Метаболический импринтинг и "голодная зима" 1944‒1945 гг. в Нидерландах
Люди и другие животные чувствительны к внешним условиям, и изменение условий может влиять на онтогенез и таким образом оказывать устойчивое влияние на всю дальнейшую жизнь. Условия снабжения нутриентами во время внутриутробного развития имеют выраженное и устойчивое влияние на развитие и функционирование органов и систем в будущем.
Термин “метаболический импринтинг” описывает биологический феномен, в основе которого лежит связь между особенностями питания в начале жизни и заболеваниями во взрослом возрасте. Термин объединяет адаптивные реакции на пищевые условия на ранних этапах жизни, которые характеризуются:
1) восприимчивостью, ограниченной характерным онтогенным окном на ранних этапах развития;
2) стойким эффектом, сохраняющимся во взрослом возрасте;
3) конкретными и поддающимся измерению исходом и
4) дозозависимой или пороговой реакцией между конкретным воздействием и исходом.
Наиболее значимым аспектом метаболического импринтинга считается явление, когда дефицит питания, ожирение или диабет у матери во время беременности и лактации могут привести к ожирению у потомства в будущем. Основными механизмами, реализующими данный эффект, являются изменение структуры органов и числа клеток, клональная селекция, метаболическая дифференцировка, полиплоидизация гепатоцитов и перманентные изменения экспрессии генов ввиду эпигенетических изменений, вызванных на ранних этапах развития. На данный момент хорошо описаны эпигенетические изменения, вызванные дефицитом питания и способствующие изменению фенотипа. При этом эпигенетические изменения, связанные с питанием, могут оказывать влияние на несколько поколений вперед, что получило название “эффект бабушки”.
Важно отличать метаболический импринтинг от иммунологического импринтинга, связанного с развитием толерантности к собственным антигенам, и гормонального импринтинга, при котором высокие дозы гормонов в определённый период развития изменяют число и чувствительность соответствующих рецепторов.
Голодная зима 1944‒1945 в Нидерландах
Данные эпидемиологических исследований и экспериментов на животных подтверждают, что перинатальное питание предопределяет склонность к ожирению, сердечно-сосудистым заболеваниям, гипертензии и диабету 2 типа во взрослом возрасте. Эпидемиологическое исследование выживших во времена голодной зимы в Нидерландах подтверждают, что перинатальные условия доступности пищи оказывают влияние на индекс массы тела. Последующие исследования выявили связь низкой массы тела при рождении с повышенным риском хронических заболеваний во взрослом возрасте.
Голод, произошедший в Нидерландах, является классическим примером метаболического импринтинга. Во время зимы 1944‒1945 западная часть Голландии подверглась сильнейшему голоду, который был вызван эмбарго на поставки продуктов со стороны сил Германии в октябре 1944 года в ответ на волну партизанской активности. Это длилось на протяжении 5 месяцев и представляло собой явление острого дефицита питания, чётко ограниченного во времени и пространстве, происходящего в обществе с хорошо развитой административной структурой и адекватными продовольственными поставками до и после. Официальные пайки, которые к концу голода состояли исключительно из хлеба и картофеля, быстро сократились, снизившись до уровня ниже 1000 ккал/сутки к январю 1945 года и достигли всего 500 килокалорий в день в апреле 1945 года. Хотя беременные женщины получали дополнительное питание по сравнению с небеременными, неизвестно, в какой степени это перераспределение происходило внутри семей. Голод закончился внезапно, сразу после освобождения союзными войсками в мае 1945 года. На протяжении всей зимы 1944‒1945 население проживало без света, газа и тепла. Прачечные не работали, мыло для личного пользования было недоступным, в большинстве семей не хватало одежды и обуви. Голод оказал глубокое воздействие на здоровье населения. В Амстердаме уровень смертности в 1945 году был выше в более чем в два раза, чем в 1939 году, и это изменение, скорее всего, было вызвано недоеданием. Трагические обстоятельства голландской «голодной зимы» 1944‒1945 годов дали уникальную возможность изучить взаимосвязь между воздействием пренатального голода и здоровьем во взрослой жизни.
Медицинские последствия голода, перенесённого в утробе
Дети, родившиеся после голода на поздних и средних сроках беременности, были легче, короче и несколько тоньше при рождении и имели низкую толерантность к глюкозе. Родившиеся после периода внутриутробного голодания имени повышенные риски развития сердечно-сосудистых, метаболических, психических заболеваний и обструктивных заболеваний лёгких. Пренатальное воздействие голландского голода в первой половине беременности было связано с повышенной частотой ожирения у 19-летних мужчин и у взрослых женщин. По другим данным, недоедание матерей на ранних сроках беременности ассоциировалось с более высоким индексом массы тела и окружностью талии у женщин (но не у мужчин) по достижению возраста 50 лет. Также было обнаружено, что взрослые мужчины и женщины, подвергшихся блокадному голоду на ранних этапах пренатального развития, имели более атерогенный профиль липидов, в том числе более высокое отношение холестерина ЛПНП к холестерину ЛПВП по сравнению с теми, кто не подвергался пренатальному голоду. Одним из последствий этого стала повышенная частота развития ишемической болезни сердца в возрасте 50 лет. Атерогенный профиль липидов, отмеченный после воздействия голода на ранних сроках беременности, может быть связан с переходом от плохого питания матери во время беременности к адекватному питанию после, как это происходило в Нидерландах. Предполагается, что недостаточное питание матерей на ранних сроках беременности может запрограммировать обмен липидов на всю оставшуюся жизнь. Кроме того, у людей, подвергшихся голоду на ранних сроках беременности, также наблюдалось незначительное (но значимое статистически) снижение концентрации фактора VII свёртывания крови.
Эксперименты на животных показали, что недоедание во время беременности уменьшает размер печени и навсегда изменяет её функционирование. Многие аспекты метаболической функции (в том числе синтез фибриногена, фактора VII и холестерина) выражены в специфических морфологических зонах печени. Считается, что у людей недоедание во время беременности может изменить относительное количество гепатоцитов в перивенозной и перипортальной зонах. Это может объяснить то, что воздействие голландского голода на ранних сроках беременности ассоциировалось с увеличением общего холестерина и небольшим повышением концентраций фибриногена, но снижением концентрации фактора VII. Таким образом, воздействие на раннюю беременность, по-видимому, оказывает противоположное влияние на риск развития ишемической болезни сердца во взрослой жизни. Более атерогенный липидный профиль и ожирение по брюшному типу повышает риск ИБС, а снижение концентрации фактора VII снижает этот риск.
Также было обнаружено, что ранний гестационный голод повышает риск возникновения шизофрении, тогда как более поздний гестационный голод способствует возникновению аффективных расстройств. У людей, подвергшихся воздействию голода в середине беременности, чаще развивалась обструктивная болезнь дыхательных путей. Предполагается, что обструктивные заболевания дыхательных путей могут быть связаны с повышенной реактивностью бронхов, а не с необратимой обструкцией дыхательных путей или атопическим заболеванием. Так как бронхиальное дерево растёт наиболее быстро в середине беременности, результаты исследований подтверждают гипотезу о том, что недоедание плода влияет на структуру и физиологию дыхательных путей в «критические периоды» развития, которые совпадают с периодами их быстрого роста.
Медицинские последствия голода, перенесённого в детском возрасте
Острое голодание в детском возрасте ассоциировалось с повышенным уровнем инсулиноподобного фактора роста-1 в плазме и белка 3, связывающего инсулиноподобные факторы роста (IGFBP-3), тогда как уровни IGFBP-1 и IGFBP-2 были слегка понижены. Эти результаты противоположны реакциям организма, наблюдаемым при голодании. Предполагается, что это может указывать на изменения, вызванные резким улучшением питания после голода. Сильное голодание в детстве значительно уменьшало шансы родов в любой момент времени после вступления в брак. Воздействие голода в детском возрасте снижало возраст наступления естественной менопаузы. Раннее детство (возраст 2‒6 лет) оказалось особенно чувствительным периодом для реализации этого эффекта. Существовала более сильная связь между воздействием голода и раком молочной железы у женщин, которые подвергались воздействию в возрасте от 2 до 9 лет, чем у женщин, которые подвергались воздействию в большем возрасте. Всё это указывает на наличие длительных эффектов голода в детском возрасте на репродуктивную функцию у женщин.
Выводы и отличия условий Голландской “голодной зимы” от условий блокадного Ленинграда
Выводы голландской “голодной зимы” отличались от результатов исследований других людей, подвергшихся голоданию в материнской утробе. Результаты голода населения Ленинграда во время немецкой блокады 1941‒1944 гг. не выявили связи между внутриутробным голоданием и низкой толерантностью к глюкозе, дислипидемией, гипертонией или сердечно-сосудистыми заболеваниями во взрослой жизни. Это можно объяснить тем, что голод в Ленинграде продолжался 28 месяцев и большинство родившихся это время людей подвергалось голоданию не только на протяжении всего периода беременности, но и во время младенчества. Голландский голод произошел у ранее и впоследствии хорошо питающегося населения. Вероятно, не только воздействие голода, но и резкий переход от дефицита пищи во время беременности к адекватному питанию мог вызвать метаболические конфликты, что привело к повышенному риску развития заболеваний в более позднем возрасте.
В Leningrad Siege Study не было обнаружено какой-либо связи между недоеданием матери во время беременности и пониженной толерантностью к глюкозе, дислипидемией, гипертонией или сердечно-сосудистыми заболеваниями во взрослом возрасте. Эти данные контрастируют с данными, полученными у лиц, подвергшихся внутриутробному недоеданию во время голода в Нидерландах. С другой стороны, голодание и/или хронический стресс, особенно в начале жизни или в период полового созревания, через 3‒6 десятилетий после блокады Ленинграда повышали уязвимость к сердечно-сосудистым заболеваниям (гипертония, ишемическая болезнь сердца и инсульт) в позднем возрасте. Так, голод, перенесённый в подростковом возрасте (9‒15 лет) по сравнению с перенесённым в другими периодами взросления был наиболее сильно связан с высоким систолическим давлением и инсультом во взрослом возрасте.
Различия между условиями питания, наблюдаемыми в Нидерландах и Ленинграде, свидетельствуют о том, что долгосрочные последствия острого и хронического недоедания могут значительно различаться и что внутриутробное “недоедание” может иметь большое влияние при достаточном постнатальном питании. Различия в воздействии двух вариантов голода могут способствовать пониманию механизмов развития “экономного фенотипа” и поддерживают идею важности “догоняющего роста” в раннем детстве — ситуации, имевшей место в Нидерландах, но не в Ленинграде.
Также очень доходчиво о феномене “голодной зимы” рассказано в лекции Роберта Сапольски: https://youtu.be/lfo1a8EaNV0?t=54m20s.
Источники:
vk.cc/6Cmlq1 – Fetal Programming and the Leningrad Siege Study
vk.cc/6Cmmd1 – The Dutch Famine of 1944–1945: a pathophysiological model
of long-term consequences of wasting disease
vk.cc/6Cmohd – Long term mortality after severe starvation during the siege of Leningrad: prospective cohort study
vk.cc/6Cmq6z – Potential mechanisms of metabolic imprinting that lead to chronic disease
vk.cc/6Cmr9n – The ghost in our genes: legal and ethical implications of epigenetics
