”Т-34” нашего организма, или самые необычные Т-лимфоциты

Почему я так странно назвал Тγδ-лимфоциты? Ну, γ — третья буква греческого алфавита, δ — четвертая. Немного фантазии, и Тγδ превращается в грозный Т-34, уничтожающий орды противников (иронично, но цитотоксичность — не основная функция Тγδ-клеток). В этой заметке я постараюсь рассказать, чем же эти лимфоциты принципиально отличаются от своих коллег.

Встречают по одежке

На микроскопическом уровне Тγδ вполне нормальны и внешне не отличаются от любого другого малого (Т или В) лимфоцита. Сразу стоит заметить, что в периферической крови Тγδ — достаточно редкая находка, так как в норме составляют в среднем 4% всех Т-лимфоцитов. Это число может увеличиваться при острой инфекции, но об этом позже. Отклонения от “нормальных” лимфоцитов начинаются, если одежку Тγδ рассмотреть на молекулярном уровне — “материал” вроде бы тот же, однако “узор” совершенно другой.

Основные молекулярные маркеры Тγδ-лимфоцитов:

1)CD45 (PTPRC/LCA) — какой лейкоцит не имеет своей собственной тирозиновой протеинфосфатазы? CD45 — один из наиболее ранних маркеров всех лейкоцитов, как миелоидного, так и лимфоидного происхождения. Выйти из костного мозга без этого маркера — немыслимая наглость для белой клетки крови, так как PTPRC играет важнейшую роль в передаче широкого спектра сигналов через мембрану иммуноцитов.

2)TCR и CD3 — система наведения нашего танка. Без CD3 не бывает TCR, а без TCR не бывает Т-лимфоцитов (неспроста ведь он назван T-cell receptor). TCR — та самая структура, которая отвечает за специфичность Т-лимфоцита, является его основным “сканером”. Именно с особенностями этого белка связано название Тγδ. Обычные Т-лимфоциты несут TCR, вариабельная часть которого состоит из α- и β-цепей. Имеется большое количество вариантов этих цепей, при “перемешивании” которых формируются уникальные и специфичные к определенному антигену TCR. А вот у Тγδ-лимфоцита этот самый рецептор состоит из цепей γ и δ. И мало того, что вариантов этих цепей изначально немного (около 13 γ и всего 3 δ), так еще большинство Тγδ-лимфоцитов несут один и тот же вариант TCR — Vγ9Vδ2 (но это в норме в периферической крови). В условиях стимуляции определенными антигенами количество специфичных к нему Тγδ повышается, однако сам список этих антигенов невелик и включает в основном часто встречающиеся вирусные и опухолевые антигены. Стоит также отметить, что γδTCR по структуре значительно ближе к Ig, нежели к αβTCR.

3)CD16 — еще одна система наводки, на этот раз древняя и низкоспецифичная. CD16 является рецептором к Fc-фрагменту антител, наиболее характерен для клеток врожденного иммунитета и NK-лимфоцитов, осуществляющих с его помощью или фагоцитоз или антитело-зависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность соответственно. Современные исследования показывают, что функция этого рецептора на Тγδ несколько иная — позволяет запускать синтеза интерферона-гамма и активировать лимфоцит в обход активации TCR. Важную роль эта схема активации играет в случае опсонированных антителами вирионов.

4)TLR2 — уже третья система наводки, встречающаяся у совсем дремучих представителей врожденного иммунитета. Роль Toll-подобных рецепторов состоит в распознавании неспецифичных паттернов (PAMP и DAMP) и активации ответа на эти паттерны. 5)Скавенджер-рецепторы — очередной привет из низкоспецифичной области, позволяет “убирать” клеточный дебрис, оставшийся после крупной иммунной тусовки. 6)Важный момент: Тγδ не имеют на поверхности CD4 и CD8. Это важно потому, что отсутствие этих маркеров накладывает табу на сколько-нибудь схожий с “нормальными” Т-лимфоцитами тип реагирования на антиген. CD4 и CD8 представлены соответственно на Т-хелперах и Т-киллерах, и оба являются корецепторами TCR. CD4 связывается с β2-доменом MHC II класса, что позволяет Т-хелперу принять информацию об обработанном и представленном АПК антигене к сведению и дифференцироваться в Тх1 или Тх2, в зависимости от ситуации. CD8 связывается с β2-микроглобулином в составе MHC I класса, и благодаря этому Т-киллер получает возможность “проверить” наличие и качество этой молекулы на поверхности сканируемой клетки и вынести вердикт относительно ее судьбы. Разумеется, отсутствие таких молекул у Тγδ не позволяет ему работать так же, как его коллеги (а именно освобождает его от необходимости получать представленный антиген, выводя по хронологии реагирования в один ряд с макрофагами и нейтрофилами), но у него есть другие способы защитить хозяина от посягательств на целостность генома. 7)MHC I и II классов — с первым все ясно, молекулу HLA-A,B,C имеет любая здравомыслящая клетка человеческого организма, ведь это ее “паспорт”. А вот наличие MHC II класса — это уже как партийное удостоверение — дает Тγδ право представлять антигены Т-хелперам. 8)CD95L — он же Fas Ligand, орудие танка: устройство запуска апоптоза в неугодной клетке, позволяющее Тγδ расправляться с таковыми очень похожим на NK-лимфоциты способом.

Секретируемые факторы Тγδ-лимфоцитов:

1)Гранулизин, гранзимы, перфорины — башенный пулемет нашего танка, механизм, посредством которого Тγδ осуществляет цитолиз чужой клетки. Наиболее характерны для интраэпителиальной субпопуляции Тγδ, которая следит за порядком в слизистых оболочках. 2)Широчайший спектр интерлейкинов: IL-2, 4, 5, 6, 10, 12, 13, 17, 22. Наиболее важным из них является ИЛ-17. Вообще, сейчас считается, что Тγδ являются основными клетками, секретирующими этот провоспалительный цитокин в условиях любого острого воспаления. 3)ФНО-альфа — в дополнительном представлении не нуждается. Один из наиболее известных и растиражированных провоспалительных цитокинов. 4)ИФН-гамма — лимфоцитарный интерферон, призванный остановить распространение вирусной инфекции в определенной популяции клеток.

Провожают по уму

Богатый арсенал Тγδ-лимфоцитов предполагает столь же обширное функциональное поле. Действительно, на данный момент показано, что эти клетки могут осуществлять большое количество типов иммунного реагирования: Они могут быть непосредственными эффекторами, то есть осуществлять клеточно-опосредованную цитотоксичность, при том как антителозависимым, так и независимым способом. Тγδ являются важными регуляторами иммунного ответа благодаря выделению большого количества провоспалительных цитокинов. Тγδ могут становится профессиональными АПК и таким образом запускать иммунный ответ на новый антиген. Важнейшая роль Тγδ в инициации воспаления в острую фазу прекрасно иллюстрируется тем фактом, что содержание этого типа лимфоцитов в периферической крови может увеличиваться с 4% до 60% всех Т-лимфоцитов при контакте с различными патогенами, выводя их на первое место по распространенности.

Заключение

Несмотря на то, что важная роль Тγδ-лимфоцитов неоспорима, еще очень многое предстоит изучить. Исследования γδTCR показывают, что их потенциал вариабельности, несмотря на скромное число вариантов, превышает таковой у αβ. Наблюдения за другими видами позвоночных демонстрируют значительное изменение у них роли Тγδ. Активно изучается потенциал Тγδ в иммунотерапии опухолей и методы их искусственной активации. Кроме того, остается непонятной роль этих клеток в развитии аутоиммунных заболеваний и их необычайно активная реакция на некоторые вирусные частицы. И если о всей иммунологии сейчас можно сказать словами Сократа “Я знаю, что ничего не знаю”, то к данным о Тγδ-лимфоцитах это выражение подходит еще лучше.

Источники: https://vk.cc/5MF0EA https://vk.cc/5MF0IH https://vk.cc/5MF0Lo https://vk.cc/5MF0Oe https://vk.cc/5MF0Sz