Ключевые позиции 

Цель

Присутствуют ли антитела к SARS-CoV-2 или антитела к нейронам в спинномозговой жидкости у педиатрических пациентов с COVID-19 и нейропсихиатрическими симптомами? 

Что удалось обнаружить?

Описанный клинический случай представляет собой исследование трех педиатрических пациентов с подострыми нейоропсихическими нарушениями, у двоих из которых были обнаружены интратекальные антитела против SARS-CoV-2, а также интратекальные антитела к нейронам. У одного пациента, у которого наблюдалась ответная реакция на иммунотерапию, удалось выявить аутоантитела к фактору транскрипции 4 (TCF4).

Значимость работы

У определенных групп педиатрических пациентов с COVID-19 и подострыми нейропсихиатрическими симптомами могут присутствовать интратекальные аутоантитела к нервной ткани, что указывает на аутоиммунный процесс против центральной нервной системы у пациентов педиатрического профиля с COVID-19 и перенесших [на фоне последнего] нейропсихиатрические проявления заболевания.

Актуальность

Среди пациентов детского и подросткового возраста имеются сведения о нейропсихиатрических проявлениях COVID-19.

Целью работы авторов было определение присутствия антител к SARS-CoV-2 и аутореактивных антител в спинномозговой жидкости (СМЖ) у пациентов педиатрического профиля с COVID-19 и подострыми нейропсихиатрическими нарушениями.

Проект исследования и испытуемые

Данное исследование представляет собой клинические случаи трех пациентов, недавно перенесших инфекцию SARS-CoV-2 в анамнезе, что было подтверждено полимеразной цепной реакцией с обратной транскрипцией или серологическими методами определения IgG. Также в анамнезе у пациентов были недавние контакты с лицами, зараженными SARS-CoV-2. Описываемые пациенты были госпитализированы в Детскую больницу Бениофф при Калифорнийском университете. В течение пяти месяцев в 2020 году их консультировали неврологи. На протяжении этого периода были госпитализированы 18 детей с положительным результатом полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией или экспресс-теста, подтвердивших острую инфекцию SARS-CoV-2.

Результатом стало обнаружение и описание антител к SARS-CoV-2 (IgG) и антител к нейронам в СМЖ.

Из трех пациентов подросткового возраста, включенных в исследование, у двоих были обнаружены интратекальные антитела к SARS-CoV-2. Также среди IgG из СМЖ, полученных от этих двух пациентов, при анатомическом иммуноокрашивании были выявлены аутоантитела к нервной ткани. У одного пациента, у которого, по-видимому, наблюдался устойчивый ответ на иммунотерапию, были обнаружены аутоантитела к фактору транскрипции 4 (TCF4).

Таким образом, авторы заключают, что у пациентов детского и подросткового возраста с COVID-19 и выраженными подострыми нейропсихиатрическими симптомами (от тяжелой формы тревожного расстройства до психоза с бредом) в спинномозговой жидкости могут быть антитела к SARS-CoV-2 и к компонентам нервной ткани; также у таких пациентов возможен ответ на иммунотерапию.

Вступление

Более 100 миллионов человек заразились SARS-CoV-2, в том числе почти два миллиона детей в США [1] (прим. ред. — актуальность приведенных цифр на момент публикации оригинала статьи). Хотя респираторная форма заболевания COVID-19 у детей, как правило, характеризуется легким течением, все чаще выявляются параинфекционные и постинфекционные неврологические последствия этого заболевания [2, 3]. В их число входят энцефалит, припадки, асептический менингит и спутанность сознания; эти проявления обнаруживаются в 20 % случаев мультисистемного воспалительного синдрома у детей [4]. Примечательно, что частота вновь возникающих и рецидивирующих психических заболеваний у взрослых в значительной степени увеличивается после заражения вирусом SARS-CoV-2 по сравнению с гриппом и другими респираторными инфекциями [5].

РНК SARS-CoV-2 редко обнаруживается в спинномозговой жидкости (СМЖ) пациентов с COVID-19, однако есть сообщения об интратекальных антителах против SARS-CoV-2 [6, 7], что предполагает возможное проникновение вируса в нервную систему. Хотя у некоторых взрослых с неврологическими нарушениями и COVID-19 были выявлены интратекальные аутоантитела к нервной ткани [8], насколько известно, на данный момент не было обнаружено присутствия интратекальных антител к SARS-CoV-2 или же антител к нервной ткани [в СМЖ] у пациентов детского и подросткового возраста с COVID-19 и нейропсихиатрическими проявлениями.

Обсуждение

Авторы изучили профиль интратекальных антител у трех пациентов-подростков с подострыми нейропсихиатрическими симптомами после перенесенной инфекции SARS-CoV-2, никто из которых не соответствовал критериям мультисистемного воспалительного синдрома у детей. У всех троих наблюдалась патология спинномозговой жидкости с ограниченными зонами олигоклональных иммуноглобулинов, повышенное содержание белка и/или повышенный индекс IgG. В ходе исследования выяснилось, что у пациентов 1 и 2 имелись интратекальные IgG к SARS-CoV-2. IgG из спинномозговой жидкости этих двух пациентов были использованы для иммуноокрашивания тканей головного мозга мыши, которое свидетельствовало о присутствии аутоантител к нервной ткани. Аналогичным образом, для пациентов 1 и 2 был расширен набор потенциальных аутоантигенов путем фагового иммунопреципитационного секвенирования, в то время как в случае с пациентом 3 не удалось получить заметного иммуноокрашивания или расширения набора потенциальных аутоантигенов путем этой реакции.

Результаты анализов этих пациентов различались. У пациента 1 не наблюдалось реакции на психиатрические препараты, и его симптомы исчезли после иммунотерапии. У пациента 2 присутствовал умеренный ответ на иммунотерапию, но спустя шесть месяцев у него сохранялось подавленное настроение и нарушение когнитивных функций. Симптомы пациента 3 исчезли через четыре дня лечения лоразепамом и оланзапином без применения иммунотерапии.

В целом, согласно этим результатам, у пациентов детского и подросткового возраста, переносящих или перенесших COVID-19, могут развиваться тяжелые психоневрологические симптомы — в том числе и у лиц, у которых отсутствуют многие из ключевых системных проявлений заболевания. Как и у взрослых пациентов с COVID-19, признаки воспалительных процессов в спинномозговой жидкости могут быть незначительными или же отсутствовать. Тем не менее, авторы обнаружили, что у двух пациентов присутствовали интратекальные антитела к SARS-CoV-2 и к нервной ткани. У одного пациента при иммуноокрашивании спинномозговой жидкости наблюдалась перекрестная реакция с синтетическим KIF21A — аксональным кинезином, который играет роль в врожденном фиброзе мышц глазного яблока и аномальном развитии мозга [10]. У этого же пациента были выявлены антитела против TCF4 (транскрипционный фактор 4) — белка, ген которого связан с развитием психических расстройств, таких как шизофрения, а также ответственного за синдром Питта — Хопкинса (синдром нарушения нейропсихического развития) [11]. Согласно этим данным, возможно проникновение вируса SARS-CoV-2 в нервную систему и/или развитие аутоиммунных реакций в ЦНС у пациентов детского и подросткового возраста с COVID-19 и нейропсихиатрическими симптомами.
 

Ограничения

У этого исследования имеются ограничения. Выборка была крайне мала, а у пациентов 1 и 2 ранее уже наблюдались признаки психоневрологических нарушений. Нельзя исключить, что состояние пациентов 1 и 2 улучшилось независимо от применявшейся иммунотерапии, либо благодаря одновременному лечению психиатрическими препаратами, либо же по прошествии времени. Также неясно, являются ли эти антитела к нервной ткани патогенными или специфичными для этих клинических синдромов.

Заключение

У группы пациентов-подростков с COVID-19 и нейропсихиатрическими симптомами были обнаружены интратекальные антитела против SARS-CoV-2 и аутоантитела к нервной ткани. Эти данные побуждают к дальнейшему систематическому изучению гуморального иммунитета в спинномозговой жидкости у пациентов детского и подросткового возраста с COVID-19 и нервно-психическими симптомами, а также возможностей иммунотерапии в таких случаях.