Myotonia congenita

В 1876 году вышла в свет рукопись физиолога из маленького графства на севере Германии. Эта работа описывала редкое заболевание, поразившее всю семью ученого и его самого. Лишь спустя несколько лет, в 1883 году, недуг получил свое имя — болезнь Томсена. Джулиан Томсен описал каждого члена своей семьи, страдающего врожденной миотонией — неспособностью к быстрому расслаблению мышцы после произвольного сокращения. Помимо этого, он отметил большую вариабельность в выраженности симптоматики (старший брат и мать болели легкой формой заболевания в отличие от младших сестры и брата) и эффект «согревания» (суть которого до сих пор до конца не ясна). В 1977 году Питер Беккер доказал существование еще одной формы миотонии, что позволило разделить myotonia congenita на два варианта: рецессивный (болезнь Беккера) и доминантный (болезнь Томсена). Доминантный вариант в дальнейшем был подразделен на болезнь Томсена тип I (собственно заболевание, описанное в 1876 году) и другие типы, при которых наблюдались необычные проявления (например, флюктуирующее течение или зависимость от температуры). Благодаря развитию медико-генетических методов удалось установить виновника заболеваний: мутации в гене CLCN1 (локализован на 7-й хромосоме), который кодирует синтез хлорных каналов в мышечной ткани.

Клинические проявления

Первые симптомы доминантной миотонии проявляются очень рано, еще «в колыбели» — у новорожденного заметна отсроченная релаксация мимических мышц после плача, чихания и крика. Для рецессивной формы характерно более позднее появление симптомов — в конце первого десятилетия жизни. Миотоническая реакция, выраженная как в проксимальных, так и в дистальных группах мышц, вызывается после произвольного либо электрически индуцированного сокращения или после растяжения, вызванного перкуссией. Взяв в руку предмет, ребенок не может сразу бросить его, а встав из сидячего положения — не сразу может перейти на обычный шаг. Однако при многократном повторении одного и того же действия скорость движений увеличивается благодаря феномену «разогревания». Выраженность проявлений заболеваний весьма вариабельна, однако температура окружающей среды, стресс, занятия спортом, диета и иные факторы не оказывают на нее никакого влияния.

Благодаря длительному напряжению мускулатуры у больных формируется особенный габитус: атлетическое телосложение, гипертрофированные икры и квадратное лицо (из-за увеличение размеров жевательных мышц). Мышечная сила может быть несколько увеличена по сравнению со здоровыми людьми.
Врожденная миотония не влияет на продолжительность жизни, а качество ее с течением времени даже может меняться в лучшую сторону из-за способности больных контролировать свое состояние.

Хлор и хлорные каналы

Ион Cl⁻ — один из самых распространенных анионов в большинстве организмов. У человека содержание ионов хлора в межклеточном пространстве значительно выше, нежели в самой клетке, что обеспечивается двумя вторично-активными транспортными системами (Na⁺-K⁺-2Cl⁻-котранспортер способствует накоплению аниона в клетке, а K⁺-Cl⁻-котранспортер — наоборот) и потенциал-зависимыми Cl⁻-каналами.

В мышечной ткани экспрессируется целое семейство Cl⁻-каналов, включающее 9 типов, но наиболее преобладающим из них является ClC-1, состоящий из двух гомологичных субъединиц. Располагаясь в сарколемме, он обеспечивает до 85 % проводимости мембраны клеток поперечно-полосатой мускулатуры в покое. Этот тип каналов встречается и в других клетках (клетках почек, сердца, гладкой мускулатуры и глии), но в малых количествах.

ClC-1 имеет две одинаковые поры (в связи с чем канал сравнивают с двуствольным ружьем), которые могут находиться в трех функциональных состояниях: обе поры открыты, одна пора открыта, обе поры закрыты. Проницаемость канала регулируется двумя разными механизмами: «общие медленные ворота» одновременно влияют на обе поры, а «быстрые ворота», имеющиеся в каждой поре, работают независимо друг от друга. Таким образом, для того, чтобы ион Cl⁻ смог пройти сквозь сарколемму, необходима одновременная активация обоих механизмов. Переход из закрытого состояния в открытое у «быстрых ворот» при негативном мембранном потенциале занимает миллисекунды, а на пике потенциала действия происходит еще быстрее. Такая скорость открытия канала в норме создает ток ионов Cl⁻, необходимый для уменьшения деполяризующего эффекта ионов K⁺, которые накапливаются в Т-трубочках мышечного волокна.

Несмотря на то, что ClC-1 обеспечивает до 85 % проводимости сарколеммы, не всегда снижение активности канала будет вызывать миотонию. Лишь при снижении проницаемости мембраны для ионов хлора до 20 % будут возникать выраженные симптомы заболевания, а при уровне проницаемости 40 % фенотипические проявления миотонии могут вообще отсутствовать.

Что происходит в мышечном волокне

В норме при местном раздражении клетки открывается часть потенциалзависимых Na⁺-каналов, что влечет за собой появление локального потенциала. При достижении локальным потенциалом порога активации оставшихся потенциалзависимых Na⁺-каналов происходит лавинообразный вход в клетку ионов Na⁺ (что соответствует фазе деполяризации клетки). Деполяризация мембраны приводит к тому, что мембранный потенциал становится положительным (т. н. овершут мембранного потенциала), Na⁺-каналы инактивируются, вход Na⁺ в клетку уменьшается, и открываются дополнительные K⁺-каналы. Устремление ионов K⁺ из клетки ведет к реполяризации мембраны и дальнейшему восстановлению потенциала покоя. Работа потенциалзависимых Cl⁻-каналов способствует поддержанию мембранного потенциала покоя и защищает от спонтанной деполяризации.

Для равномерного сокращения мышцы потенциал действия должен зарождаться и распространяться по клеткам внутри всего мышечного волокна. Это обеспечивается системой Т-трубочек, представляющих собой инвагинации сарколеммы, которые располагаются по окружности миоцита. Ионы K⁺, выходящие из клетки в момент потенциала действия, могут накапливаться в просвете Т-трубочек и вести к деполяризации, но в норме этот процесс уравновешивается работой канала ClC-1. В миотоническом мышечном волокне ток ионов Cl⁻ значительно уменьшен, и накопившиеся в просвете Т-трубочки ионы K⁺ деполяризуют мембрану в достаточной степени для развития серии самоподдерживающихся потенциалов действия, что вызывает длительное сокращение мускулатуры без возможности ее расслабления. В случае достижения заряда мембраны 10–20 мВ происходит инактивация Na⁺-каналов и сарколемма становится временно рефрактерной. Это изменение объясняет преходящую слабость, иногда наблюдаемую у больных миотонией Беккера.

Ген ClCN1

Как уже упоминалось ранее, синтез канала ClC-1 регулируется геном ClCN1, локализующимся на 7 хромосоме. В настоящее время известно более 100 различных мутаций этого гена, затрагивающих изменение субъединиц Cl⁻-канала на различных участках. Существует гипотеза, связывающая нарушения в работе «ворот» канала с типом наследования заболевания. Так мутации, ведущие к нарушению работы «медленных ворот», связывают с аутосомно-доминантным наследованием (т. е. это изменение присуще болезни Томсена), а мутации, затрагивающие функцию «быстрых ворот», — с аутосомно-рецессивным наследованием (что характерно для болезни Беккера). Но утверждать это наверняка еще не представляется возможным.

Болезнь Томсена или Беккера?

Для подтверждения диагноза «врожденная миотония» возможно проведение медико-генетических исследований, электромиографии и биопсии мышечной ткани.

При врожденной миотонии при проведении электромиографии регистрируются высокочастотные низкоамплитудные потенциалы, которые имеют весьма специфическое звучание — словно пикирующий бомбардировщик. Помимо этого, характерны гистологические и гистохимические изменения: определяются миоциты разного диаметра, ядра клеток имеют центральное расположение; отсутствуют мышечные волокна IIb типа, а оставшиеся волокна гипертрофированы. Такие электромиографические изменения присутствуют только при врожденной миотонии, в то время как данные, полученные при биопсии мышечной ткани, не являются специфическими и встречаются при других недистрофических миотониях.

Определение конкретного «имени» заболевания для жизни больного, течения его заболевания и назначения лечения в настоящий момент не играет никакой роли. Лишь знание типа наследования может иметь ценность для определения вероятности возникновения заболевания у потомков (однако этот признак не очень надежен, так как всегда есть вероятность возникновения мутации de novo, которая будет передаваться в дальнейшем аутосомно-доминантным путем).
Как бы то ни было, отличия между двумя формами myotonia congenita существуют, и ознакомиться с ними можно ниже. Куда более важно дифференцировать эту патологию от других состояний (см. табл. 1).

Таблица 1 |  Каналопатии (по М. Мументалер, М. Хейнрих)

Лечение

Многие пациенты отказываются от лечения, так как с возрастом приспосабливаются к своему заболеванию и способны минимизировать симптомы. Когда этого недостаточно, возможно применение препаратов, снижающих возбудимость сарколеммы (к ним относятся местноанестезирующие, противоаритмические, противосудорожные препараты, такие как новокаинамид, мексилетин, хинидин, фенитоин, карбамазепин и так далее, применяемые off-label). Как и при других наследственных заболеваниях, генетическая терапия, направленная на восстановление «поломки» гена, является идеальным, но, к сожалению, все еще недоступным методом лечения наследственной миотонии.

Источники

1. Ching-Yung T., Tsung-Yu Ch. Physiology and Pathophysiology of ClC-1: Mechanism of a Chloride Channel Disease, Myotonia. // Journal of Biomedicine and Biotechnology, vol 12, 2011.
   
2. Lossin C., George A.L.Jr. Myotonia congenita. // Advances in Genetics, vol. 63, 2008.
   
3. Trivedi J.R. et al. Nondystrophic Myotonia: Challenges and Future Directions. // Exp Neurol., March 2014.
   
4. Орлов Р.С. Нормальная физиология: учебник — 2-е издание — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. — 832 с.
   
5. Мументалер М., Хейнрих М. Неврология — 3-е изд. — М.: МЕДпресс-информ, 2011. — 920 с.