Двойной агент

Так ли полезно все что создал человек? Каждый день в мире появляется несколько новых лекарств, но могут ли они нанести больше вреда, чем болезнь с которой они должны бороться? В конце 20 века в практику вошли тест-системы для проверки новых синтезированных веществ разной природы, но как быть с теми, которые были созданы раньше? Одним из ярких примеров является Этидий бромид (БЭ), который под названием Homidium использовался для лечения крупного рогатого скота в 1950-х годах, из-за своей способности снижать численность копий митохондриальной ДНК в пролиферирующих клетках. Этот эффект используется в ветеринарной медицине для лечения трипаносомоза, так как БЭ связывает молекулы ДНК и меняет их конформацию на Z-ДНК. Эта форма ингибирует репликацию ДНК кинетопластид, что влечет за собой гибель жгутиковых протистов. Произведя фурор в практике, спустя несколько лет открылось самое главное свойство нового лекарства. Потомство вылеченных лошадей имело ужасные уродства, чаще всего несовместимые с жизнью. Так и открылись мутагенные свойства бромистого этидия. Все из-за того, что он интеркалирует двухцепочечную ДНК, вызывая «сдвиг рамки». Это влияет на репликацию и транскрипцию. Мутагенный эффект на бактерии был доказан в тесте Эймса, но только после обработки гомогенатом печени фракции S9, который имитирует метаболический распад молекулы. Отсутствие обнаруженной мутагенности без гомогената, указывает на то, что мутаген не само вещество, а его метаболиты. На данный момент эти метаболиты неизвестны. Одно из недавних исследований показывает, что Этидий действует, так же как некоторые противоопухолевые препараты, применяемые для лечения человека. Эти исследования противоречат привычному представлению, что бромид этидия - мощный мутаген для человека, но он может оказывать токсическое действие только в высоких концентрациях. Так же БЭ используется для лабораторной диагностики в качестве красителя для детекции двухцепочечных молекул ДНК и РНК, например после их электрофоретического разделения в геле. Чаще всего его используют в концентрации 0,25-1 мкг/мл, что не превышает уровень токсичности, и в 3 раза меньше терапевтической дозы, применяемой для лечения крупного рогатого скота. Однако уровень достаточно высок для воздействия на репликацию митохондриальной ДНК в некоторых человеческих клеточных линиях, но последствия подобного воздействия не ясны. Чтобы понять мутагенный потенциал бромистого этидия, требуются более длительные исследования на млекопитающих. Второй похожий случай - талидомидовая депрессия. Талидомид - седативное и снотворное средство, ставшее широко известным из-за своей тератогенности. Установлено, что в период с 1956 по 1962 годы в ряде стран родилось от 8000 до 12 000 детей с врождёнными уродствами, обусловленными тем, что матери принимали препараты талидомида во время беременности. Как и в первой ситуации, лекарство отлично справлялось со своей задачей, однако позднее выяснилось, что молекула талидомида существует в виде двух оптических изомеров. Один из них обеспечивает терапевтический эффект препарата, в то время как второй является причиной его тератогенного действия. Этот изомер вклинивается в клеточную ДНК на участках, богатых G-C связями, и препятствует нормальному процессу репликации ДНК, необходимому для деления клеток и развития эмбриона. В организме талидомид способен менять свою оптическую структуру, так что препарат, который содержит только один изомер, не решает проблему тератогенного действия. Тератогенное воздействие на плод затрагивает самые разнообразные части тела. Самые распространённые внешние проявления - дефекты или отсутствие верхних или нижних конечностей, отсутствие ушных раковин, дефекты глаз и мимической мускулатуры. Кроме этого, он влияет на формирование внутренних органов, разрушительно действуя на сердце, печень, почки, пищеварительную и мочеполовую системы. Апробированные результаты Ленца гласят, что около 40 % новорождённых, подвергшихся воздействию препарата на стадии эмбриогенеза, умерли до своего первого дня рождения. Некоторые воздействия, в частности, касающиеся половой системы ребёнка, могут проявиться через много лет после рождения. Талидомидовая трагедия заставила многие страны пересмотреть существующую практику лицензирования лекарственных средств, ужесточив требования к лицензируемым препаратам. Но не стоит ставить крест на препарате. По счастливой случайности Яков Шескин использовал талидомид из жалости к больному проказой. Но результат оказался непредсказуемым, здоровье подопечного улучшилось и после проведенных экспериментов была доказана эффективность талидомида в борьбе с проказой. После Роберт Д’Амато предположил, что тератогенность талидомида связана с его антиангиогенными свойствами. В ходе испытаний на цыплятах и кроликах талидомид проявил себя как препарат, способный значительно снизить ангиогенез, что послужило основанием для применения препарата в лечении тяжёлых онкологических заболеваний, в частности Барт Барлоджи проверил этот эффект на 169 добровольцах, которым не помогала химиотерапия и пересадка костного мозга. У большинства замедлилось развитие злокачественных опухолей, а через 18 месяцев после начала исследований половина была ещё жива, вопреки статистике. После двухлетнего изучения препарата в 1999 году Барлоджи сделал официальное заявление о способности талидомида помочь больным со множественной миеломой, на которых не действуют традиционные методы лечения. Помимо этого, в 90-е ученые установили, что талидомид нормализует соотношение субпопуляций иммунокомпетентных клеток - Т-хелперов (Th). У добровольцев, однократно получавших 400 мг талидомида, повышалась продукция гамма-интерферона T-хелперами 1 типа и снижалась продукция интерлейкина-5 (ИЛ-5), при этом уровень ИЛ-2 (Th1) и ИЛ-4 (Th2) не изменялся. Благодаря этому однократный прием талидомида вызывает ответ Т-хелперов 1 типа. Известно, что как при микобактериальной, так и при ВИЧ-инфекции преимущественно поражаются Th1. Исследователи полагают, что этим и обусловлена эффективность талидомида при лечении ВИЧ-инфекции, туберкулеза и лепры, но данное предположение нуждается в дальнейших исследованиях. Это лишь два примера лекарств оказывающих двойственные эффект, но сколько их еще ? Источники : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3002999/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4109433/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4737249/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4112512/