Системное лечение травм спинного мозга: препарат, проходящий гематоэнцефалический барьер, обладает терапевтическим потенциалом для лечения повреждений ЦНС.

Системное лечение травм спинного мозга: препарат, проходящий гематоэнцефалический барьер, обладает терапевтическим потенциалом для лечения повреждений ЦНС. Повреждения спинного мозга относятся к группе ослабляющих заболеваний. Перерыв нейрональных аксонов вызывает ряд серьезных нарушений, в т.ч. потерю способности совершать произвольные движения и чувствительности. Невозможность аксонной регенерации после травмы такого рода частично можно объяснить сниженной врожденной способностью нейронов к росту, особенно в поврежденном участке. Рухель и соавт. показали, что данное нативное угнетение можно обратить, используя небольшую молекулу, которая, будучи введена в какую-либо полость тела, пройдет гематоэнцефалический барьер и достигнет ЦНС. Препарат, Эпотилон Б, стабилизирует микротрубочки цитоскелета в растущих аксонах, ускоряя при этом процесс регенерации спинного мозга. При формировании глиального шрама в области поражения концы аксонов образуют дистрофические пузырьки, известные как конусы роста. Впервые данные образования были описаны нейробиологом и лауреатом Нобелевской премии Саньяго Раман-и-Кахалем, который называл их «стерильными клубками» и был убежден, что они сохраняются в зоне повреждения только в течение короткого времени, оставаясь латентными, после чего аксон «снова умирает», образуя обратную коллатераль (ветвь основного аксона, направленная к перикариону). Рухель и соавт. , напротив, в своих работах описывают, что дистрофические конусы роста сохраняются в поврежденном спинном мозге человека в течение 42 лет после травмы. Продвижение в исследовании данного вопроса in vivo показало, что конусы роста некоторое время после образования являются активными и способны регенерировать. Более того, со временем они формируют синапсообразные связи с предшественниками олигодендроцитов в участке повреждения, позволяя им сохраняться на более длительное время. Электронные микрофотографии травмированного спинного мозга взрослых крыс наглядно демонстрируют, что дистрофические конусы роста в своей полости имеют беспорядочно расположенные микротрубочки, которые образуют сети без видимого направления. Для того, чтобы лучше понять, как работают конусы роста, и определить, являются ли они пластичными, исследования, что проводились ранее, изучили влияние на них противоракового препарата «Паклитаксел» («Таксол»). Паклитаксел относится к фармакологической группе таксановых препаратов, которые воздействуют на тубулин. Он стабилизирует полимеры микротрубочек и препятствует их распаду. В результате, подавление развития микротрубочек влияет на такие клеточные процессы, как цитокинез и подвижность. Было показано, что при применении на конусы Таксол стабилизирует микротрубочки цитоскелета культивируемых нейронов крыс, и этого достаточного для дальнейшего образования аксонов. Правда, этот эффект был нейтрализован Нокодазолом - препаратом, дестабилизирующим микротрубочки. Кроме того, субарахноидальное введение Таксола после половинного поражения спинного мозга крыс ускорило процесс продвижения аксонов через толщу глиального шрама. В дополнение, Таксол снизил возможность трансформирующего фактора роста В1 неблагоприятно влиять на реконфигурацию цитоскелета астроцитов, что, в свою очередь, уменьшило рубцевание, вызванное повреждением. Используя более уместный клинически стабилизатор микротрубочек как предположительную терапию повреждений спинного мозга, Рухель и соавт. протестировали Эпотилон Б на разных моделях повреждений спинного мозга у крыс. Эпотилон Б также воздействует на тубулин, но принадлежит к другой фармакологической группе препаратов. В отличие от Таксола, он проходит сквозь гематоэнцефалический барьер, что было доказано масс-спектрометрическим анализом тканей спинного мозга крыс после внутрибрюшного введения препарата. Таким образом, было выявлено, что, стабилизируя микротрубочки, препарат усиливает аксонную регенерацию и в конечном счете улучшает сенсорно-двигательную функцию у крыс с повреждениями спинного мозга, стимулируя рост аксонов и подавляя аксон-препятствующее рубцевание. После повреждения спинного мозга дистрофические конусы роста наполняются беспорядочно расположенными микротрубочками, что препятствует удлинению аксонов. Фибробласты мигрируют к поврежденному участку, создавая ингибирующую аксонный рост микросреду. Систематически вводимый Эпотилон Б, который проходит сквозь гематоэнфефалический барьер, стабилизирует нейронные микротрубочки и способствует аксонному удлинению в толще поврежденного участка. Препарат также подавляет передвижение фибробластов и рубцевание В результате повреждения спинного мозга фибробласты начинают активно размножаться, что способствует рубцеванию. Рухель и соавт. определили, что Эпотилон Б способен уменьшить образование фиброзного шрама in vivo, объясняя данный эффект свойством препарата препятствовать передвижению фибробластов. Таким образом, фибробласты, окружающие края повреждения, после введения препарата обладали более округлой формой и повышенным содержанием стабилизированного тубулина. Почему же тогда Эпотилон Б по-разному действует на нейроны и фибробласты? Авторы предполагают, что причина во взаимодействии лекарственного средства с микротубул-ассоциированным Тау-протеином, которым обогащены нервные клетки. Еще более впечатляет свойство Эпотилона способствовать образованию отростков аксонов в классических ингибирующих средах, хоть данный эффект и может быть аннулирован введением Нокодазола. Соответственно, введение Эпотилона Б в полость тела крыс после полученной травмы спинного мозга, превращает дистрофические конусы роста в регенерирующие аксоны, способные проникать сквозь рубец, чего не наблюдалось в группе контроля. После контузионной травмы спинного мозга лечение данным препаратом способствует прорастанию нервных волокон, содержащих серотонин. Опять же, введение антагониста серотонина подавило весь прогресс сенсорно-двигательных функций, что подтверждает важность данного типа нейронов в функциональном восстановлении после травм такого рода. Правда, вопрос о том, как серотонинергические нейроны реагируют на разнообразные виды лечения, в т.ч. стабилизацию микротрубочек, и то, каким образом они прорастают, остается открытым. Ценность Эпотилона Б в лечении травм спинного мозга состоит в его неагрессивной возможности влиять как на ингибирующую микросреду образованного шрама, так и на регенерирующий потенциал нейронов. Двойной эффект указывает на потенциал комбинаторных стратегий лечения, цель которых – воздействовать на более чем одну базовую проблему полученных патологических состояний. Таким образом, системное введение препаратов является новой областью терапевтических исследований методов лечения травм ЦНС. Интересно то, что FDA ( управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) в настоящее время одобрены лишь препараты, которые подавляют симптомы, вызванные повреждениями спинного мозга, в то время как легальных лекарственных средств, позволяющих достичь функционального восстановления, пока не существует. В то же время, системное применение Эпотилона Б может стать поворотной точкой в разработке новых методов лечения. Вдобавок, данный препарат можно комбинировать с внутривенным введением синтетических тромбоцитарных масс, чтобы остановить кровотечение, и иммуно-модулирующей терапией с целью обеспечить нейропротекцию от активированных макрофагов костного мозга, которые могут проходить сквозь гематоэнцефалический барьер и ингибировать регенерацию аксонов. Такой системный «коктейль» в дальнейшем будет содержать и препарат, что позволит конусам роста аксонов обходить ингибирующие компоненты внеклеточного матрикса. Таким образом, разнообразные трудности на молекулярном уровне могут быть преодолены без возможного ухудшения состояния поврежденного спинного мозга, что в будущем позволит достичь его полной регенерации и функционального восстановления. --- Перевод: Татьяна Юзвинкевич Systemically treating spinal cord injury By Amanda P. Tran and Jerry Silver A drug that crosses the blood-brain barrier has therapeutic potential for central nervous system trauma 10.1126/science.aab1615 sciencemag.org