Метаболические эффекты антипсихотиков

Сосредоточимся на таких компонентах метаболического синдрома, как:

• избыточная масса тела (ожирение по абдоминальному типу с окружностью талии более 80 см у женщин и более 94 см у мужчин),
• дислипидемия (повышение уровня триглицеридов, снижение уровня холестерина липидов высокой плотности и повышение — низкой плотности),
• нарушения углеводного обмена (высокая гликемия натощак, высокие значения в пероральном глюкозотолерантном тесте).

Кроме них клиническим признаком метаболического синдрома считают повышение артериального давления более 140 и 90 мм рт. ст., но патогенез гипертензии требует отдельного обсуждения.

Гиперпролактинемия

Считается, что блокаде D₂ дофаминовых рецепторов типичные нейролептики в большей степени обязаны антипсихотическим эффектом, но есть у него и обратная сторона: естественная функция дофамина, кроме нейромедиаторной, состоит в подавлении выработки пролактина (другое название дофамина — пролактостатин). Кроме дофамина на секрецию пролактина влияет огромное количество факторов, среди прочего серотонин и ацетилхолин, рецепторы к которым антипсихотики также блокируют, но такой однозначной связи с гиперпролактинемией для них не обнаружено.

Интересно, что препараты с серьезным риском гиперпролактинемии (рисперидон, а также сходный с ним по структуре палиперидон) относятся к группе селективных серотонин-дофаминовых антагонистов, и сродство к дофаминовым рецепторам у них меньше, чем у типичных антипсихотиков, но они вызывают гораздо более выраженную гиперпролактинемию; что избыточная секреция пролактина, в свою очередь, вызывает повышение массы тела, дислипидемию и инсулинорезистентность, было отмечено на пациентах c пролактиномой, но в случае пациентов, получающих терапию антипсихотиками, исследования не обнаруживают корреляций между уровнем пролактина и индексом массы тела, или обнаруживают отрицательную корреляцию - возможно из-за большого количества других факторов, влияющих на массу тела одновременно.

Есть физиологическое состояние гиперпролактинемии — у недавно родившей женщины, пока сохраняется лактация, и за это время тоже возможна прибавка в весе.

• Повышение экспрессии гена рецептора ЛПНП и, соответственно, элиминации ЛПНП из крови;
• Повышение уровня антиатерогенных ЛПВП за счет подавления экспрессии гидролизующей их печеночной липазы и рецептора SR-B1, который участвует в захвате ЛПВП гепатоцитами;
• Дифференциальное влияние на функцию липопротеинлипазы с формированием жироотложения по женскому типу, которое с наступлением менопаузы сменяется абдоминальным типом, а высвобождающиеся жирные кислоты и холестерин изменяют липидный профиль крови;
• Подавление аккумуляции липидов в макрофагах, что происходит при формировании атеросклеротических бляшек;
• Снижение аппетита путем активации нейронов дугообразных ядер, содержащих проопиомеланокортин, активность которых ассоциируется с чувством насыщения и прекращением приема пищи;
• Повышение расхода липидов через вовлечение их в стероидогенез (путем стимуляции α-адренорецепторов вентромедиального ядра).

Полагают, что изменения липидного состава крови и массы тела при этом первичны, и они приводят к инсулинорезистентности.

Во-вторых, пролактин сам по себе способен влиять на жировую ткань. Путем увеличения экспрессии факторов транскрипции, которые участвуют в дифференцировке и созревании адипоцитов, пролактин стимулирует адипогенез — возникновение новых жировых клеток. Также он блокирует секрецию адипонектина, который мобилизует жиры для использования; например, в мышцах это антиатерогенный фактор, содержание которого коррелирует с уровнем «хороших» ЛПВП; он модулирует чувствительность клеток к инсулину, а снижение его является предиктором сахарного диабета 2 типа.

Жировая ткань и сама способна вырабатывать пролактин, то есть с увеличением ее массы под действием того же пролактина формируется замкнутый круг. Конечно, секреторная активность жировой ткани меньше, чем у гипофиза (в 4–5 раз), но это с лихвой компенсируется ее объемом: сравните 1 грамм гипофиза и 50 килограмм жировой ткани при морбидном ожирении.

В-третьих, пролактин вмешивается в регуляцию чувства голода и насыщения, провоцируя гиперфагию. На нейронах гипоталамуса с соответствующей функцией имеются рецепторы к пролактину, и ответом на стимуляцию становится повышение содержания нейропептида Y и агути-подобного белка. Такой же эффект производит грелин («гормон голода»), а обратный — лептин («гормон насыщения»). Опосредованное действие пролактина реализуется через снижение концентрации эстрогенов, обычно снижающих аппетит. В то же время выработка прогестерона под действием пролактина повышается, а прогестерон — типичный орексигенный гормон; в ЦНС он метаболизируется с образованием аллопрегнанолона, подавляющего выработку окситоцина и АКТГ (анорексигенных гормонов). К тому же, кроме самого пролактина, жировая ткань вырабатывает лептин, анорексигенный гормон; с накоплением жировой ткани его вырабатывается все больше, но свое свойство подавлять аппетит он при этом теряет — формируется лептинорезистентность.

Блокада дофаминовых рецепторов

Неблагоприятно сказывается на метаболическом статусе не только побочное, но и терапевтическое действие типичных антипсихотиков. Влияние дофамина определяется типом рецепторов, через который оно реализуется, и их локализацией в мозге, однако в основном оно связано именно с пищевым поведением. D₁-подобные рецепторы (к ним относятся D₁ и D₅), приводящие через связь с Gs белком к активации аденилатциклазы, по всей видимости, мало участвуют в его регуляции. Наоборот, для D₂-подобных рецепторов (собственно D₂, на которые в основном действуют антипсихотические препараты, а также D₃ и D₄) такие эффекты выявлены.

Если речь идет о дофаминовых рецепторах гипоталамуса, в области дугообразных ядер и латеральной гипоталамической области действие на них снижает аппетит, а в области вентромедиальных ядер — повышает. Но наиболее известный механизм — дофаминовая «система вознаграждения»: если некоторый стимул ожидается и будет получен, за правильное предсказание, повышающее его адаптивность, организм получает вознаграждение. Таким стимулом может служить пища, и чем человек голоднее, тем выше уровень дофамина, который он получит, приняв ее — сходным образом развивается наркотическая зависимость. Было показано, что у больных с морбидным ожирением, чем выше масса тела, тем меньше D₂ рецепторов в области полосатого тела; даже выдвигается гипотеза, что у людей, предрасположенных к ожирению, имеется недостаточность дофаминовой системы, которую они пытаются восполнить постоянным перееданием. Тот же «недостаток дофамина» испытывают пациенты, получающие терапию нейролептиками, и гиперфагия может быть одним из способов ее компенсировать.

К тому же, D₂-подобные рецепторы обнаруживаются еще и на мембране бета-клеток поджелудочной железы; с ними соединяется дофамин в комплексе с инсулином, что стимулирует дальнейшую секрецию инсулина. Этот эффект оказался таким выраженным, что сейчас обсуждается применение бромокриптина, агониста D₂ рецепторов, в качестве препарата для лечения сахарного диабета 2 типа.

Блокада гистаминовых рецепторов

Наиболее выраженным эффектом в отношении H₁ гистаминовых рецепторов обладают клозапин и оланзапин — атипичные антипсихотики, для которых в большей степени характерен набор веса на фоне терапии.

Гистаминергических нейронов много в задних отделах гипоталамуса, и их отростки проецируются на обширные области мозга; из четырех известных типов гистаминовых рецепторов в мозге распространены H₁–H₃. Наибольшую роль в регуляции аппетита, по всей видимости, играют именно Н₁ рецепторы: анорексигенный эффект селективных агонистов Н₁ рецепторов сравним с эффектом от введения в мозговые желудочки гистамина, а нокаутные по гену Н₁ рецептора мыши съедают больше в ответ на стимуляцию орексигенным нейропептидом Y.

Эффект стимуляции Н₁ рецепторов в отношении обмена обусловлен активацией AMPK — АМФ-активируемой протеинкиназы. В норме она активируется в условиях большого расхода энергии (при этом как раз накапливается АМФ) и предотвращает дальнейшие энергозатраты, переводя клетку в «сберегающий» режим. Известно, что лептин, обладающий свойством понижать аппетит, снижает активность AMPK, а антипсихотики с H₁-блокирующим действием повышают. В пользу этой теории говорит и то, что у мышей, нокаутных по гену рецептора Н1, этот эффект антипсихотиков не обнаруживается.

Блокада серотониновых рецепторов

Сведения о влиянии на аппетит лекарственных средств, модулирующих серотониновую систему, мы имеем не только из истории атипичных нейролептиков, но и препаратов для борьбы с депрессией. Некоторые препараты из группы ингибиторов обратного захвата серотонина и агонисты 5-НТ_2с рецепторов целенаправленно использовались для краткосрочной терапии при борьбе с лишним весом, а мутации в гене 5-НТ_2с рецептора ассоциированы с гиперфагией и инсулинорезистентностью у мышей; набор веса при приеме трициклических антидепрессантов также обусловлен в большой степени блокадой этих рецепторов.

Статистически корреляция между способностью антипсихотика блокировать 5-НТ_2с рецепторы и побочным эффектом в виде набора массы тела была подтверждена, но с уверенностью выделить какие-то конкретные механизмы на данный момент нельзя: эффекты серотонина как в ЦНС, так и на периферии слишком полиморфны.

Кроме того, антипсихотики, блокирующие серотониновые рецепторы, обладают независимым эффектом в отношении инсулинорезистентности: толерантность к глюкозе у пациентов может значительно снижаться даже при нормальном весе. В статистических исследованиях, например, по клозапину, корреляции между этими показателями не обнаруживается; арипипразол, для российского рынка новый антипсихотик с достаточно низким риском гиперпролактинемии и ожирения, все еще опасен усугублением или развитием диабета 2 типа.

Известно, что ингибиторы обратного захвата серотонина, снижают секрецию инсулина бета-клетками; сходным эффектом могут обладать и антипсихотики, при наличии некоторой миметической активности в отношении периферических 5-НТ_2a или 5-НТ2c рецепторов. Помимо клеток поджелудочной железы, серотонин и его транспортер активны в печени, где обусловливают чувствительность к инсулину, и на ней также может сказаться частичный агонизм по отношению к 5-НТ_2a/c рецепторам.

Блокада холинорецепторов

Метаанализ также обнаружил корреляцию между набором веса и способностью препаратов блокировать M₁ и M₃ холинорецепторы. M₃-холинорецепторы имеются на бета-клетках поджелудочной железы; воздействуя на них, ацетилхолин повышает высвобождение инсулина. М-холинорецепторами опосредуется влияние блуждающего нерва на выработку грелина и в целом «обратная связь» пищеварительной системы с центрами голода и насыщения.

Кроме того, метаанализ показывает, что препараты тем более склонны вызывать гиперпролактинемию, чем меньшее сродство имеют к М₁ и М₄ рецепторам, однако это противоречит данным о том, что ацетилхолин стимулирует секрецию пролактина. Тем не менее, данных по холинорецепторам гораздо меньше, чем по остальным, и абсолютно недостаточно, чтобы судить о конкретных механизмах отрицательного метаболического эффекта.

Блокада адренорецепторов

Антипсихотики влияют на α₁/α₂-адренорецепторы, как на мембранах нейронов ЦНС, так и на периферии. Метаболические эффекты α₂-адренорецепторов более изучены: на периферии их стимуляция вызывает снижение секреции инсулина и подавляет липолиз в адипоцитах. О периферических эффектах стимуляции α₁-рецепторов до недавнего времени было известно мало, но в последние годы появились сведения, что на метаболизме она сказывается благоприятно: повышает толерантность к глюкозе, секрецию лептина и ускоряет метаболизм липидов.

Альфа-адренорецепторы также участвуют в регуляции пищевого поведения, модулируя активность серотонинергических нейронов, например, в ядрах шва. Они обладают противоположным эффектом: действуя на одно и то же медиальное ядро шва адреналином, можно получить и подавление, и активацию пищевого поведения. Эффект зависит от преимущественного действия на пресинаптические α₂ или постсинаптические α₁ рецепторы, что было подтверждено в экспериментах с селективными агонистами и антагонистами этих рецепторов.

В свою очередь, какие рецепторы ответят на стимуляцию, зависит это от предшествующего пищевого статуса: у животных, которых до этого лишали пищи, стимуляция адреналином подавляла пищевое поведение — за это ответственны α₁ рецепторы; у сытых животных введение адреналина наоборот стимулировало прием пищи вследствие активации α₂ рецепторов. В литературе нет указаний на корреляцию между выраженностью компонентов метаболического синдрома и способностью препарата блокировать адренорецепторы, однако, исходя из физиологии, отрицательный метаболический эффект препаратов возможен (и показан на примере селективных антагонистов α₁ адренорецепторов).

Кроме рецепторов...

Не только прямое влияние на метаболизм может приводить к набору веса: и седативное действие препаратов, и ограничения режима психиатрических больниц, стигматизация и самостигматизация приводят к тому, что активность пациентов, вынужденных принимать антипсихотики, падает, с ней падает и расход энергии. В то же время препараты так и «убеждают» съесть побольше — в конце концов, пирожные могут стать единственной радостью пациентов.

Выявлено множество факторов, которые влияют на корреляцию между применением препаратов и метаболическими нарушениями: это и возраст, и пол, и разнообразные генетические полиморфизмы, обусловливающие индивидуальную в каждом случае реакцию на препараты, и диета, и разные другие аспекты образа жизни. Активная реабилитационная работа может переломить описанную выше ситуацию, особенно в тех моментах, где повышение веса связывается именно с аппетитом, то есть с формированием мотивации к употреблению пищи: в наших силах сделать так, чтобы когда пациенту вообще чего-то захочется, в его распоряжении были не только ухудшающие липидный профиль вещи.

Кроме того, ставится вопрос о том, не лежат ли одинаковые патофизиологические механизмы, генетические дефекты в основе психических заболеваний и метаболического синдрома — это тема для отдельного разговора. Но тем не менее, вспомним старые картины, где изображены умалишенные в домах призрения, — и нынешние отделения психиатрических больниц. Некогда набору веса у таких пациентов не способствовал ни фактор образа жизни, ни лечебные приемы тех времен, и дожить до метаболического синдрома, проявляющегося в большей степени с возрастом, было маловероятно.

Конечно, мы будем ждать и дальнейшего прогресса в психофармакотерапии, еще большей безопасности и переносимости, а пока самое безобидное, что мы можем противопоставить борьбе с галлюцинациями, — это борьба с желанием съесть лишний рогалик.

Источники