Анти-VEGF-терапия

Закрывая пробелы в знаниях своего организма, человечество тут же пытается найти этим знаниям применение. Новые рецепторы и белки, которые теперь принято называть большими латинскими буквами, становятся целью пристального взгляда фармацевтической индустрии. Не заставляет себя ждать появление препарата, который может оказывать влияние на нужные точки в патогенезе заболеваний. Одной из таких современных групп препаратов является antiVEGF терапия.

VEGF (vascular endothelial growth factor) обнаружен около 25 лет назад, как ключевой фактор регуляции пролиферации и миграции эндотелиальных клеток сосудов, а также вазодилатации и проницаемости сосудов [1]. Он играет важную роль в ангиогенезе, который в свою очередь, вовлечен во многие физиологические процессы, такие как заживление ран, репродукция и развитие органов. VEGF также важен в патологической васкуляризации, в частности, рост опухоли и заболевания с угрозой потери зрения [2].

VEGF - это гепарин-связывающий митоген, который представлен в виде димерного гликопротеина, размером приблизительно 40 кДа. Человеческий ген VEGF располагается на хромосоме 6p21.3 и состоит из восьми экзонов, разделенных семью интронами [3]. Существует семь основных членов семейства VEGF (A-F, PGF). В человеческом глазу в основном представлены различные формы VEGF-A: 121, 165 (самая распространенная), 189 и 206 изоформы [4]. Есть три основных VEGF рецептора - VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3. VEGF-A связывается лишь с номерами 1 и 2.

VEGF-A продуцируется различными клетками в сетчатке - клетками Мюллера, клетками пигментного эпителия сетчатки и эндотелием сосудов, где гипоксия служит основным стимулятором для его продукции [5,6]. К распространенным состояниям, в которых VEGF играет ключевую роль представлены возрастной макулодистрофией, диабетической ретинопатией и сосудистая окклюзионной болезнью сетчатки [7,8,9]. К менее распространенным: ретинопатия недоношенных, серповидноклеточная анемия, неоваскулярная глаукома и некоторые дистрофии сетчатки [10,11,12,13].

В 1993 году впервые сообщили о anti-VEGF моноклональных антителах, которые ингибировали многие линии роста опухолей в экспериментах на лабораторных мышах [14]. В дальнейшем было обнаружено, что anti-VEGF (бевацизумаб) снижает перфузию опухоли, васкулярный объем и плотность микроциркуляции у пациентов с колоректальным раком. Таким образом был показан эффект блокады VEGF и антиваскулярная активность на опухоли человека [15].

Первый коммерческий препарат anti-VEGF был высокоселективным, таргетированным только на VEGF-A 165. Все последующие терапии имели большую эффективность и активность, направленную на все изоформы. Риски побочных эффектов такой неселективной терапии еще не изучены полностью [16]. Препарат используется даже у новорожденных для лечения ретинопатии. Это без сомнений группа высокого риска, но до сих пор не было сообщений о нарушении развития нервной системы у таких пациентов [17].

Препараты:

Бевацизумаб и ранибицумаб до сих пор являются самыми распространенными anti-VEGF препаратами. Anti-VEGF терапия продолжает оказывать вклад в лечение различных заболеваний, которые составляют большую долю в патологиях, сопровождающихся безвозвратной потерей зрения.

В индустрии лекарственных средств, к сожалению, за руку со словом “новый” шагает слово “неизученный”. Тем не менее, antiVEGF терапия уже показала свою значимость в лечении некоторых состояний. Учитывая увеличение продолжительности жизни и связанных с этим офтальмологических заболеваний эти препараты несомненно имеют важность для специалиста и пациента.

Источники:
1) Leung DW, Cachianes G, Kuang WJ, Goeddel DV, Ferrara N. Vascular endothelial growth factor is a secreted angiogenic mitogen. Science 1989; 246: 1306–9.

2) Folkman J. What is the evidence that tumors are angiogenesis dependent? J Natl Cancer Inst 1990; 82: 4–6.

3)Vincenti V, Cassano C, Rocchi M, Persico G. Assignment of the vascular endothelial growth factor gene to human chromosome 6p21.3. Circulation 1996; 93: 1493–5.

4) Ferrara N, Davis-Smyth T. The biology of vascular endothelial growth factor. Endocr Rev 1997; 18: 4–25.

5) Miller JW, Adamis AP, Aiello LP. Vascular endothelial growth factor in ocular neovascularization and proliferative diabetic retinopathy. Diabetes Metab Rev 1997; 13: 37–50.

6) Aiello LP, Northrup JM, Keyt BA, Takagi H, Iwamoto MA. Hypoxic regulation of vascular endothelial growth factor in retinal cells. Arch Ophthalmol 1995; 113: 1538–44.

7) Tsai D-C, Charng M-J, Lee F-L, Hsu W-M, Chen S-J. Different plasma levels of vascular endothelial growth factor and nitric oxide between patients with choroidal and retinal neovascularization. Ophthalmologica 2006; 220: 246–51.

8) Tolentino MJ, McLeod DS, Taomoto M et al. Pathologic features of vascular endothelial growth factor-induced retinopathy in the nonhuman primate. Am J Ophthalmol 2002; 133: 373–85.

9) Wang S, Park JK, Duh EJ. Novel targets against retinal angiogenesis in diabetic retinopathy. Curr Diab Rep 2012; 12: 355–63.

10) Mititelu M, Chaudhary KM, Lieberman RM. An evidence-based meta-analysis of vascular endothelial growth factor inhibition in pediatric retinal diseases: part 1.
retinopathy of prematurity. J Pediatr Ophthalmol Strabismus 2012; 49: 332–40.

11) Al-Habboubi HH, Mahdi N, Abu-Hijleh ™ et al. The relation of vascular endothelial growth factor (VEGF) gene polymorphisms on VEGF levels and the risk of vasoocclusive crisis in sickle cell disease. Eur J
Haematol 2012; 89: 403–9.

12) Bock F, König Y, Dietrich T, Zimmermann P, Baier M, Cursiefen C. [Inhibition of angiogenesis in the anterior chamber of the eye]. Ophthalmologe 2007; 104: 336–44.

13) Penn JS, Li S, Naash MI. Ambient hypoxia reverses retinal vascular attenuation in a transgenic mouse model of autosomal dominant retinitis pigmentosa. Invest
Ophthalmol Vis Sci 2000; 41: 4007–13.

14) Kim KJ, Li B, Winer J et al. Inhibition of vascular endothelial growth factor-induced angiogenesis suppresses tumour growth in vivo. Nature 1993; 362: 841–4.

15) Willett CG, Boucher Y, di Tomaso E et al. Direct evidence that the VEGF-specific antibody bevacizumab has antivascular effects in human rectal cancer. Nat Med 2004; 10: 145–7.

16) Scott AW, Bressler SB. Long-term follow-up of vascular endothelial growth factor inhibitor therapy for neovascular age-related macular degeneration. Curr Opin Ophthalmol 2013; 24: 190–6.

17) Mintz-Hittner HA. Treatment of retinopathy of prematurity with vascular endothelial growth factor inhibitors. Early Hum Dev 2012; 88: 937–41.


Нашли опечатку? Выделите фрагмент и нажмите Ctrl+Enter.