Скачать в PDF

Введение

β-лактамазы представляют собой бактериальные ферменты, гидролизующие β-лактамное кольцо антибиотиков и тем самым инактивирующие их [23]. Появление и распространение этих ферментов стало ключевым фактором снижения эффективности β-лактамных антибактериальных препаратов. Подробная характеристика структурных классов и механизмов действия β-лактамаз приведена в материале «Бета-лактамазы: маленькие враги большой терапии».

Одной из стратегий преодоления устойчивости, обусловленной β-лактамазами, стало применение ингибиторов β-лактамаз (ИБЛ) в комбинации с самим антибиотиком или даже другим ИБЛ (про это дальше) [12]. Такие ингибиторы связываются с ферментом и, как правило, необратимо и инактивируют его, защищая антибиотик от разрушения [12]. Первая комбинация пенициллина с ингибитором β-лактамаз (амоксициллин + клавулановая кислота) была внедрена в клинику в начале 1980-х гг., ознаменовав появление ингибиторозащищенных пенициллинов [35]. С тех пор разработано несколько поколений ИБЛ, расширяющих возможности β-лактамной терапии. Ниже представлен обзор существующих классов ингибиторов β-лактамаз, их представителей, механизмов действия, антибактериальной активности и особенностей применения. Особое внимание уделено новым ингибиторам, включая перспективные соединения против металло-β-лактамаз (MBL), а также самостоятельно антибактериальной активности некоторых ИБЛ (например, сульбактама и зидебактама).

Классификация ингибиторов β-лактамаз

Современные ингибиторы β-лактамаз подразделяются на несколько классов по химическому строению и механизму действия. К основным группам относятся:

• клавулановая кислота и производные пеницилланового сульфона, также называемые бета-лактамными ингибиторами ("классические" ингибиторы с β-лактамным ядром);
• диазобициклооктаны (ДБО);
• бороновые производные;
• новые экспериментальные соединения (например, фосфонаты и другие ингибиторы металло-β-лактамаз). предлагаю сразу тут в классификации перечислить представителей.

Таблица 1 | Классы ингибиторов β-лактамаз, представители и спектр ингибирующей активности. Каждый ингибитор указан вместе с типом β-лактамаз, против которых он активен (Ambler-класс), а также наличием собственной антибактериальной активности (против каких бактерий).

Классические ИБЛ

К представителям относятся структурно близкие к пенициллинам соединения: клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам и энметазобактам. [12] Последние три еще называют пенициллановыми сульфонами ввиду окисленного до сульфона атома серы в тиазолидиновом кольце. Данная группа продолжает активно развиваться — её последним одобренным FDA представителем стала комбинация цефепима с энметазобактамом (“Exblifep”, США и ЕС). [5, 21]

Рисунок 1 | Структуры и исследовательский статус ингибиторов β-лактамаз.

Механизм действия

Ингибиторы этой группы сами содержат β-лактамное кольцо и действуют как "суицидные" субстраты для сериновых β-лактамаз. Они ковалентно присоединяются к активному серину β-лактамазы (Ser70 у классов A, C, D) с образованием ацил-ферментного комплекса [15]. В дальнейшем молекула ингибитора подвергается внутриферментным превращениям, приводящим к стойкой инактивации фермента. Классические ингибиторы характеризуются образованием нескольких продуктов распада после ацилирования фермента, что навсегда блокирует активный центр фермента [7]. Например, клавулановая кислота вызывает последовательные модификации фермента и может образовывать кросс-связи с аминокислотными остатками активного центра, приводя к необратимой инактивации β-лактамазы [12]. В целом пенициллановые сульфоны эффективны против большинства β-лактамаз классa A (включая распространенные плазмидные TEM, SHV, CTX-M), а также ряда ферментов классa D (некоторых оксациллиназ) [32]. Против ферментов классов C (AmpC) их активность ограничена, а металло-β-лактамазы (класс B) они вовсе не ингибируют [23].

Спектр активности

Следует отметить, что для ингибиторов β-лактамаз спектр активности традиционно описывают не таксономически, а на основании молекулярных характеристик и косвенных данных (например, интерпретации антибиотикограмм). Поэтому в данном разделе речь идёт не о конкретных микроорганизмах, а о ферментах и их классах. Для систематизации β-лактамаз используется классификация Амблера, основанная на анализе аминокислотных последовательностей и структурных особенностей ферментов, которая делит их на классы A, B, C и D [46]. Клавуланат, сульбактам и тазобактам активно подавляют плазмидные β-лактамазы широкого и расширенного спектра (ESBL, БЛРС) класса A у кишечных бактерий, сочетание клавуланата с амоксициллином восстанавливает активность последнего в отношении продуцентов TEM- и SHV-β-лактамаз.

Тазобактам и особенно энметазобактам эффективно ингибируют ферменты класса A типа CTX-M (ключевые БРЛС энтеробактерий). Энметазобактам – новейший пенициллановый сульфон, близкий по строению к тазобактаму (отличается наличием метильной группы на триазольном кольце, придающей молекуле цвиттер-ионные свойства). Цвиттер-ион представляет собой молекулу, имеющую как положительный, так и отрицательный заряд в разных частях структуры, но в целом электрически нейтральную. За счет этой модификации энметазобактам лучше проникает в клетку и более эффективно ингибирует β-лактамазы. В комбинации с цефепимом он проявил высокую активность против продуцентов CTX-M и других БРЛС, превосходя комбинацию пиперациллин/тазобактам [12]. В Российской Федерации данный препарат пока не зарегистрирован, и в клинической практике по-прежнему используется пиперациллин/тазобактам. Следует отметить, что способность классических ингибиторов угнетать ферменты класса C (AmpC) ограничена – хотя тазобактам частично ингибирует некоторые AmpC, клинически значимого эффекта против AmpC-продуцентов (например, Enterobacter spp.) обычно не наблюдается. Также ни клавуланат, ни сульфоны неэффективны против карбапенемаз класса A типа KPC и большинства оксациллиназ класса D (исключение – относительно чувствительны OXA-2, OXA-51) [13].

Фармакокинетика

Клавулановая кислота хорошо всасывается per os (в составе “Амоксиклава” и аналогичных препаратов), биодоступность ~75%. Пиковая концентрация достигается через 1–2 часа, объем распределения соответствует внеклеточной жидкости, проникает в желчь, экссудат среднего уха и др. [33] В организме частично метаболизируется, около 25–40% выводится почками в неизмененном виде, период полувыведения ~1 час. Сульбактам и тазобактам применяются парентерально (в составе комбинированных препаратов). Они распределяются главным образом во внеклеточном пространстве, связывание с белками плазмы низкое (примерно 20–30%). Сульбактам выводится почками преимущественно в неизмененном виде (75–85%), период полувыведения при в/в введении около 1–2 ч [36]. Тазобактам также выводится почками (около 80% неизмененного вещества), T_1/2 = 0,7–1,2 часа у здоровых лиц [37]. Энметазобактам вводится внутривенно (в комбинации с цефепимом), в исследованиях у пациентов с осложненной ИМВП его средний T_1/2 составил ~2,6 часа, 90% дозы экскретируется с мочой неизмененной [5]. Коррекция дозы классических ИБЛ требуется при почечной недостаточности, поскольку их клиренс значительно снижается.

Нежелательные реакции

Клавуланат сравнительно чаще других вызывает побочные эффекты со стороны ЖКТ (диарея, тошнота) и связан с риском лекарственного поражения печени. Известно, что комбинация амоксициллина с клавуланатом – одна из наиболее частых причин лекарственного холестатического гепатита (частота ~1,7 на 10 тыс. рецептов, особенно у пожилых) [35]. Сульбактам и тазобактам сами по себе малотоксичны, побочные эффекты обычно связаны с составляющей-антибиотиком (ампициллином, пиперациллином). Возможны аллергические реакции (поскольку по структуре близки к пенициллинам), диарея, диспепсия, сыпь. В высоких дозах сульбактам способен вызывать обратимое повышение печеночных трансаминаз. Энметазобактам в клинических испытаниях показал хороший профиль безопасности, схожий с таковым у цефепима. При передозировке энметазобактама теоретически возможны неврологические эффекты (энцефалопатия, судороги), однако специфических токсических эффектов не отмечено, при необходимости препарат выводится гемодиализом [38].

Особенности и применение

Классические ИБЛ широко используются в клинической практике. Клавулановая кислота доступна в пероральных (амоксициллин/клавуланат – “Аугментин”, “Амоксиклав”, диспергируемые таблетки “Флемоклав солютаб”) и парентеральных (“Тиментин”: тикарциллин/клавуланат) препаратах, она расширяет спектр пенициллинов, включая большинство штаммов Staphylococcus aureus (продуцирующих пенициллиназу) и многие кишечные палочки с плазмидными TEM/SHV [35]. Сульбактам применяется в комбинации с ампициллином (парентерально – “Уназин” и др.), а также с цефоперазоном (“Сульперазон”) – последняя комбинация особенно эффективна против Acinetobacter baumannii, за счет собственной антибактериальной активности сульбактама [32]. Тазобактам используется преимущественно с пиперациллином (расширенный анти-псевдомонадный спектр), а также с цефтолозаном (комбинация цефтолозан/тазобактам (“Zerbaxa”), активна против Pseudomonas aeruginosa, продуцирующей некоторые AmpC и БРЛС) [32]. Энметазобактам одобрен в 2024 г. в комбинации с цефепимом для лечения осложненных ИМВП, в т.ч. вызванных БРЛС-продуцирующими энтеробактериями [38]. В РФ из этой группы доступны амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам и пиперациллин/тазобактам. Комбинированный цефоперазон/сульбактам также зарегистрирован и широко применяется в стационарах для лечения госпитальных инфекций, включая тяжелые ацинетобактерные инфекции.

Антибактериальная активность

Примечательно, что некоторые "классические" ИБЛ сами обладают слабой прямой антибактериальной активностью. Сульбактам – единственный ингибитор, применяемый как самостоятельный антибиотик против Acinetobacter baumannii. Он является производным пенициллина и способен связываться с пенициллин-связывающими белками (ПСБ, PBP) Acinetobacter, в частности, с PBP-1a/1b и PBP-3, что приводит к гибели бактерий [27, 32]. В высоких дозах сульбактам бактерициден в отношении A. baumannii, и потому комбинация ампициллина/сульбактама эффективна против инфекций, вызванных A. baumannii (даже резистентных к карбапенемам) [32]. В последние годы разработана специально для лечения тяжелых ацинетобактерных инфекций комбинация сульбактам + дурлобактам (про дурлобактам читайте далее). В ней сульбактам обеспечивает антибактериальный эффект, а дурлобактам защищает его от гидролиза β-лактамазами класса D (карбапенемазами OXA-23 и др.). Однако комбинация сульбактам/дурлобактам пока не зарегистрирована в Российской Федерации. Аналогично, энметазобактам, представляющий новое поколение ИБЛ, также отсутствует на российском фармацевтическом рынке. Тазобактам и клавуланат также обладают умеренной активностью против A. baumannii in vitro [32], но клинически для лечения ацинетобактера они не применяются (тазобактам в комбинации с цефтолозаном предназначен преимущественно для синегнойной инфекции).

Диазобициклооктаны

Представители: авибактам и его пролекарство ARX-1796, релебактам, дурлобактам, накубактам, зидебактам, пралурбактам, пилабактам, ETX0282 (пролекарство ETX1317) – все эти вещества содержат диазабицикло-октановую структуру (в отличие от пенициллановых ингибиторов, у ДБО отсутствует β-лактамное кольцо) [12, 18]. Авибактам был первым представителем этого нового класса, одобренным для клинического применения в 2015 г., за ним последовали релебактам (2019), дурлобактам (2023) и зидебактам (2026), остальные находятся на различных стадиях исследований и регистрации.

Механизм действия

ДБО-ингибиторы также присоединяются к активному центру сериновых β-лактамаз путем ковалентного связывания с Ser70, однако их ключевое отличие – обратимый характер ингибирования [18]. В отличие от "классических" β-лактамных ингибиторов, молекулы ДБО не подвергаются деструктивному распаду внутри фермента. После образования устойчивого ацил-энзимного комплекса они способны медленно гидролизоваться с восстановлением исходного ингибитора, который может вновь ингибировать другие молекулы фермента [18]. Например, авибактам образует с β-лактамазой карбаматное соединение, которое может разрываться с регенерацией авибактама (так называемый рециклизационный механизм). Примечательно, что хотя ингибирование ДБО формально обратимо, время существования комплекса фермент–ингибитор достаточно велико (период полураспада — от нескольких десятков минут до часов), чтобы обеспечить длительную блокаду активного центра и не уступать по эффективности классическим необратимым β-лактамным ингибиторам. Таким образом, фермент остаётся инактивированным на практически значимый срок, а регенерированный ингибитор может многократно повторять цикл связывания, что делает процесс энергетически и кинетически выгодным. Благодаря этому одна молекула авибактама может инактивировать несколько молекул фермента, что повышает эффективность ингибирования.

Рисунок 3 | Механизм обратимого действия авибактама.

ДБО ингибируют широкий спектр сериновых β-лактамаз: авибактам и релебактам активны против ферментов классов A (включая карбапенемазы KPC), C (AmpC) и некоторых D (в частности, OXA-48) [6, 39]. Дурлобактам по профилю близок к авибактаму (класс A, C, частично D) и специально добавляется к сульбактаму для нейтрализации карбапенемаз OXA-23, -24 у A. baumannii [18]. Накубактам (nacubactam, OP0595/RG6080) разрабатывается в комбинации с меропенемом, обладает не только ингибирующей активностью (класс A, C, D), но и собственной способностью связываться с PBP2 грамотрицательных бактерий, такие как K. pneumoniae, A. baumannii, P. aeruginosa, E. coli – за счет этого накубактам усиливает бактерицидное действие меропенема [2].

Зидебактам (WCK-5107) – еще один ДБО-ингибитор-«энхансер»: помимо мощного ингибирования классов A, C и некоторых D β-лактамаз, он с высоким сродством связывается с PBP2 у всех клинически значимых грамотрицательных патогенов [2]. За счет этого зидебактам проявляет собственную антибактериальную активность в отношении, например, P. aeruginosa и Acinetobacter (где угнетение PBP2 нарушает синтез клеточной стенки) [18, 40]. Таким образом, некоторые ДБО одновременно служат и ингибиторами, и "бустерами" действия β-лактамов. Пролурбактам (pralurbactam, код FL058) – перспективный ДБО от компании Qpex – также относится к данной группе и обладает мощным ингибирующим действием на классы A, C, D [16]. Интересно, что in vitro пролурбактам + меропенем снижали минимальную ингибирующею концентрацию даже против некоторых штаммов с NDM-1 (МБЛ), хотя против чистых МБЛ-продуцентов активность оставалась недостаточной [16].

Спектр активности

ДБО-вещества значительно расширили возможности терапии. Авибактам в сочетании с цефтазидимом активен против широкого круга резистентных энтеробактерий [1], включая продуценты KPC, OXA-48 и AmpC – то есть фактически против всех сериновых карбапенемаз и цефалоспориназ [39, 41]. Неактивен цефтазидим/авибактам лишь в отношении бактерий с металло-β-лактамазами (NDM, VIM, IMP и др.) или с некоторыми необычными OXA-карбапенемазами (Acinetobacter с OXA-23 – нечувствителен) [24, 39]. Релебактам (в составе имипенем/циластатин/релебактам, “Recarbrio”, в РФ зарегистрирован “Джорелимпа”) главным образом подавляет KPC и AmpC у энтеробактерий и хромосомные AmpC у P. aeruginosa, повышая активность имипенема против этих патогенов [39]. Однако релебактам практически не ингибирует OXA-48, поэтому против OXA-48-продуцирующих штаммов Enterobacterales имипенем/релебактам малоэффективен [24, 39].

Дурлобактам нацелен на класс D OXA-23 у A. baumannii, а также подавляет класс A и C. Это объясняется тем, что сульбактам сам по себе способен связываться с PBP1a, PBP1b и PBP3 у A. baumannii, вызывая бактерицидный эффект, а дурлобактам защищает его от гидролиза большинством β-лактамаз, включая OXA-23, OXA-24 и AmpC [18]. Накубактам (разрабатывается с меропенемом) предполагается применять против энтеробактерий с БРЛС, AmpC и карбапенемазами KPC, кроме того, накубактам и сам по себе подавляет рост E. coli за счет ингибирования PBP2 [2]. Зидебактам (в комбинации с цефепимом указывался как WCK-5222) показывает выдающуюся активность: цефепим/зидебактам in vitro уничтожает даже проблемных возбудителей – Pseudomonas и Acinetobacter с множественной резистентностью, в т.ч. штаммы, устойчивые к цефтазидим/авибактаму и цефтолозан/тазобактаму [18]. Это обусловлено тем, что зидебактам одновременно блокирует β-лактамазу и критически важный PBP2, поэтому даже бактерии с МБЛ и оксациллиназами могут погибать от комбинации (цефепим – PBP3, а зидебактам – PBP2, минуя неингибируемую β-лактамазу) [3, 40].

Пролурбактам (пралурбактам) показал высокую эффективность in vivo в модели инфекции бедра у нейтропеничных мышей в комбинации с меропенемом: комбинация устраняла инфекцию Klebsiella pneumoniae, продуцирующей KPC и AmpC, при умеренных дозах, препарат прошел Фазу I клинисследований с хорошей переносимостью [16]. В комбинации с пероральным цефподоксимом проксетилом ETX1317 демонстрирует выраженную активность против штаммов Enterobacterales, продуцирующих β-лактамазы классов A, C и D, включая ESBL, AmpC и KPC. В меньшей степени активен против Pseudomonas aeruginosa и неэффективен против Acinetobacter spp. и штаммов, продуцирующих IMP-металло-β-лактамазы [52].

Комбинация меропенема с пилабактамом (ANT3310) демонстрирует выраженный синергизм против Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae и Acinetobacter baumannii, продуцирующих KPC-, OXA- и AmpC-β-лактамазы. В отличие от авибактама и релебактама, пилабактам (ANT3310) активен против OXA-23 и OXA-48, а также сохраняет активность против клинических штаммов Carbapenem-Resistant Enterobacterales [52, 53].

Комбинация азтреонама с авибактамом, разработанная Pfizer и AstraZeneca в рамках консорциума COMBACTE-CARE, представляет собой рациональное объединение двух взаимодополняющих механизмов для преодоления множественной β-лактамазной резистентности у грамотрицательных бактерий. Азтреонам, монобактамный антибиотик, сохраняет активность против продуцентов металло-β-лактамаз (Ambler класс B), но гидролизуется сериновыми β-лактамазами классов A, C и D. Авибактам, напротив, является не-β-лактамным ингибитором, эффективно подавляющим сериновые β-лактамазы классов A, C и части D, однако не ингибирует ферменты класса B. Совместное применение этих веществ обеспечивает взаимную защиту и расширяет спектр активности: авибактам предотвращает инактивацию азтреонама сериновыми β-лактамазами, тогда как азтреонам остаётся устойчивым к гидролизу металло-β-лактамазами. Такая фармакологическая синергия позволяет эффективно воздействовать на штаммы Enterobacterales, экспрессирующие комбинации генов МБЛ bla_NDM, bla_VIM или bla_IMP совместно с БРЛС или AmpC. Клинические исследования REJUVENATE подтвердили безопасность и эффективность комбинации при осложнённых внутрибрюшных инфекциях, а в 2024 году комбинация была одобрена Европейским агентством по лекарственным средствам под торговым названием ”Emblaveo” для лечения тяжёлых инфекций, вызванных MBL-продуцирующими Enterobacterales, включая Escherichia coli и Klebsiella pneumoniae [47].

Фармакокинетика

ДБО обычно вводятся парентерально. Авибактам (в составе цефтазидим/авибактам) вводят в/в 2-хчасовыми инфузиями каждые 8 часов, T_1/2 около 2,7 часа, выводится почками в неизмененном виде 85–100% [9]. Связывание с белками ~5%. Релебактам (в виде имипенем/циластатин/релебактам) имеет более короткий T_1/2 ~1,2 часа, также экскретируется почками (>90% неизмененным) [39]. Оба требуют коррекции доз при снижении клиренса креатинина и хорошо удаляются гемодиализом. Дурлобактам (в комбинации сульбактам/дурлобактам) при в/в введении 3 раза в сутки обладает T_1/2 ~2,5 часа, слабо связывается с белками (~20%), около 78% дозы выводится неизмененной почками. Фармакокинетика дурлобактама сходна с таковой сульбактама (T_1/2 ~2,1 ч), их сочетание не вызывает взаимного влияния на распределение или выведение [10]. Накубактам (перспективный препарат) имеет планируемый режим введения 2–3 раза в сутки в/в. По данным фазы I, фармакокинетика линейная, близкая к меропенему, основное выведение почками (опубликованных численных показателей пока мало). Зидебактам (комбинация с цефепимом) также рассчитан на 3-разовое введение. Известно, что препарат можно вводить и болюсно и инфузионно, экскрекция преимущественно почечная. Пралурбактам имеет линейную фармакокинетику, объем распределения около 0,3 л/кг (т.е. находится в плазме и межклеточном веществе), также преобладает почечный клиренс. В исследованиях на мышах продемонстрирована высокая концентрация препарата в моче и быстрая элиминация [16].

ETX1317 является активной формой пролекарства ETX0282, предназначенного для перорального применения. После всасывания ETX0282 гидролизуется эстеразами с образованием ETX1317, обеспечивая системные концентрации, сопоставимые с внутривенным введением традиционных β-лактамов. Период полувыведения в плазме у здоровых добровольцев составляет около 1,5–2 ч, связывание с белками — менее 20%, выведение происходит преимущественно почками в неизменённом виде. Препарат демонстрирует дозозависимую экспозицию без признаков кумуляции при многократных введениях [52].

Пилабактам (ANT3310) предназначен для парентерального применения в составе фиксированной комбинации с меропенемом. Он обладает хорошей растворимостью, низким связыванием с белками и почечным выведением. В доклинических исследованиях показал линейную фармакокинетику и дозозависимое увеличение экспозиции без признаков кумуляции. Период полувыведения составляет около 1,5–2 часов, что позволяет вводить комбинацию каждые 8 часов, аналогично другим β-лактамным комбинациям [52, 53].

Нежелательные реакции

ДБО в клинических исследованиях показали благоприятный профиль безопасности. Авибактам обычно хорошо переносится: в комбинированных исследованиях цефтазидима/авибактама наиболее частыми побочными были тошнота (≤5%), диарея (~8%) и головная боль [14, 42]. Отдельно отмечают риск неврологических осложнений (спутанность, миоклонус, судороги) у пациентов с почечной недостаточностью при передозировке цефтазидим/авибактама [42] – это связано с накоплением авибактама (и цефтазидима) и их проникновением через ГЭБ. Релебактам по данным клинических испытаний не увеличивал частоту побочных эффектов по сравнению с имипенемом: наиболее часты были диарея, повышение печеночных ферментов, инфузионная реакция – всего 2–3% случаев [30].

Судорожный порог при добавлении релебактама к имипенему не снижается (при правильной коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек). Дурлобактам в комбинации с сульбактамом вызывал главным образом диарею (~8%), повышение уровня АЛТ/АСТ (5–6%), головную боль (4%) – различия с плацебо несущественны [41]. Известно, что в высоких дозах зидебактам может обратимо повышать креатинин (возможно из-за конкурентного торможения канальцевой секреции креатинина, как наблюдается у цефепима). Пралурбактам в фазе I продемонстрировал хорошую переносимость и отсутствие серьезных нежелательных явлений [16].

По данным фаз I клинических испытаний (NCT03491748), комбинация ETX0282/цефподоксим характеризовалась хорошей переносимостью. Наиболее частыми побочными эффектами были легкие гастроинтестинальные расстройства (тошнота, диарея) и транзиторная головная боль [52]. По данным фазы I клинических испытаний (NCT05905913, NCT06527677), комбинация меропенем/пилабактам (ANT3310) хорошо переносится у здоровых добровольцев и пациентов с нарушением функции почек. Наиболее частыми реакциями были легкие желудочно-кишечные симптомы (тошнота, диарея) и головная боль [52, 53].

Особенности и применение

Авибактам (с цефтазидимом) стал революцией в лечении полирезистентных инфекций: он впервые обеспечил активность против KPC и OXA-48 – основных карбапенемаз Enterobacterales. Препарат применяется для лечения осложненных инфекций мочевыводящих путей, и др. тяжелых инфекций, вызванных карбапенем-резистентными энтеробактериями [18]. В РФ цефтазидим/авибактам зарегистрирован и применяется в стационарах.

Имипенем/циластатин/релебактам – новая комбинация, расширяющая спектр имипенема на продуценты AmpC и KPC, одобрена в РФ, США и ЕС для ИМВП и ВАП, а также интраабдоминальных инфекций. Сульбактам/дурлобактам ("Xacduro") одобрен FDA в 2023 г. для лечения нозокомиальной пневмонии, катетер-ассоциированной инфекции и сепсиса, вызванных CRAB (A. baumannii, устойчивых к карбапенемам) [18]. Эта комбинация рассматривается как спасительная терапия при инфекциях, где колистин малоэффективен или токсичен. В РФ данный препарат не зарегистрирован, однако в ряде отечественных клиник применяются высокие дозы до 9–12 г/сут сульбактама (в комбинации с карбапенемами) для лечения тяжелых ацинетобактерных пневмоний, а доступность дурлобактама ожидается в ближайшие годы.

Зидебактам одобрен FDA в конце мая 2026 года в комбинации с цефепимом (“Zaynich”) для лечения осложненных инфекций мочевыводящих путей, включая пиелонефрит, у взрослых пациентов, а накубактам пока находится на стадиях клинических испытаний. Меропенем/накубактам проходит фазу III исследований и может стать следующими одобренным средством против мультирезистентных грамотрицательных (особенно против мультирезистентной Pseudomonas) [18]. Пралурбактам (в комбинации с меропенемом) также вступил в фазу II–III исследований, его разработка ведется в Китае и США [16]. Вероятно, в ближайшие 5 лет арсенал клиницистов пополнят несколько новых ДБО-комбинаций.

Антибактериальная активность

Как отмечалось, важное преимущество некоторых ДБО – их прямое антибактериальное действие. Зидебактам называют β-лактамным "энхансером" – он прочно связывается с PBP2 большинства грамотрицательных бактерий, что приводит к своеобразному двойному удару: например, комбинация цефепима с зидебактамом одновременно блокирует PBP3 (мишень цефепима) и PBP2 (мишень зидебактама) в клетках P. aeruginosa [20, 31]. В результате даже штаммы с мощными β-лактамазами (включая МБЛ) погибают, так как зидебактам не требует проникновения в активный центр β-лактамазы [4]. Сам по себе зидебактам против большинства бактерий действует бактериостатически (может вызывать появление сферопластов, связываясь с PBP2) [40]. Однако этот статический эффект не отражает его клинической роли и не должен интерпретироваться как низкая эффективность препарата, поскольку в комбинации с β-лактамом (например, с цефепимом) зидебактам реализует выраженное бактерицидное действие за счет синергизма на уровне PBP2 и PBP3. Следует отметить, что данные о связывании и клинически значимой активности зидебактама в отношении PBP2a (характерного для MRSA) в доступных публикациях отсутствуют. Аналогичным, но несколько менее выраженным действием обладает накубактам (OP0595): он тоже способен ингибировать PBP2 E. coli и Klebsiella, усиливая эффект меропенема [2]. Авибактам, релебактам и дурлобактам прямого антибактериального эффекта не проявляют (они высокоспецифичны к β-лактамазам и почти не взаимодействуют с ПСБ). Пролурбактам по строению близок к авибактаму и также не влияет на рост бактерий без антибиотика [16]. Таким образом, зидебактам и накубактам можно рассматривать как переходные молекулы между чисто ингибиторами бета-лактамаз и самостоятельными антибиотиками.

Производные бороновой кислоты

Представители: ваборбактам, таниборбактам, ксеруборбактам (QPX7728), ледаборбактам и KSP-1007 (структурно – боронсодержащие соединения, чаще циклические бороновые кислоты) [23]. Ваборбактам стал первым клинически применимым ингибитором с борной кислотой в составе (одобрен FDA в 2017 г. в составе меропенем/ваборбактам, “Vabomere”) [23]. Таниборбактам (разрабатывается как комбинация с цефепимом, ранее VNRX-5133) и ксеруборбактам (QPX7728, разрабатывается Qpex, находятся в ранних фазах клинических исследований [18].

История открытия производных бороновой кислоты как ингибиторов β-лактамаз началась в конце 1990-х годов, когда исследователи обратили внимание на способность простых бороновых кислот обратимо связываться с сериновыми гидролазами. Первые прототипы, такие как боронаты дипептидной структуры, показали выраженную активность против ферментов класса C, но были нестабильны in vivo. Прорыв произошёл в 2010-х годах, когда были синтезированы стабильные циклические и бициклические боронаты с высокой селективностью и низкой токсичностью. Именно эти разработки легли в основу создания ваборбактама.

Механизм действия

Бороновая кислота в составе этих ингибиторов имитирует тетраэдрический переходный комплекс, образующийся при гидролизе β-лактама. Атом бора способен обратимо связываться с гидроксилом активного серина β-лактамазы, образуя боронат-сериновый комплекс, аналогичный тетраэдрическому промежуточному продукту реакции гидролиза [23]. Таким образом, производные бороновой кислоты ингибируют β-лактамазу конкурентно: молекула ингибитора занимает активный центр фермента, имитируя субстрат, и фермент остается связанным в неактивном состоянии [8, 19]. Важно, что правильно подобранные бороновые соединения способны ингибировать как сериновые, так и металло-β-лактамазы (в последнем случае боронат координируется с атомами Zn²⁺ активного центра) [23]. Ваборбактам – моноциклический боронат, изначально разработанный для адресного ингибирования карбапенемазы KPC. Он эффективно инактивирует β-лактамазы классов A и C, но не действует на OXA-ферменты (класс D) и металло-β-лактамазы.

Таниборбактам – более сложное бициклическое бороновое соединение, содержащее вместо карбоксильной группы основный амин, что повысило сродство к МБЛ. Таниборбактам способен подавлять ферменты всех четырех классов: от классических БРЛС и KPC до OXA-48 и некоторых МБЛ.

Ксеруборбактам – еще более универсальный циклический боронат: по данным разработчиков, он ингибирует классы A (в т.ч. БРЛС), C, ряд карбапенемаз класса D (OXA) и большинство металло-β-лактамаз [23]. То есть ксеруборбактам позиционируется как "ультраширокий" ингибитор, активный против β-лактамаз всех классов по Ambler [22]. Механистически бороновые ингибиторы действуют преимущественно как обратимые конкуренты, образуя прочное боро-соединение с ферментом, но без последующего разрушения своей структуры (в отличие от клавуланата или тазобактама, они не являются субстратами).

Рисунок 4 | Механизм ингибирования металло-β-лактамаз BATSI (Boronic Acid Transition State Inhibitors) – ингибиторы на основе бороновых кислот, имитирующие переходное состояние.

Рисунок 5 | Металло-β-лактамазы и варианты их ингибирования.

Спектр активности

Ваборбактам в клинической практике применяется в сочетании с меропенемом (меропенем/ваборбактам), тогда как его возможная роль в ингибировании β‑лактамазы Mycobacterium abscessus и потенцировании активности отдельных β‑лактамов рассматривается преимущественно на доклиническом уровне и может представлять интерес для терапии микобактериозов [6]. Отдельные доклинические исследования рассматривали меропенем/ваборбактам в отношении Mycobacterium tuberculosis как потенциальный компонент экспериментальных режимов при лекарственно‑устойчивом туберкулезе, однако клиническая эффективность и место этой комбинации в терапии туберкулеза в настоящее время не установлены [55].

Таниборбактам (в комбинации с цефепимом) завершил испытания III фазы, его большое преимущество – активность против МБЛ. Показано, что цефепим/таниборбактам in vitro подавляет рост Enterobacterales, несущих NDM-1, VIM-2 и др., а также многих мультирезистентных синегнойных и ацинетобактеров [23]. В модели инфекций на животных таниборбактам восстанавливал чувствительность к цефепиму у штаммов, продуцирующих как сериновые, так и металло-β-лактамазы [23]. Однако таниборбактам не всесилен: он хуже ингибирует ферменты B2 подгруппы (например, CphA у Aeromonas) и не действует на некоторый редкий МБЛ класса B3 (L1 у Stenotrophomonas) [23].

Ксеруборбактам (QPX7728) – перспективный ингибитор, уже продемонстрировавший способность снижать МПК карбапенемов и цефалоспоринов для практически всех классов β-лактамаз, включая NDM и OXA-48 [23]. Например, для цефепима и азтреонама в комбинации с ксерубоктам снижает МПК с 64 мкг/мл до 2 мкг/мл и до 0,25 мкг/мл. В частности, комбинации ксеруборбактама с цефтазидимом, цефепимом, меропенемом и даже цефидероколом показывают мощное in vitro действие против панрезистентных штаммов P. aeruginosa и K. Pneumoniae [18]. Ксеруборбактам планируется к применению как в/в, так и per os (разработана пероральная пролекарственная форма для терапии внебольничных инфекций) [22, 43]. Меропенем/ваборбактам (известен под торговым Вабомер) показал в исследованиях >90% эффективность в устранении карбапенем-резистентных Klebsiella pneumoniae, тогда как монотерапия карбапенемом была неуспешна. В то же время против OXA-48-продуцентов меропенем/ваборбактам неэффективен (OXA-48 не ингибируется ваборбактамом) [13, 41]. Комбинация также не действует на МБЛ-продуцентов (NDM, VIM, IMP) [6].

Ледаборбактам, в отличие от парентеральных боронатов, оптимизирован для перорального приёма. Молекула является этсадроксильным эфиром (пролекарством), гидролизующимся в кишечнике с высвобождением активного ингибитора. Исследования показали, что в комбинации с цефтибутеном ледаборбактам восстанавливает чувствительность Enterobacterales, продуцирующих KPC, AmpC и OXA-48, а в моделях мышей снижает бактериальные титры в почках и мочевом пузыре на 3–4 порядка по сравнению с монотерапией цефтибутеном. При тестировании по EUCAST чувствительность штаммов KPC-продуцентов E. coli и Klebsiella pneumoniae к комбинации цефтибутен/ледаборбактам достигала 92–95 % [51].

Меропенем в комбинации с KSP-1007 (MEM/KSP-1007), проявил бактерицидное действие против Enterobacterales, Acinetobacter baumannii и Pseudomonas aeruginosa, включая штаммы, продуцирующие KPC, OXA и NDM. Минимальные ингибирующие концентрации для Enterobacterales при 8 мкг/мл KSP-1007 были ниже, чем для меропенем/ваборбактам, имипенем/релебактам и цефтазидим/авибактам, и сопоставимы с цефидероколом и азтреонам/авибактамом [52, 54].

Фармакокинетика

Ваборбактам вводится в/в в составе комбинированного препарата (Меропенем/ваборбактам), обычно 3-часовыми инфузиями каждые 8 ч. T_1/2 ваборбактама ~1,7 часа, объем распределения 18 л (при 70 кг) [25, 44]. Выведение – почками, 75–95% дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде [26]. Поэтому при снижении функции почек требуется пропорциональное снижение дозы. Связывание с белками низкое (8%). Таниборбактам по клиническим данным также имеет почечный клиренс как главный путь элиминации. Его сочетание с цефепимом предполагает схожие фармакокинетические параметры, чтобы оба компонента имели близкие T_1/2 (у цефепима ~2 ч). Ксеруборбактам отличается тем, что для него создана пероральная форма – это дикат-форма (двукатионная соль) для улучшения всасывания [43]. В таблетках ксеруборбактам показал достаточную биодоступность у животных, при в/в введении T_1/2 1,5–2 ч, почечная экскреция ~70%. Ледаборбактам применяется преимущественно перорально в составе пролекарства — цефтибутен/ледаборбактам этсадроксил. После приема внутрь быстро гидролизуется с высвобождением активного соединения, обеспечивая биодоступность около 45–50 % и T_1/2 1,5–2 ч. До 80 % дозы выводится почками в неизмененном виде, связывание с белками низкое (~20 %).

KSP-1007 вводится внутривенно в фиксированной комбинации с меропенемом. По данным доклинических моделей, характеризуется низким связыванием с белками (< 30 %), высокой водорастворимостью и почечным клиренсом без признаков кумуляции. Полувыведение оценивается примерно в 1,5–2 ч, что позволяет использовать стандартный режим введения каждые 8 ч [52, 54].

Нежелательные реакции

Меропенем/ваборбактам в клинических исследованиях продемонстрировал профиль безопасности, сопоставимый с меропенемом. Частые побочные эффекты: головная боль (~9% пациентов), реакции в месте инфузии (3–5%), диарея (~3%), повышение печеночных ферментов (2–3%). Отмечалась небольшая разница в частоте гипокалиемии (1–2% на фоне терапии, против <1% в контроле), однако связь ваборбактама с нарушениями уровня калия до конца не ясна. В целом переносимость ваборбактама хорошая, судороги и серьезные реакции редки (соответствуют меропенему). Таниборбактам (по опубликованным данным фазы II) не вызывал серьезных побочных эффектов, у некоторых пациентов отмечались легкие нарушения со стороны ЖКТ. Ксеруборбактам в фазе I продемонстрировал дозозависимое обратимое повышение уровня трансаминаз у небольшой доли участников, что потребовало снижения дозы в дальнейших исследованиях (возможно, эффект растворителя или самой молекулы при высоких дозах).

Важно, что боронатные ингибиторы характеризуются высокой селективностью в отношении бактериальных β-лактамаз и в терапевтических концентрациях не оказывают ингибирующего действия на Zn-содержащие ферменты человека (например, АПФ) [11], что объясняет отсутствие выраженных системных токсических эффектов. Теоретически, Zn-содержащие ферменты человека могут попасть под неселективное торможение ингибиторами β-лактамаз. Такими ферментами являются нуклеазы репарации ДНК, эндонуклеаза созревания пре-мРНК, нуклеаза процессинга тРНК, фермент детоксикации метилглиоксаля, ангиотензин-превращающий фермент, нейтральная эндопептидаза, матриксные металлопротеиназы, гистондезацетилазы, карбоангидразы, алкогольдегидрогеназы, щелочные фосфатазы и Cu/Zn-супероксиддисмутаза.

Цефтибутен/ледаборбактам продемонстрировал хорошую переносимость: наиболее частые реакции — легкая диарея и тошнота (<3%) и транзиторное повышение трансаминаз, серьезных нежелательных явлений не выявлено [51]. Фаза I (NCT05226923) показала хорошую переносимость меропенем/KSP-1007 у здоровых добровольцев. Отмечались легкие обратимые реакции: тошнота, диарея, головная боль. Серьезных и дозолимитирующих побочных эффектов не выявлено [52, 54].

Особенности и применение

Комбинация меропенем/ваборбактам стала важным дополнением к терапии инфекций, вызванных KPC-продуцирующими Klebsiella и другими Enterobacterales. Она одобрена для лечения осложненных ИМВП и пиелонефрита, а также используется off-label при сепсисе и пневмонии, вызванных KPC-патогенами, особенно в регионах, где KPC широко распространены (США, Юж. Европа). В РФ меропенем/ваборбактам пока не зарегистрирован и лечение KPC-инфекций основывается на цефтазидиме/авибактаме или комбинациях колистина с карбапенемами. Ожидается, что таниборбактам станет первым в мире одобренным средством против МБЛ-продуцентов. Его регистрация прогнозируется в США в 2026–2027 гг., после чего комбинация может войти и в российскую практику. Пока он не получил разрешения FDA, но не из-за провалов в эффективности и безопасности, а из-за претензий к процессам производства, контролю состава и качеству. Аналогично, ксеруборбактам разрабатывается для перорального и парентерального применения – он может радикально улучшить лечение внебольничных ИМВП, вызванных полирезистентными грамотрицательными, предоставив возможность per os терапии ингибиторозащищенными комбинациями. Важнейшей особенностью новых боронатов является их активность против металло-β-лактамаз – фактически это первые ингибиторы, способные адресно нейтрализовать NDM-1 и подобные ферменты, что ранее казалось недостижимым.

Таблица 2 | Активность комбинаций β-лактам + ИБЛ против клинически важных грам-отрицательных бактерий

Таблица 3 | Краткая характеристика клинически одобренных ИБЛ и их комбинаций.

Таблица 4 | Краткая характеристика находящихся в клинических испытаниях ИБЛ и их комбинаций

Новые экспериментальные ингибиторы металло-β-лактамаз

Предпосылки создания МБЛ-ингибиторов

Металло-β-лактамазы (Ambler класс B) долгое время оставались без клинически пригодных ингибиторов. Причина – уникальный цинк-содержащий активный центр этих ферментов [23]. Классические ингибиторы сериновых β-лактамаз (клавуланат, тазобактам и др.) совершенно неэффективны против МБЛ, поскольку не могут связаться с цинк-координирующим сайтом и претерпеть необходимое взаимодействие [23]. Простые сильные хелаторы цинка, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота или триполифосфаты, ингибируют МБЛ in vitro, но непригодны для терапии из-за неселективности – они выводят цинк из множества важнейших ферментов человека (например, цинк необходим для работы ангиотензин-превращающего фермента, металлопротеиназ соединительной ткани, супероксиддисмутазы и др.) [23]. Более того, цинк вместе с железом делит первое место среди самых необходимых для клеток микроэлементов. Древнейшие компоненты клеток, а именно универсальные белки, РНК и рибосомы, тоже используют цинк. Касаемо этого в рамках абиогенеза существует даже теория “цинкового мира”. А потому попытки применять полифункциональные хелаторы приводили к высокой токсичности и побочным эффектам. По этой же причине основное ограничение разработки ингибиторов МБЛ в прошлом заключалось именно в риске неспецифического ингибирования человеческих Zn-содержащих ферментов, что делало ранних кандидатов непригодными для терапии [23]. Лишь в последние годы, по мере развития селективных хелаторов и принципиально новых химических классов (например, боронаты) удалось создать ингибиторы, способные подавлять активность MБЛ с минимальной токсичностью для человека [11]. Ниже рассмотрены некоторые перспективные экспериментальные классы MБЛ-ингибиторов: фосфонаты и фосфоновые кислоты, тиоловые ингибиторы, а также отдельные хелаторные молекулы природного происхождения.

Фосфоновые кислоты и фосфонаты

Фосфоновые аналоги β-лактамов привлекают внимание как ингибиторы MБЛ, поскольку способны имитировать переходные состояния реакций гидролиза. Недавно предложена концепция динамически хиральных фосфоновых кислот – небольших молекул, которые существуют в виде быстро рацемизующихся энантиомеров и могут адаптироваться к активному центру разных MБЛ [11]. Такие соединения проникают через наружную мембрану грамотрицательных бактерий и эффективно ингибируют по крайней мере три ключевых MБЛ: NDM-1, VIM-2 и GIM-1 [11]. Их действие основано на имитации тетраэдрического промежуточного продукта: фосфонатный фрагмент координирует Zn²⁺ и тем самым блокирует активный центр фермента [11]. Уникальной особенностью явилось то, что оба энантиомера таких соединений способны связываться с MБЛ, обеспечивая беспрецедентную адаптивность к вариабельности активного центра и потенциально снижая риск развития резистентности со стороны фермента [11]. В исследованиях эти фосфоновые кислоты (серии 5a–m) показали нано- и микромолярное ингибирование MБЛ и синергизм с меропенемом в экспериментах in vitro [11]. Помимо этого подхода, разрабатываются циклические фосфонаты – например, β-фосфолактамы и устойчивые пиперидинил-α-аминфосфонаты, имитирующие структуру антибиотика [11]. Они также координируют цинк в активном центре и блокируют гидролиз β-лактамов. В целом, фосфоновые ингибиторы продемонстрировали многообещающую активность: введение фосфонатного моноэфира 6-(фосфонометил)пиридин-2-карбоновой кислоты приводило к значимому подавлению MБЛ NDM-1, VIM-2 и L1 (B3) in vitro, а также к защите карбапенемов от гидролиза в опытах на культурах клеток [45]. Эти соединения пока не дошли до клиники, но являются важным фундаментом для создания орально активных ингибиторов MБЛ. Однако на текущем этапе это направление остаётся преимущественно экспериментальным и не выглядит близким к клинической реализации.

Тиоловые и димеркаптановые ингибиторы

Так как многие MБЛ чувствительны к ингибированию тиоловыми соединениями (тиолы способны координировать Zn²⁺), исследовались производные меркаптокапроновой и меркаптосукциновой кислот. Классическим примером является антигипертензивный препарат каптоприл, содержащий сульфгидрильную группу. Каптоприл и некоторые его аналоги в лабораторных опытах ингибировали NDM-1 и другие MБЛ. Однако клиническое применение каптоприла против инфекций ограничено: требуются высокие дозы, и препарат больше влияет на АПФ, чем на бактериальные ферменты. Тем не менее, данное направление продолжается – путем модификации каптоприла получены производные с более мощным действием на MБЛ и меньшим влиянием на АПФ [23]. Другой пример – соединение ME1071 (дисодиум 2,3-диэтилмалеат): это производное малеиновой кислоты (димеркаптан), которое специфически ингибирует MБЛ и в комбинации с биапенемом усиливало его действие на P. aeruginosa с IMP-1 (в эксперименте in vivo) [17]. ME1071 прошел фазу I в Японии, однако дальше разработка затормозилась из-за нестабильности соединения in vivo. В настоящее время разрабатываются новые тиол-содержащие структуры, более селективные к бактериальным MБЛ.

Хелаторы-металлофоры природного происхождения

Одним из самых заметных открытий стало выделение из гриба Aspergillus природной поликарбоксиловой кислоты аспергилломаразмина A (AMA). Это соединение является сильным хелатором двухвалентных катионов и избирательно вытягивает Zn²⁺ из активного центра MБЛ [28]. Показано, что AMA эффективно инактивирует NDM-1 и VIM-2 in vitro, причем в присутствии карбапенема наблюдается полное подавление роста MБЛ-продуцентов [34]. В модели сепсиса у мышей комбинация меропенема с аспергилломаразмином A спасала животных, инфицированных NDM-1-плазмидными энтеробактериями [34]. Преимущество AMA – относительная селективность: в экспериментах она не вызывала тяжелых эффектов у мышей, хотя теоретически может хелатировать и кальций, и цинк организма пациента. Тем не менее, для клинического применения AMA пока не готова (требуется модификация для повышения стабильности и уменьшения возможной токсичности). Её пример вдохновил на поиски других металлофорных ингибиторов: так, разрабатываются пептиды, имитирующие природные металло-хелатирующие белки бактерий, которые могли бы отнимать цинк у MБЛ прямо в очаге инфекции. Пока эти работы на ранних этапах, но они открывают новый путь – «лишить фермент металла» без прямого взаимодействия с ним.

Перспективы

Современная стратегия борьбы с MБЛ включает комбинирование «классических» β-лактамов (например, азтреонама) с новыми ингибиторами. Так, ведутся клинические испытания комбинации азтреонам/авибактам – она эффективна тем, что авибактам нейтрализует все сопутствующие сериновые β-лактамазы, а азтреонам (устойчивый к гидролизу MБЛ) убивает бактерию. Эта комбинация уже одобрена EMA в 2023 г. для лечения госпитальной пневмонии и ИМВП, вызванных MБЛ-продуцирующими энтеробактериями [18] и недавно зарегистрирована в РФ под названием Эмблавио [48]. В будущем ожидается появление таниборбактама и ксеруборбактама как компонентов новых препаратов – их добавление к цефалоспоринам и карбапенемам позволит эффективно лечить инфекции, вызываемые панрезистентными штаммами, такими как Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa и Klebsiella pneumoniae, продуцирующими MBL-типы NDM, VIM и IMP. В таблице 1 обобщены основные классы и представители ингибиторов β-лактамаз, их целевые ферменты и антибактериальная активность, а в таблице 2 – распределение по "поколениям" с указанием ключевых особенностей.

Все вышеописанные достижения значительно расширяют арсенал клинического фармаколога в борьбе с устойчивыми инфекциями. Тем не менее, важно помнить, что бактерии способны вырабатывать новые механизмы сопротивления. Так, уже выявлены мутантные варианты KPC и AmpC-β-лактамаз, менее чувствительные к авибактаму [18], и штаммы P. aeruginosa с пониженной восприимчивостью к цефепим/зидебактаму [29]. Поэтому ведется постоянный поиск следующих поколений ингибиторов. В частности, создаются гибридные молекулы, сочетающие в себе два фармакофора (например, сульфон + боронат в одной молекуле) для перекрестного ингибирования разных классов ферментов [23]. Современные направления исследований выходят за рамки прямого ингибирования ферментов. Разрабатываются молекулярные регуляторы экспрессии β-лактамаз — низкомолекулярные соединения, воздействующие на транскрипционные и трансляционные механизмы бактерий. Такие подходы направлены на подавление синтеза β-лактамаз за счёт изменения активности промоторных участков генов bla, ингибирования РНК-полимераз или нарушения работы регуляторных белков, контролирующих ответ на стресс антибиотиков. Экспериментальные данные показывают, что малые молекулы способны модулировать экспрессию генов у Enterobacteriaceae на субингибирующих концентрациях, влияя на сеть сигналов, связывающих устойчивость и метаболизм [49, 50]. Этот подход рассматривается как перспективное направление геномного антагонизма. Cтратегии, при которой экспрессия детерминант устойчивости блокируется ещё до синтеза фермента.

Заключение

Ингибиторы β-лактамаз за последние десятилетия эволюционировали от адъювантов узкого спектра (клавуланат) до препаратов, нейтрализующих практически все известные β-лактамазы. Современные комбинированные схемы (β-лактам + ингибитор) позволяют успешно лечить инфекции, ранее считавшиеся безнадежными. Особую ценность представляют новые ингибиторы металло-β-лактамаз (таниборбактам, ксеруборбактам и др.), способные "разоружить" бактерии, оснащенные NDM- и VIM-карбапенемазами. В ближайшие годы ожидается появление на рынке нескольких таких препаратов, что даст клиницистам столь необходимое оружие против панрезистентных инфекций. Тем временем, рациональное использование уже имеющихся комбинаций (авибактам-, ваборбактам-, релебактам-содержащих) и строгий инфекционный контроль остаются краеугольными камнями сдерживания развития резистентности. Постоянный мониторинг эффективности новых ингибиторов и появляющихся механизмов устойчивости со стороны бактерий будет определять успешность β-лактамной терапии в будущем.

Список литературы

1. Владимирович Я. С. КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЦЕФТАЗИДИМА-АВИБАКТАМА ПРИ ИНФЕКЦИЯХ, ВЫЗВАННЫХ КАРБАПЕНЕМОРЕЗИСТЕНТНЫМИ ГРАМОТРИЦАТЕЛЬНЫМИ БАКТЕРИЯМИ // Антибиотики и химиотерапия. 2021. № 7–8 (66). C. 67–82.

2. Al-Marzooq F. [и др.]. Genomic approach to evaluate the intrinsic antibacterial activity of novel diazabicyclooctanes (zidebactam and nacubactam) against clinical Escherichia coli isolates from diverse clonal lineages in the United Arab Emirates // Journal of Infection and Public Health. 2025. № 6 (18). C. 102761.

3. Bakthavatchalam Y. D. [и др.]. In vitro activity of zidebactam/cefepime (WCK 5222), a β-lactam enhancer/ β-lactam combination against carbapenem- and colistin-resistant Klebsiella pneumoniae isolates // Diagnostic Microbiology and Infectious Disease. 2025. № 1 (111). C. 116561.

4. Bhagwat S. S. [и др.]. The Novel β-Lactam Enhancer Zidebactam Augments the In Vivo Pharmacodynamic Activity of Cefepime in a Neutropenic Mouse Lung Acinetobacter baumannii Infection Model // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2019. № 4 (63). C. 10.1128/aac.02146-18.

5. Bhowmick T. [и др.]. Cefepime-enmetazobactam: first approved cefepime-β- lactamase inhibitor combination for multi-drug resistant Enterobacterales // Future Microbiology. 2025. № 4 (20). C. 277–286.

6. Bhowmick T., Weinstein M. P. Microbiology of Meropenem-Vaborbactam: A Novel Carbapenem Beta-Lactamase Inhibitor Combination for Carbapenem-Resistant Enterobacterales Infections // Infectious Diseases and Therapy. 2020. № 4 (9). C. 757–767.

7. Bush K., Bradford P. A. β-Lactams and β-Lactamase Inhibitors: An Overview // Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine. 2016. № 8 (6). C. a025247.

8. Crass R. L., Pai M. P. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of β-Lactamase Inhibitors // Pharmacotherapy. 2019. № 2 (39). C. 182–195.

9. Ehmann D. E. [и др.]. Avibactam is a covalent, reversible, non–β-lactam β-lactamase inhibitor // Proceedings of the National Academy of Sciences. 2012. № 29 (109). C. 11663–11668.

10. Granata G. [и др.]. Durlobactam in the Treatment of Multidrug-Resistant Acinetobacter baumannii Infections: A Systematic Review // Journal of Clinical Medicine. 2022. № 12 (11). C. 3258.

11. Gulyás K. V. [и др.]. Dynamically chiral phosphonic acid-type metallo-β-lactamase inhibitors // Communications Chemistry. 2025. № 1 (8). C. 119.

12. Hinchliffe P. [и др.]. Penicillanic Acid Sulfones Inactivate the Extended-Spectrum β-Lactamase CTX-M-15 through Formation of a Serine-Lysine Cross-Link: an Alternative Mechanism of β-Lactamase Inhibition // mBio. № 3 (13). C. e01793-21.

13. Hirvonen V. H. A., Spencer J., Kamp M. W. van der Antimicrobial Resistance Conferred by OXA-48 β-Lactamases: Towards a Detailed Mechanistic Understanding // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2021. № 6 (65). C. e00184-21.

14. Huang H. [и др.]. Case Report: Pharmacokinetics of ceftazidime and avibactam during and after CRRT in an elderly patient and their associations with CNS adverse effects // Frontiers in Pharmacology. 2025. (16).

15. Huang Y.-S., Zhou H. Breakthrough Advances in Beta-Lactamase Inhibitors: New Synthesized Compounds and Mechanisms of Action Against Drug-Resistant Bacteria // Pharmaceuticals. 2025. № 2 (18). C. 206.

16. Huang Z. [и др.]. Pharmacokinetic/pharma-codynamic study of pralurbactam (FL058) combined with meropenem in a neutropenic murine thigh infection model // Frontiers in Microbiology. 2024. (15). C. 1516979.

17. Ishii Y. [и др.]. In vitro potentiation of carbapenems with ME1071, a novel metallo-beta-lactamase inhibitor, against metallo-beta-lactamase- producing Pseudomonas aeruginosa clinical isolates // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2010. № 9 (54). C. 3625–3629.

18. Katsarou A. [и др.]. β-Lactam/β-Lactamase Inhibitor Combination Antibiotics Under Development // Pathogens. 2025. № 2 (14). C. 168.

19. Kaushik A. [и др.]. In Vitro Activity of the New β-Lactamase Inhibitors Relebactam and Vaborbactam in Combination with β-Lactams against Mycobacterium abscessus Complex Clinical Isolates // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2019. № 3 (63). C. e02623-18.

20. Kaushik A. [и др.]. New β-Lactamase Inhibitors Nacubactam and Zidebactam Improve the In Vitro Activity of β-Lactam Antibiotics against Mycobacterium abscessus Complex Clinical Isolates // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2019. № 9 (63). C. e00733-19.

21. Lanier C., Melton T., Covert K. Cefepime-Enmetazobactam: A Drug Review of a Novel Beta-Lactam/Beta-Lactamase Inhibitor // Annals of Pharmacotherapy. 2025. № 6 (59). C. 570–576.

22. Lomovskaya O. [и др.]. QPX7728, An Ultra-Broad-Spectrum B-Lactamase Inhibitor for Intravenous and Oral Therapy: Overview of Biochemical and Microbiological Characteristics // Frontiers in Microbiology. 2021. (12). C. 697180.

23. Palacios A. R. [и др.]. Metallo-β-Lactamase Inhibitors Inspired on Snapshots from the Catalytic Mechanism // Biomolecules. 2020. № 6 (10). C. 854.

24. Peñuelas M. [и др.]. In vitro activity of imipenem/relebactam against Gram-negative clinical isolates in two Spanish tertiary hospitals // Revista Española de Quimioterapia. 2021. № 6 (34). C. 668–671.

25. PubChem Vaborbactam [Электронный ресурс]. URL: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.g... (дата обращения: 09.07.2025).

26. Rubino C. M. [и др.]. Phase 1 Study of the Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of Vaborbactam and Meropenem Alone and in Combination following Single and Multiple Doses in Healthy Adult Subjects // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2018. № 4 (62). C. e02228-17.

27. Spernovasilis N. [и др.]. Sulbactam for carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii infections: a literature review // JAC-Antimicrobial Resistance. 2025. № 2 (7). C. dlaf055.

28. Sychantha D. [и др.]. Aspergillomarasmine A inhibits metallo-β-lactamases by selectively sequestering Zn2 // The Journal of Biological Chemistry. 2021. № 2 (297). C. 100918.

29. Tellapragada C. [и др.]. Decreased susceptibility to cefepime/zidebactam among carbapenemase-producing Escherichia coli from Stockholm, Sweden with alterations in PBP2 // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2025. № 4 (80). C. 1137–1140.

30. Toni Campanella P., Gallagher J. Imipenem-Cilastatin-Relebactam: Imipenem Is Rele Back Again 2020. (5).

31. Tooke C. L. [и др.]. β-Lactamases and β-Lactamase Inhibitors in the 21st Century // Journal of Molecular Biology. 2019. № 18 (431). C. 3472–3500.

32. Vázquez-López R. [и др.]. Acinetobacter baumannii Resistance: A Real Challenge for Clinicians // Antibiotics. 2020. № 4 (9). C. 205.

33. Weber D. J., Tolkoff-Rubin N. E., Rubin R. H. Amoxicillin and Potassium Clavulanate: An Antibiotic Combination Mechanism of Action, Pharmacokinetics, Antimicrobial Spectrum, Clinical Efficacy and Adverse Effects // Pharmacotherapy: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy. 1984. № 3 (4). C. 122–133.

34. Zhang J. [и др.]. Synthesis and biological evaluation of Aspergillomarasmine A derivatives as novel NDM-1 inhibitor to overcome antibiotics resistance // Bioorganic & Medicinal Chemistry. 2017. № 19 (25). C. 5133–5141.

35. Amoxicillin-Clavulanate Bethesda (MD): National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, 2012.

36. Sulbactam and Durlobactam Monograph for Professionals // Drugs.com [Электронный ресурс]. URL: https://www.drugs.com/monograp... (дата обращения: 09.07.2025).

37. Zosyn, (piperacillin-tazobactam) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more [Электронный ресурс]. URL: https://reference.medscape.com... (дата обращения: 09.07.2025).

38. Enmetazobactam [Электронный ресурс]. URL: https://go.drugbank.com/drugs/... (дата обращения: 09.07.2025).

39. Relebactam - an overview | ScienceDirect Topics [Электронный ресурс]. URL: https://www.sciencedirect.com/... (дата обращения: 09.07.2025).

40. WCK 5107 (Zidebactam) and WCK 5153 Are Novel Inhibitors of PBP2 Showing Potent “β-Lactam Enhancer” Activity against Pseudomonas aeruginosa, Including Multidrug-Resistant Metallo-β-Lactamase-Producing High-Risk Clones | Antimicrobial Agents and Chemotherapy [Электронный ресурс]. URL: https://journals.asm.org/doi/f... (дата обращения: 09.07.2025).

41. Vaborbactam: Spectrum of Beta-Lactamase Inhibition and Impact of Resistance Mechanisms on Activity in Enterobacteriaceae | Antimicrobial Agents and Chemotherapy [Электронный ресурс]. URL: https://journals.asm.org/doi/1... (дата обращения: 09.07.2025).

42. Avibactam - an overview | ScienceDirect Topics [Электронный ресурс]. URL: https://www.sciencedirect.com/... (дата обращения: 09.07.2025).

43. Discovery of Cyclic Boronic Acid QPX7728, an Ultra-broad-spectrum Inhibitor of Serine and Metallo Beta-lactamases | Request PDF // ResearchGate.

44. Vaborbactam - an overview | ScienceDirect Topics [Электронный ресурс]. URL: https://www.sciencedirect.com/... (дата обращения: 09.07.2025).

45. Structural and Kinetic Studies of the Potent Inhibition of Metallo-β-lactamases by 6-Phosphonomethylpyridine-2-carboxylates | Biochemistry [Электронный ресурс]. URL: https://pubs.acs.org/doi/10.10... (дата обращения: 09.07.2025).

46. Barry G. Hall, Miriam Barlow, Revised Ambler classification of β-lactamases, Journal of Antimicrobial Chemotherapy, Volume 55, Issue 6, June 2005, Pages 1050–1051, https://doi.org/10.1093/jac/dki130

47. Oliver A Cornely, José M Cisneros, Julian Torre-Cisneros, María Jesús Rodríguez-Hernández, Luis Tallón-Aguilar, Esther Calbo, Juan P Horcajada, Christian Queckenberg, Ulrike Zettelmeyer, Dorothee Arenz, Clara M Rosso-Fernández, Silvia Jiménez-Jorge, Guy Turner, Susan Raber, Seamus O’Brien, Alison Luckey, COMBACTE-CARE consortium/REJUVENATE Study Group , Pharmacokinetics and safety of aztreonam/avibactam for the treatment of complicated intra-abdominal infections in hospitalized adults: results from the REJUVENATE study, Journal of Antimicrobial Chemotherapy, Volume 75, Issue 3, March 2020, Pages 618–627, https://doi.org/10.1093/jac/dkz497

48.Vademec [Электронный ресурс] URL:https://vademec.ru/news/2025/08/28/pfizer-zaregistrirovala-v-rf-antibiotik-dlya-lecheniya-infektsiy-s-mnozhestvennoy-lekarstvennoy-usto/

49. Ayipo, Y. O., Chong, C. F., & Mordi, M. N. (2023). Small-molecule inhibitors of bacterial-producing metallo-β-lactamases: insights into their resistance mechanisms and biochemical analyses of their activities. RSC medicinal chemistry, 14(6), 1012–1048. https://doi.org/10.1039/d3md00036b

50. Goh, E. B., Yim, G., Tsui, W., McClure, J., Surette, M. G., & Davies, J. (2002). Transcriptional modulation of bacterial gene expression by subinhibitory concentrations of antibiotics. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 99(26), 17025–17030. https://doi.org/10.1073/pnas.252607699

51. Jacobs, M. R., Good, C. E., Abdelhamed, A. M., Mack, A. R., Bethel, C. R., Marshall, S. H., Hujer, A. M., Hujer, K. M., Patel, R., van Duin, D., Fowler, V. G., Rhoads, D. D., Six, D. A., Moeck, G., Uehara, T., Papp-Wallace, K. M., & Bonomo, R. A. (2024). ARGONAUT-IV: susceptibility of carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae to the oral bicyclic boronate β-lactamase inhibitor ledaborbactam combined with ceftibuten. Antimicrobial agents and chemotherapy, 68(12), e0112724. https://doi.org/10.1128/aac.01127-24

52. Katsarou, A., Stathopoulos, P., Tzvetanova, I. D., Asimotou, C. M., & Falagas, M. E. (2025). β-Lactam/β-Lactamase Inhibitor Combination Antibiotics Under Development. Pathogens (Basel, Switzerland), 14(2), 168. https://doi.org/10.3390/pathogens14020168

53. Davies, D. T., Leiris, S., Zalacain, M., Sprynski, N., Castandet, J., Bousquet, J., Lozano, C., Llanos, A., Alibaud, L., Vasa, S., Pattipati, R., Valige, R., Kummari, B., Pothukanuri, S., De Piano, C., Morrissey, I., Holden, K., Warn, P., Marcoccia, F., Benvenuti, M., … Everett, M. (2020). Discovery of ANT3310, a Novel Broad-Spectrum Serine β-Lactamase Inhibitor of the Diazabicyclooctane Class, Which Strongly Potentiates Meropenem Activity against Carbapenem-Resistant Enterobacterales and Acinetobacter baumannii. Journal of medicinal chemistry, 63(24), 15802–15820. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.0c01535

54. Takemoto, K., Nakayama, R., Fujimoto, K., Suzuki, Y., Takarabe, Y., Honsho, M., Kitahara, S., Noguchi, Y., Matsui, H., Hirose, T., Asami, Y., Hidaka, J., Sunazuka, T., & Hanaki, H. (2024). In vitro and in vivo activities of KSP-1007, a broad-spectrum inhibitor of serine- and metallo-β-lactamases, in combination with meropenem against carbapenem-resistant Gram-negative bacteria. Antimicrobial agents and chemotherapy, 68(6), e0160223. https://doi.org/10.1128/aac.01602-23.

55. Singh S, Gumbo T, Alffenaar JW, Boorgula GD, Shankar P, Thomas TA, Dheda K, Malinga L, Raj P, Aryal S, Srivastava S. Meropenem-vaborbactam restoration of first-line drug efficacy and comparison of meropenem-vaborbactam-moxifloxacin versus BPaL MDR-TB regimen. Int J Antimicrob Agents. 2023 Dec;62(6):106968. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2023.106968. Epub 2023 Sep 17. PMID: 37726063; PMCID: PMC10850916.