PANDAS-синдром

Нас учат, что ревматизм «лижет суставы и кусает сердце», а о ревматической хорее на внутренних болезнях говорят вскользь, как о чем-то редком и позволяющем только «узнать» в суставных болях ревматическую лихорадку.Терапия стрептококковой инфекции в полном объеме и иммуномодуляция — этиотропное лечение ревматической лихорадки — действительно также сводят на нет и неврологические проявления. Однако симптомы со стороны нервной системы все же требуют особого внимания. 

Спектр неврологических и психиатрических симптомов аутоиммунного происхождения, связанных со стрептококковой инфекцией, шире, чем одна только входящая в критерии ревматической лихорадки хорея. Зная об остальных, также вполне характерных, врач может их правильно квалифицировать, отнести именно к тому заболеванию, которое является их причиной. Иногда симптоматика со стороны нервной системы появляется как будто «на ровном месте», типичные признаки постстрептококкового заболевания не так выражены, соответствующая инфекция выявляется только ретроспективно. В обоих случаях ребенок, как правило, недополучает лечение: если речь идет об основном диагнозе ревматического заболевания, ни врачи, ни родители не заинтересованы в симптоматической терапии, направленной собственно на неврологические и психиатрические симптомы; если не выявляется аутоиммунная постстрептококковая природа этих симптомов или связь сомнительна, ребенок не получает этиотропную терапию.

Пик заболеваемости ревматической лихорадкой приходится на препубертатный и пубертатный период, когда нервная система и без того претерпевает серьезную перестройку. Любое травмирующее влияние — как первичное аутоиммунное повреждение, так и вторичное, в рамках уже развившегося психиатрического или неврологического синдрома, — будет для нее вдвойне тяжелым, особенно если соответствующее этиотропное и симптоматическое лечение никак его не уменьшает. 

Сейчас высказывается гипотеза о том, что аутоиммунными постстрептококковыми являются некоторые нейропсихиатрические расстройства, которые раньше считались идиопатическими, например, синдром Туретта. В свое время связь со стрептококковой инфекцией не была распознана, и на протяжении истории во всех аспектах — патогенеза, лечения — это заболевание рассматривалось отдельно. Хотя генетические факторы в его развитии достаточно важны, в большинстве случаев манифестация происходит именно после аутоиммунного повреждения базальных ганглиев. Чтобы более полно охватить спектр нейропсихиатрических нарушений, связанных со стрептококковой инфекцией, освободившись от старых представлений и шире взглянув на проблему, и была создана концепция PANDAS-синдрома. 

PANDAS — Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorder Associated with Streptococcal infection (детские аутоиммунные нервно-психические расстройства, ассоциированные со стрептококковой инфекцией).

PANDAS-синдром объединяет все нейропсихиатрические симптомы, для которых доказана аутоиммунная природа и связь со стрептококковой инфекцией, но которые не подходят под определение классической хореи Сиденгама. Не следует путать PANDAS-синдром с PANS-синдромом, что расшифровывается как «детский нейропсихиатрический синдром с острым началом» — первоначальный синдромный диагноз, для которого впоследствии уточняют этиологию. Его можно сравнить с диагнозом «лихорадка неясного генеза»: при расширенном обследовании обнаруживают причину лихорадки (инфекцию, опухоль), так и если у ребенка остро возникают нейропсихиатрические симптомы, дальнейшее обследование должно привести к диагнозу системного воспалительного заболевания, аутоиммунного энцефалита или того же PANDAS-синдрома. 

Главным этиологическим фактором становится, как мы уже поняли, бета-гемолитический стрептококк группы А, вызывающий ангину и скарлатину. Он может сохраняться в организме и вне острой инфекции, создавая условия для частых рецидивов, что в свою очередь повышает риск аутоиммунного поражения. Иммунная система поражает собственные ткани, поскольку для стрептококка характерна антигенная мимикрия — сходство некоторых бактериальных белков с собственными белками организма. «Охотясь» на стрептококк, иммунная система «задевает» собственные органы, где представлены такие похожие белки: в первую очередь, как известно, это касается суставов, сердца, и почек (в случае постстрептококкового гломерулонефрита), но в стороне не остается и нервная система: формируются антитела к базальным ганглиям, и вся неврологическая и психиатрическая симптоматика будет связана с их поражением. 

Основные симптомы следующие: 

• Неврологические включают разного рода гиперкинезы: тики, миоклония и хорея. Сюда же относится синдром Туретта — заболевание, которое сопровождается кроме моторных тиков механическими и вокальными (из них наиболее известна копролалия — непроизвольное выкрикивание бранных слов; на самом деле, достаточно редкий симптом у таких пациентов);

• Психиатрические включают симптомы разной степени тяжести, от эмоциональной лабильности и временных трудностей в обучении до выраженной тревожности, синдрома гиперактивности с дефицитом внимания и, наиболее часто — обсессивно-компульсивного расстройства. 

PANDAS-синдром, как правило, не связан с другими элементами ревматической лихорадки. Хорея Сиденгама, которая всегда проявляется в ее рамках — отдельное состояние, и в PANDAS-синдром она не входит. 

Диагноз «PANDAS-синдром» ставят на основании критериев: 

1. Наличие ОКР или тиков. Интересно, что на морфологии нервной системы аутоиммунный процесс видимым образом не сказывается, и при PANDAS-синдроме не обнаруживают отклонений на КТ и МРТ. Но функциональные отклонения регистрируются, например, при электроэнцефалографии: во время бодрствования они проявляются повышенной судорожной готовностью, а на записи ночного сна — спайк-волновые комплексы;

2. Начало в возрасте от 3 лет до пубертатного периода

3. Острое начало и приступообразное течение впоследствии. Заболевание манифестирует обычно через 1–2 недели после перенесенной БСГА инфекции, выраженность симптомов достигает максимума в течение 1–2 дней и медленно снижается с полным разрешением в период длительностью от недели до месяца. Перед новым приступом обычно проходит несколько недель, затем снова возникают те же симптомы или присоединяются новые — это может быть связано с новой «волной» БСГА-инфекции. Однако заболевание, однажды развившись, может протекать и независимо от нее: по данным немногих проведенных исследований неврологическая симптоматика коррелирует с перенесенной инфекцией и нарастанием титра антител максимум у половины пациентов; 

4. Хронологическая связь с БГСА-инфекцией. Этот критерий остается наиболее затруднительным, поскольку БСГА-инфекция достаточно распространена у детей, и наличие единственного эпизода в анамнезе неубедительно. Некоторые специалисты предлагают считать этот фактор значимым при наличии двух или более эпизодов. Для диагностики самой БСГА-инфекции в педиатрической практике используют посев материала, взятого из носа, носо- и ротоглотки; кроме того, существует тест-система для быстрого определения антигенов в мазке — но нас интересует именно состояние иммунной системы, в то время как инфекция могла быть перенесена и пролечена неделю, а то и месяц назад. Для подтверждения недавно перенесенной стрептококковой инфекции определяют титр антистрептококковых антител, а также анти-ДНКазы В. Но и здесь все неоднозначно: титр может быть повышен у никогда не болевшего стрептококкового носителя или остаться повышенным после перенесенного острого заболевания, в то время как аутоиммунного процесса не наблюдается. Окончательное диагностическое суждение следует выносить на основании двух подходов одновременно: обнаружение самих бактерий и антител к ним. Более точный диагностический тест — выявление антигенов В-лимфоцитов D8/17; их наличие доказывает наследственную предрасположенность к ревматическим заболеваниям; если они обнаружены, то подозрительная симптоматика — с высокой вероятностью ревматическая. Серьезное свидетельство в пользу PANDAS-синдрома — выявленные антитела к базальным ганглиям. Но, хотя они обладают высокой точностью, последние два метода практически не используются в рутинной клинической практике; 

5. Другие неврологические расстройства (гипермоторика, хореиформные гиперкинезы).

Специфическое лечение начинают после того, как проведена тщательная дифференциальная диагностика и диагноз PANDAS-синдрома установлен. В последних клинических рекомендациях по лечению PANDAS от 2017 года выделены 3 раздела: 

1. Борьба с расстройствами психики и нарушениями поведения — симптоматическая терапия. В лечении психических нарушений при PANDAS-синдроме очень важны преморбидные качества ребенка: если он был агрессивен, или наоборот имел суицидальные наклонности, в период болезни риски опасного поведения повышаются. По этой причине, а также если есть возможность побочных эффектов терапии, ребенка рекомендуется на время лечения поместить в стационар; в идеале у врачей соматического профиля и психиатров должна быть возможность наблюдать его одновременно. При небольшой тяжести симптомов можно ограничиться психотерапией. Что касается фармакотерапии, эффективность и безопасность ни одного психоактивного препарата относительно именно PANDAS не была доказана, но они успешно применяются на практике при посиндромном лечении в соответствии с рекомендациями по лечению этих синдромов вне PANDAS. Средства выбора для лечения ОКР — селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, если симптомы не контролируются антидепрессантами — атипичные антипсихотики (арипипразол, рисперидон). Тики не являются показанием к фармакотерапии, если они не болезненны и не приводят к серьезной дезадаптации. Основной подход — обучение разным приемам их контролирования (поскольку одна из основных характеристик тика — возможность сдержать его усилием воли), например, глубокое дыхание помогает подавить вокальные тики, а взгляд вверх — мигательные. Если медикаментозное лечение все же требуется, препаратами первой линии считаются альфа-2-адреномиметики (клофелин, гуанфацин), хотя имеющийся мета-анализ показывает, что они недостаточно эффективны при тиках, не сочетающихся с СДВГ. При тяжелых тиках возможно кратковременное назначение антипсихотиков (галоперидол, пимозид, арипипразол) — они одобрены для использования при синдроме Туретта.  Раздражительность и агрессивное поведение, особенно приступообразное — одна из опасных разновидностей психических нарушений в рамках PANDAS-синдрома; они требуют серьезных мер по обеспечению эмоционального комфорта для ребенка и безопасности для окружающих. Из лекарственных средств рекомендуют димедрол, бензодиазепины (в частности, лоразепам), а при тяжелых нарушениях поведения — антипсихотики (галоперидол, рисперидон, арипипразол). Еще одно характерное для PANDAS проявление — тревожность, в частности, приступы тревоги в отсутствие родителей. Основной метод воздействия — психотерапия, из препаратов могут применяться коротким курсом бензодиазепины, клофелин, габапентин или центрального действия антигистаминные препараты, но это не распространенная практика, поэтому рекомендаций по дозам не дается, советуют титровать дозу начиная с наименьшей. Кроме ОКР, тревожности и тиков, детское психическое расстройство, которое может оказаться последствием стрептококковой инфекции — синдром дефицита внимания и гиперактивности. Лечение отличается от идиопатического СДВГ: из-за возможной нейротоксичности не рекомендуются производные амфетамина, средством выбора становится метилфенидат. Атомоксетин — терапия второй линии при идиопатическом СДВГ, но он обладает способностью уменьшать нейровоспаление, снижает продукцию молекул адгезии, необходимых для лейкоцитарной инфильтрации, и снижает проницаемость гематоэнцефалического барьера, что может оказаться полезным при аутоиммунном синдроме. Как говорилось выше, если СДВГ сочетается с тиками, уменьшают выраженность всех проявлений центральные альфа-2-адреномиметики.  Нарушения сна корректируют немедикаментозными методами: строгий режим отхода ко сну и пробуждения, распределения активности в течение дня; исключение кофеина перед сном, создание комфортных условий для сна. При депрессии степень вмешательства строго зависит от тяжести симптомов: начиная от психотерапии и заканчивая комбинацией психотерапии и с СИОЗС или бупропионом. Необходимо собрать семейный анамнез, если у родственников были аффективные нарушения, это дополнительный фактор риска; если есть анамнез по биполярному расстройству, нужно учитывать возможность инверсии аффекта и развития мании на фоне лечения антидепрессантами.  К психозам при PANDAS подход тот же, что и при других аутоиммунных заболеваниях, которые могут сопровождаться психотическими проявлениями, — предпочитают атипичные антипсихотики (арипипразол, оланзапин, рисперидон, кветиапин), возможно назначение галоперидола. 
   PANDAS также может сопровождаться болевым синдромом: во-первых, за счет поражения структур, участвующих в ноцицепции, во-вторых, за счет того же ревматического артрита. Чтобы начать лечение, нужно решить вопрос об уровне поражения совместно с ревматологом. 

2. Иммуномодуляция — патогенетическая терапия.
   
   Здесь подход зависит от тяжести симптомов: 
   
   - Если она невелика (симптомы ОКР отнимают не более 2 часов в день и не приводят к серьезной дезадаптации, например, неспособности учиться в школе), достаточно терапии, направленной на психические симптомы (в данном случае психотерапии), воздействие на иммунную систему не требуется; 
   
   - При средней тяжести (симптомы не исчезают спонтанно в течение двух недель, что характерно для PANDAS, и/или прогрессируют) рекомендуют применять НПВС. Здесь стоит вспомнить, что НПВС начинают с эффектом применять при лечении идиопатических психических расстройств: шизофрении, депрессии. Касается это и ОКР. Есть также мнение, что применение НПВС тем лучше сказывается на течении расстройства, чем раньше они были назначены. Более сложен вопрос о назначении кортикостероидов: с одной стороны, они могут резко улучшить состояние таких пациентов, как при ежедневном пероральном приеме, так и при пульс-терапии, но, с другой стороны, имеют много противопоказаний; в конце концов, речь идет о детях с латентной инфекцией, а ГКС оказывают иммуносупрессивное действие. Следует взвесить противопоказания (например, при склонности к агрессивному поведению ГКС не рекомендуются) и дополнительные показания к назначению ГКС (например, астма); 
   
   - При значительной тяжести симптомов (отнимают 50–70% времени, серьезно дезадаптируют, однако краткие периоды нормального функционирования остаются). Здесь кортикостероиды в высоких дозировках, перорально или инъекционно, становятся препаратом выбора. С принятием концепции PANS-синдрома, стандартом помощи становится эмпирическая терапия стероидами всех вновь выявленных нейропсихиатрических нарушений у детей, если инфекция, нейродегенерация и метаболические причины исключены. Смягчают иммуносупрессивное действие стероидов, особенно в период, когда они уже дали эффект и необходимо их постепенно отменить, внутуривенные иммуноглобулины.
   
   - При крайне тяжелой и жизнеугрожающей симптоматике (ОКР без периодов нормального функционирования, а также любые депрессивные и психотические расстройства) наиболее эффективен плазмаферез. Если он недоступен, проводят пульс-терапию метилпреднизолоном, вводят иммуноглобулины, и также рассматривают возможность применения других иммуносупрессоров: ритуксимаба, микофенолата мофетила. 

3. Борьба с инфекцией — этиотропная терапия. В отношении антимикробной терапии составители рекомендаций занимают активную позицию: выявлять БГСА-инфекцию необходимо, но даже если она предполагается на данный момент только по анамнестическим данным, антимикробная терапия рекомендуется как высоко эффективная в большинстве случаев. Если детей с впервые выявленным PANDAS-синдромом пролечивают, как при острой БГСА-инфекции, улучшение может наступить в течение нескольких дней (обычно феноксиметилпенициллин 250 мг дважды в день или амоксициллин в дозировке 50 мг/кг). Второй подход — антимикробная профилактика, также направленная против БГСА; по этому вопросу было проведено всего два исследования: в одном феноксиметилпенициллин в той же дозировке, что и для острой инфекции, оказался неэффективным; в другом — применение феноксиметилпенициллина или азитромицина в течение года снизило частоту обострений БГСА-инфекции на 95%, а обострений нейропсихиатрической симптоматики — на 75 и 56% соответственно. 

Источники 

1. Mullen S. Review of pediatric autoimmune neuropsychiatric disorder associated with streptococcal infections //Mental Health Clinician. – 2015. – Т. 5. – №. 4. – С. 184-188. 
2. Morris-Berry C. M. et al. Anti-streptococcal, tubulin, and dopamine receptor 2 antibodies in children with PANDAS and Tourette syndrome: Single-point and longitudinal assessments //Journal of neuroimmunology. – 2013. – Т. 264. – №. 1. – С. 106-113. 
3. https://goo.gl/MRdFKm — Revised Treatment Guidelines Released for Pediatric Acute Onset Neuropsychiatric Syndrome (PANS/PANDAS)