врач обязан отменить прием любых серотонинергических препаратов и начать поддерживающую терапию. Предсказать развитие серотонинового синдрома практически невозможно. Лучший способ предотвратить этот синдром — избегать схем лечения с применением нескольких серотонинергических препаратов и прекратить прием любого из них перед началом применения другого. Кроме того, в последнее время открывается все больше новых комбинаций препаратов, вызывающих серотониновый синдром. И поскольку, он возникает у любого пациента при различных комбинациях и дозировках препаратов, рекомендуется с осторожностью применять два серотонинергических препарата одновременно. Если пациент испытывает легкую форму серотонинового синдрома, но ему необходимо продолжать терапию серотонинергическим средством, важно оценить риски и преимущества лечения и решить, следует ли пациенту продолжать прием данного препарата. За легкими случаями синдрома необходимо пристальное наблюдение на предмет любого ухудшения симптомов. Пациенты должны быть проинформированы о симптомах серотонинового синдрома. Из-за широкого использования серотонинергических препаратов врачи должны поддерживать бдительность относительно развития данного состояния; раннее распознавание и лечение серотонинового синдрома способно предотвратить заболеваемость и смертность.